Миндалина препарат гистология: Гистология.mp3 — Пищеварительная система (часть 2)

Содержание

Гистологические исследования ✅ цены в клинике «Чудо Доктор» в Москве

Важно! В стоимость анализов не входит взятие биоматериала. Размещённый прейскурант не является офертой. Стоимость анализов на сайте и в клинике могут различаться. Сдать анализы в клинике можно в нескольких лабораториях, обязательно уточняйте цены у администраторов клиники!

Гистологические исследования

  • Биопсия 1 категории сложности без дополнительных методов исследования

    1 490 ₽

    {{ items[0].value[44188].inCard ? ‘Удалить’ : ‘Заказать’ }}

  • Биопсия 5 категории сложности без дополнительных методов исследования (иммунопатологические процессы: васкулиты; ревматические; аутоиммунные заболевания)

    2 070 ₽

    {{ items[0].value[44195].inCard ? ‘Удалить’ : ‘Заказать’ }}

  • Мультифокальная биопсия предстательной железы

    10 430 ₽

    {{ items[0].value[44199].inCard ? ‘Удалить’ : ‘Заказать’ }}

  • Биопсия 5 категории сложности без дополнительных методов исследования (пункционная биопсия различных органов и тканей: молочная железа; предстательная железа; печень и т.д.)

    2 070 ₽

    {{ items[0].value[44198].inCard ? ‘Удалить’ : ‘Заказать’ }}

  • Биопсия 2 категории сложности без дополнительных методов исследования

    1 450 ₽

    {{ items[0].value[44189].inCard ? ‘Удалить’ : ‘Заказать’ }}

  • Биопсия 5 категории сложности без дополнительных методов исследования (опухоли и опухолеподобные поражения кожи; костей; глаза; мягкотканные; мезотелиальные; нейро-эктодермальные; менингососудистые; эндокринные и нейро-эндокринные (АПУД-система) опухоли.)

    2 070 ₽

    {{ items[0].value[44196].inCard ? ‘Удалить’ : ‘Заказать’ }}

  • Биопсия 5 категории сложности без дополнительных методов исследования (опухоли и опухолеподобные поражения кроветворной и лимфатической ткани: органы; лимфоузлы; вилочковая железа; селезенка; костный мозг.)

    2 070 ₽

    {{ items[0].value[44197].inCard ? ‘Удалить’ : ‘Заказать’ }}

  • Биопсия 4 категории сложности без дополнительных методов исследования (соскобы цервикального канала; полости матки при дисфункции; воспалении; опухолях.)

    1 520 ₽

    {{ items[0].value[44194].inCard ? ‘Удалить’ : ‘Заказать’ }}

  • Биопсия 4 категории сложности без дополнительных методов исследования (операционный материал: пограничные или злокачественные опухоли легких; желудка; матки и других органов; требующих уточнения гистогенеза или степени дисплазии; инвазии)

    2 080 ₽

    {{ items[0].value[44192].inCard ? ‘Удалить’ : ‘Заказать’ }}

  • Биопсия 4 категории сложности без дополнительных методов исследования (операционный материал шейки матки при дисплазии и раке)

    1 520 ₽

    {{ items[0].value[44193].inCard ? ‘Удалить’ : ‘Заказать’ }}

  • Биопсия 4 категории сложности без дополнительных методов исследования (биопсии пищевода; желудка; кишки; бронха; гортани; трахеи; полости рта; языка; носоглотки; мочевыводящих путей; шейки матки; влагалища.)

    1 510 ₽

    {{ items[0].value[44191].inCard ? ‘Удалить’ : ‘Заказать’ }}

  • Биопсия 3 категории сложности без дополнительных методов исследования

    1 450 ₽

    {{ items[0].value[44190].inCard ? ‘Удалить’ : ‘Заказать’ }}

Дополнительные гистологические исследования

  • Выявление Helicobacter pylori

    2 130 ₽

    {{ items[1].value[44200].inCard ? ‘Удалить’ : ‘Заказать’ }}

  • Дополнительное изготовление микропрепаратов

    2 130 ₽

    {{ items[1].value[44201].inCard ? ‘Удалить’ : ‘Заказать’ }}

  • Консультативный пересмотр готовых гистологических препаратов

    1 940 ₽

    {{ items[1].value[44204].inCard ? ‘Удалить’ : ‘Заказать’ }}

  • Консультативный пересмотр готовых микроскопических препаратов перед проведением иммуногистохимического исследования

    1 730 ₽

    {{ items[1].value[44205].inCard ? ‘Удалить’ : ‘Заказать’ }}

  • Реставрация доставленных готовых препаратов

    2 130 ₽

    {{ items[1].value[44202].inCard ? ‘Удалить’ : ‘Заказать’ }}

  • Фоторегистрация (1 снимок)

    1 550 ₽

    {{ items[1].value[44203].inCard ? ‘Удалить’ : ‘Заказать’ }}

Морфологические исследования

A08.01.001 Патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала кожи 1370
A08.02.001 Патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала мышечной ткани 1340
A08.03.001 Цитологическое исследование микропрепарата пунктатов опухолей, опухолеподобных образований костей 790
A08.03.002 Патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала костной ткани 1430
A08.03.004 Цитологическое исследование микропрепарата костной ткани 790
A08.04.001 Патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала синовиальной оболочки 1340
A08.04.002 Патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала суставной сумки или капсулы сустава 1340
A08.04.003 Цитологическое исследование микропрепарата тканей сустава 790
A08.06.001 Цитологическое исследование препарата тканей лимфоузла (операционная биопсия) 840
A08.06.002 Патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала лимфоузла 1390
A08.06.004 Патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала селезенки 1330
A08.07.002 Патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала тканей полости рта 1310
A08.07.004 Патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала тканей языка 1310
A08.07.005 Патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала тканей губы 1310
A08.07.007 Патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала тканей преддверия полости рта 1310
A08.07.009 Патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала тканей слюнной железы 1330
A08.08.001 Патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала тканей верхних дыхательных путей (миндалины, аденоиды) 1320
A08.08.002 Цитологическое исследование отделяемого верхних дыхательных путей и отпечатков 780
A08.08.003 Цитологическое исследование мазков с поверхности слизистой оболочки верхних дыхательных путей (Риноцитограмма) 790
A08.09.001 Патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала тканей трахеи и бронхов 1320
A08.09.002 Патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала тканей легкого 1400
A08.09.003 Цитологическое исследование микропрепарата тканей нижних дыхательных путей (промывание воды бронхов, БАЛ) 840
A08.09.005 Патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала тканей плевры 1310
A08.09.006 Цитологическое исследование микропрепарата тканей плевры (содержимого плевральной полости) 790
A08.11.001 Патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала опухоли средостения 1380
A08.11.002 Цитологическое исследование микропрепарата опухоли средостения (операционный материал) 790
A08.14.001 Патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала печени (операционный материал) 1390
A08.16.001 Патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала пищевода (биопсия) 1540
A08.16.002 Патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала желудка (биопсия, с исследованием на Helicobacter pylori) 1480
A08.16.003 Патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала двенадцатиперстной кишки (биопсия) 1480
A08.16.003.1 Патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала двенадцатиперстной кишки (с морфометрией) 780
A08.16.006 Цитологическое исследование микропрепарата тканей пищевода 770
A08.17.001 Патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала тонкой кишки (операционный материал) 1360
A08.18.001 Патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала толстой кишки (операционный материал) 1390
A08.19.001 Патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала прямой кишки (биопсия) 1480
A08.19.002 Патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала ободочной кишки (биопсия) 1480
A08.20.001 Патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала влагалища (операционный материал) 1270
A08.20.002 Патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала матки, придатков, стенки кишки (операционный материал) 1620
A08.20.003 Патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала матки (операционный материал) 1330
A08.20.004 Цитологическое исследование аспирата из полости матки 790
A08.20.005 Патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала яичника (операционный материал) 1320
A08.20.006 Патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала маточной трубы (операционный материал) 1320
A08.20.008 Патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала удаленного новообразования женских половых органов (операционный материал) 1380
A08.20.009 Патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала молочной железы (операционный материал) 1320
A08.20.011 Патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала шейки матки (операционный материал) 1360
A08.20.017 Цитологическое исследование микропрепарата шейки матки (тканей вульвы) (операционный материал) 1270
A08.21.002 Патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала яичка, семенного канатика и придатков (операционный материал) 1540
A08.21.003 Патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала крайней плоти (в т.ч. варикоцеле, гидро-, сперматоцеле, гидатиды) 1320
A08.21.004 Патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала удаленного новообразования мужских половых органов (операционный материал) 1380
A08.22.003 Патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала тканей щитовидной железы 1450
A08.22.004 Цитологическое исследование микропрепарата тканей щитовидной железы 790
A08.22.007 Патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала надпочечника (операционный материал) 1330
A08.28.004 Патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала мочевого пузыря (операционный материал) 1340
A08.28.005 Патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала почек (операционный материал) 1310
A08.28.007 Цитологическое исследование микропрепарата тканей мочевого пузыря (операционный материал) 790
A08.28.009 Патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала почечной лоханки и мочеточника (операционный материал) 1390
A08.28.013 Патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала уретры (операционный материал) 1330
A08.30.006 Просмотр гистологического препарата (биопсийного (операционного) материала 1-й категории сложности) 440
A08.30.006.1 Просмотр гистологического препарата (биопсийного (операционного) материала 2-й категории сложности) 480
A08.30.006.2 Просмотр гистологического препарата (биопсийного (операционного) материала 3-й категории сложности) 530
A08.30.006.3 Просмотр гистологического препарата (биопсийного (операционного) материала 4-й категории сложности) 610
A08.30.006.4 Просмотр гистологического препарата (биопсийного (операционного) материала 5-й категории сложности) 650
A08.30.007 Просмотр цитологического препарата (2-й категории сложности) 440
A08.30.007.1 Просмотр цитологического препарата (3-й категории сложности) 530
A08.30.007.2 Просмотр цитологического препарата (4-й категории сложности) 610
A08.30.007.3 Просмотр цитологического препарата (5-й категории сложности) 650
A08.30.012 Патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала брюшины (операционный материал) 1330
A08.30.014 Патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала опухолей, опухолеподобных образований мягких тканей (операционный материал) 1380
A08.30.015 Патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала сальника (операционный материал) 1330
A08.30.030 Патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала тканей забрюшинного пространства (операционный материал) 1330
А08.30.006 Просмотр гистологического препарата 1-й категории 440
А08.30.006.1 Просмотр гистологического препарата 2-й категории 480
А08.30.006.2 Просмотр гистологического препарата 3-й категории 530
А08.30.006.3 Просмотр гистологического препарата 4-й категории 610
А08.30.006.4 Просмотр гистологического препарата 5-й категории 650

Гистология и эмбриология органов полости рта и зубов : учеб. пособие / В. В. Гемонов, Э. Н. Лаврова, Л. И. Фалин. — М. : ГЭОТАР-Медиа, 2016.

Предисловие

ЧАСТЬ I. Эмбриология и гистология органов полости рта и зубов

Глава 1. Эмбриология органов полости рта и зубов

Ротовая ямка, жаберный аппарат и его производные. Развитие лица и челюстей. Развитие нёба. Разделение первичной полости на окончательную полость рта и полость носа. Образование губ и щек. Формирование преддверия полости рта

Развитие челюстных костей

Развитие слизистой оболочки

Развитие языка

Развитие слюнных желез

Развитие зубов. Развитие молочных зубов, источники и периоды развития зуба. Гистогенез. Развитие корней выпадающих зубов

Развитие и прорезывание постоянных зубов

Глава 2. Гистология органов полости рта и зубов

Строение тканей сформированного зуба

Эмаль

Дентин

Пульпа зуба

Поддерживающий аппарат зуба. Пародонт

Цемент

Периодонт

Десна. Зубодесневое соединение

Альвеолярный отросток и зубная альвеола

Строение слизистой оболочки полости рта: состав, защитные механизмы. Типы слизистой оболочки

Слизистая оболочка жевательного типа

Слизистая оболочка выстилающего типа

Слизистая оболочка специализированного типа

Железы полости рта. Слюнные железы (малые и большие). Сальные железы полости рта

ЧАСТЬ 2. Атлас

Развитие полости рта. Жаберный аппарат

Развитие языка

Развитие верхней и нижней челюстей

Развитие слюнных желез

Развитие зубов

Прорезывание и смена зубов

Строение сформированных зубов. Твердые и мягкие ткани

Эмаль

Дентин

Пульпа

Поддерживающий аппарат зуба. Пародонт. Цемент

Периодонт. Зубная альвеола и альвеолярный отросток. Десна, десневая щель, зубодесневое соединение

Строение слизистой оболочки

Миндалины

Строение больших слюнных желез

ЧАСТЬ 3. Практикум. Контрольно-обучающие измерительные материалы. Краткий словарь-справочник по гистологии и эмбриологии органов полости рта и зубов

Глава 3. Практикум. Слизистая оболочка полости рта, большие слюнные железы, миндалины. Строение и развитие зуба

Строение слизистой оболочки выстилающего, специализированного и жевательного типов. Губа. Щека, язык, сосочки языка, вкусовые почки, твердое нёбо, десна

Слизистая оболочка выстилающего типа. Губа. Щека. Гистологические препараты №1. Губа, ее отделы

Гистологический препарат №2. Щека

Слизистая оболочка специализированного типа. Язык (верхняя и боковая поверхности). Сосочки языка. Вкусовые почки

Гистологические препараты №3. Язык. Нитевидные и грибовидные сосочки

Гистологический препарат №4. Желобоватые сосочки языка

Гистологические препараты №5. Листовидные сосочки языка. Вкусовые почки

Слизистая оболочка жевательного типа. Твердое нёбо. Десна

Гистологические препараты №6. Твердое нёбо и его зоны

Гистологический препарат №7. Десна

Большие слюнные железы. Нёбная миндалина

Гистологические препараты №8. Околоушная железа

Гистологические препараты №9. Поднижнечелюстная железа

Гистологический препарат №10. Подъязычная железа

Гистологические препараты №11. Нёбная миндалина

Строение зуба. Шлиф зуба. Срез зуба с десной

Гистологические препараты №12. Шлиф зуба

Гистологические препараты №13. Срез зуба с десной

Развитие зуба

Гистологический препарат №14. Ранний этап развития зуба

Гистологические препараты №15. Развитие зуба. Гистогенез

Глава 4. Контрольно-обучающие измерительные материалы

Контрольные вопросы

Тестовые задания. Примеры

Тестовые задания I типа

Тестовые задания II типа

Тестовые задания III типа

Тестовые задания IV типа

Ответы к тестовым заданиям

Ответы к тестовым заданиям I типа

Ответы к тестовым заданиям II типа

Ответы к тестовым заданиям III типа

Ответы к тестовым заданиям IV типа

Ситуационные задачи. Примеры

Ответы к ситуационным задачам

Глава 5. Краткий словарь-справочник по гистологии и эмбриологии органов полости рта и зубов

Некоторые условные сокращения

Литература

Предметный указатель

Рак миндалин: лечение, симптомы, диагностика

Лазерная микрохирургия при раке миндалин может стать одним из методов лечения наряду со стандартной хирургией. Исследования показали, что  лечение рака миндалин с использованием этого метода при небольших опухолях эффективно и безопасно. В том числе, наблюдается существенное уменьшение послеоперационных осложнений.

Рак миндалин – это злокачественная опухоль, происходящая из слизистой оболочки корня языка, небной миндалины, задней стенки глотки, небных дужек и мягкого неба. Рак миндалин относится к опухолям головы и шеи. Злокачественное новообразование развивается в лимфоидной ткани ротоглотки, растет без четкой границы, часто выглядит, как инфильтрат или язва. В отношении этого заболевания иногда применяют термин «рак гланд» (гланды – небные миндалины). Рак миндалин встречается редко, обычно быстро развивается и быстро метастазирует. Раньше других органов поражаются метастазами регионарные лимфоузлы.

Опухоль легко обнаруживается при осмотре ротовой полости. Образование обычно возникает на одной миндалине; случаи, когда рак развивается на обеих миндалинах, крайне редки. Болезнь поражает преимущественно мужчин от 54 до 75 лет. В 95% и более случаев наблюдается плоскоклеточный рак и разновидности этого вида рака с язвенным ростом.

Диагностика

Для диагностики рака миндалин проводят первичное обследование, выполняют анализы крови и анализы на онкомаркеры. Обязательно проводят биопсию из опухоли для верификации диагноза. В определении распространенности опухоли и наличия метастазов в лимфоузлах важную роль играют компьютерная томогрфия (КТ).

ПЭТ-КТ – новейший метод исследования, который применяют для определения стадии болезни с целью уточнения тактики лечения. Использование ПЭТ-КТ позволяет оценить результат проведенного лечения, а также выявить возможный рецидив болезни.

Гистологическую верификацию для пациентов LISOD выполняют в референтной лаборатории-партнере Opti-Path Gemeinschaftspraxis fur Pathologie в Германии. Установленный правильный диагноз гарантирует в дальнейшем адекватное лечение.

Лечение

Полную информацию о диагностике и лечении этого вида рака Вам предоставят консультанты Информационной службы LISOD:

  • 0-800-500-110 (бесплатно для звонков
    со стационарных телефонов по Украине)
  • или +38 044 520 94 00 – ежедневно
    с 08:00 до 20:00.  

Хирургическое лечение заключается в максимальном удалении опухоли миндалины и пораженных лимфоузлов.

Дополнительно может быть показана лучевая терапия при больших размерах опухоли и ее низкой дифференцировке, при крупных лимфоузлах или при прорастании капсулы лимфоузла. В таких случаях оправдано сочетание химиотерапии и радиотерапии.

Химиолучевая терапия в настоящее время высокоэффективна как самостоятельный метод. Применение таргетного препарата Цетуксимаб вместе с лучевой терапией или химиотерапией усиливает эффективность лечения. Химиотерапия как самостоятельный метод лечения показана только при распространенной опухоли миндалины.

Важную роль играет дальнейшее наблюдение с повторными частыми осмотрами каждые два-три месяца. Большинство рецидивов приходится на первые два года после окончания лечения. При рецидивах применяют повторную операцию, облучение или их сочетание.

Симптомы

Вначале опухоль бывает бессимптомной, особенно при поражении корня языка, где она располагается под слизистой и растет вглубь. Иногда первым проявлением рака корня языка и миндалины бывают метастазы в шейные лимфоузлы. Также характерны боль, нарушение глотания, ощущение объемного образования в горле.

По мере прогрессирования заболевания может появиться примесь крови в слюне, отмечается болезненность и увеличение лимфоузлов. Характерны гнойно-слизистые выделения, затрудненное носовое дыхание, заложенность ушей и боли в них. При распространении новообразования вверх и вбок может произойти разрушение кости основания черепа; в процесс вовлекаются черепные нервы, возникают неврологические симптомы, такие как слепота, паралич мышц мягкого неба, голосовой связки, глазных мышц.

Факторы риска

  • Курение: чаще всего рак миндалин встречается у курящих людей; чем больше стаж курения, тем выше риск заболеть раком миндалин.
  • Злоупотребление алкоголем.

Вопросы и ответы

В разделе публикуются вопросы пациентов и ответы наших специалистов. Вопрос каждого человека касается конкретной проблемы, связанной с его заболеванием. Пациентам отвечают израильские клинические онкологи и главный врач LISOD, д.м.н., профессор Алла Винницкая.

Ответы специалистов основаны на знаниях принципов доказательной медицины и профессиональном опыте. Ответы соответствуют исключительно предоставленным сведениям, имеют ознакомительный характер и не являются врачебной рекомендацией.

Основная цель раздела
– дать информацию пациенту и его семье, чтобы вместе с лечащим врачом принять решение о виде лечения. Предложенная Вам тактика лечения может отличаться от принципов, изложенных в ответах наших специалистов. Не стесняйтесь задать лечащему врачу вопрос о причинах отличий.  Вы должны быть уверены, что получаете правильное лечение.

Добрый день. Моей сестре поставили рак миндалин 3-й стадии. Подскажите, пожалуйста, какое лечение необходимо при таком заболевании. Заранее благодарна.

Сочетанная лучевая и химиотерапия дает отличные результаты (особенно в молодом возрасте, когда развитие опухоли, чаще всего, связано с вирусом папилломы человек (HPV).

Здравствуйте! В апреле этого года моему мужу поставили диагноз Са левой небной миндалины Т2N0M0. Миндалину удалили, через месяц прошли обследование на ПЭТ-КТ, выявили остаточную опухоль на месте удаленной миндалины, и на левом лимфоузле . Прошли лучевую терапию. Скажите, пожалуйста, может ли начаться рецидив через три месяца после облучения? Можно ли вообще вылечить эту болезнь? Заранее благодарна!

Да, карцинома небной миндалины хорошо лечится лучевой или сочетанной лучевой и химиотерапией. В той стадии, которую Вы указали (T2N0M0), возможно полное излечение в большом проценте случаев.
Три месяца – это незначительный срок и если болезнь через три месяца после окончания радикального лечения еще определяется, следует говорить не о рецидиве опухоли, а о продолжении болезни (так называемой персистирующей карциноме) и, скорее всего, полного излечения не было. В этих случаях болезнь, даже если не определяется визуально, остается на микроскопическом уровне и неминуемо проявляется вновь.

Здравствуйте, у папы плоскоклеточный рак носоглотки рак, Т2N2М0, с опухшими лимфоузлами нижней челюсти. Скажите, пожалуйста, какое лечение правильное? Заранее благодарю.

Стандартное лечения таких опухолей: сочетанная химиолучевая терапия.

Добрый день еще раз, я вам уже писал, спасибо Вам за Ваш ответ. Но у меня один единственный вопрос и надеюсь последний, подскажите пожалуйста какая вероятность рака горла в возрасте 25 лет и может ли врач ЛОР при обычном осмотре его выявить (заметить изменения в области миндалин или гортани) без зеркальца? Где не читаю, везде написано, что рак горла у мужчин возникает в возрасте от 50 лет. Верно ли такое утверждение? Заранее благодарю.

В 25 лет вероятность рака горла существует, хотя она менее вероятна чем у людей в пожилом возрасте. Обычного осмотра ЛОР-врача для выявления опухоли недостаточно.

Здравствуйте! Подскажите, пожалуйста, у моего мужа (50 лет) — плоскоклеточный ороговевающий рак дна полости рта, а также признаки подчелюстной лимфоаденопатии справа. Только прошли УЗИ. Возможно лечение или необходимо только сразу делать операцию? Заранее Вам благодарна. Ирина.

Алгоритмы лечения зависят от стадии заболевания. При отсутствии отдаленных метастазов (как правило в легких)и операбельной опухоли рекомендуется первичное иссечение +/- пластическое замещение дефекта с диссекцией лимфатических узлов шеи ( одно- или двусторонней по показаниям). После операции применяется лучевая терапия в случаях больших первичных опухолей (Т3-4) близких хирургических краях, множественных узлах, периневральной или лимфо-васкулярной инвазии а также вовлечении лимфоузлов в уровнях IV–V. Послеоперационная химио+лучевая терапия показана при вовлеченных краях резекции и выходе опухоли за капсулу лимфоузла. При неоперабельных опухолях показана или химио+лучевая терапия или как опция сначала несколько циклов химиотерапии а затем химио+лучевая. Если через 6-12 недель после лечения на КТ/МРТ или ПЭТ имеются признаки остаточной массы в области шеи,- проводится хирургическое удаление.

Препарат № 149. Небная миндалина.

⇐ ПредыдущаяСтр 2 из 2

Окраска: гематоксилин и эозин.

При малом увеличении рассмотреть препарат и найти в нем слизистую оболочку, передвигая по эпителию указку микроскопа, найти крипту, которая имеет вид узкой щели. Под эпителием в собственной пластинке слизистой оболочки располагаются лимфоидные фолликулы округлой формы, сиреневого цвета (ядра ретикулярных клеток и лимфоцитов окрашены гематоксилином в сиреневый цвет). Снаружи от лимфоидных фолликулов определите капсулу миндалины. Она образована волокнами соединительной ткани подслизистой оболочки. Под капсулой в соединительной ткани определите концевые отделы слизистых слюнных желез. Несколько глубже лежат мышцы мягкого неба.

При большом увеличении изучить участок миндалины. В препарате определить многослойный плоский эпителий, который местами интенсивно инфильтрирован лимфоцитами; крипту и лимфоидные фолликулы со светлыми реактивными центрами. Между фолликулами собственная пластинка слизистой диффузно инфильтрирована лимфоцитами.

Изучить, определить, зарисовать:К — крипты, С — складки миндалины. I. Собственно слизистая оболочка: 1а). многослойный плоский неороговевающий эпителий. 1б). инфильтрация эпителия лимфоцитами.1в). собственная пластинка слизистой оболочки. 2. Лимфоидные фолликулы: 2а) центры размножения; П. Подслизистая оболочка: 3. соединительнотканая капсула миндалины. 4. слизистые слюнные железы.

Изучить демонстрационные препараты:

Препарат: Пищевод человека.

Окраска гематоксилин-эозин.

На малом увеличении микроскопа в срезе, который представляет лишь участок стенки, определить структуры, описанные в препарате пищевода собаки.

Убедитесь, что пищевод человека имеет тот же принцип строения. Его стенка имеет четыре оболочки.

Определить границы оболочек и их тканевой состав: I собственно слизистую оболочку. 1) многослойный плоский неороговевающий эпителий, 2) собственную пластинку слизистой оболочки, 3). Мышечную пластинку слизистой оболочки. II подслизистую оболочку: 4) соединительная ткань, 5) железы. III мышечную оболочку: 6). Поперечная полосатая мышечная ткань, а). циркулярный слой, б). продольный слой. IV адвентицию: 7) рыхлая соединительная ткань, сосуды, нервы.

 

Препарат: Глотка. Пищеварительная часть.

Окраска: гематоксилин-эозин.

Определить границы между оболочками, их тканевой состав. Обратить внимание на особенность расположения слоев в мышечной оболочке: внутренний — продольный, наружный – циркулярный.

Изучить электронные микрофотографии

  1. Сероцит слюнной железы.

Ситуационные задачи.

1. Представлены два гистологических препарата, приготовленных из десны и внутренней (слизистой) поверхности губы. По каким особенностям строения их можно различить?

2. В препарате стенки полого органа пищеварительной системы обнаруживают многослойный эпителий без признаков ороговения, железы в подслизистой оболочке, мышечную оболочку, представленную поперечно-полосатой тканью. Определите, из какого органа приготовлен данный препарат.

3. При образовании “налета” на языке в случаях заболеваний пищеварительной системы у больных нарушается чувство вкуса. С чем это связано?

4. Для микроскопического анализа представлены препараты ряда лимфоидных органов — тимус, лимфатические узлы, миндалины. С помощью какого признака среди них можно определить миндалины?

5. При микроскопии двух препаратов пищевода человека студент обнаружил в одном из них в мышечной оболочке поперечно-полосатую, а в другом — гладкую мышцу ткани, поэтому он решил, что один из препаратов является отклонением от нормы (какой — он не знал). Прав ли этот студент? Дайте объяснение своему решению.

6. У больного поражены вкусовые луковицы, расположенные на корне языка. Восприятие каких ингредиентов пищи нарушится?

7. Препараты приготовлены из боковой, дорзальной и вентральной частей языка. По каким признакам их можно различить?

8. Произошла атрофия слизистой языка. Какая чувствительность потеряна? Какие структуры повреждены?

9. Особенности строения подслизистой оболочки небной миндалины. Его функциональное значение?

10. При развитии гнойного процесса в области глотки может развиться заглоточный абсцесс. Почему?

11. Представлены два препарата языка человека. Первый имеет 5-10 слоев, не ороговевает. Второй имеет 25-30 слоев, частично ороговевает. Какой из препаратов принадлежит взрослому, какой новорожденному?

12. На двух микрофотографиях представлены лимфоидные органы. Высказывают предложение, что это миндалина и червеобразный отросток. На основании каких гистологических признаков их можно отличить друг от друга?

13. При осмотре слизистой пищевода внимание врача обращено на участок, расположенный на уровне перстневидного хряща гортани и 5-го кольца трахеи. Решить: Какие особенности тканевого состава и строения возможны в этой области со стороны пищевода? Почему имеется несоответствие в строении эпителия слизистой и эпителия желез в этом участке? С чем связано наличие в мышечной оболочке пищевода различных видов мышечных тканей?

14. При воспалении небных миндалин на их поверхности и в криптах определяется гнойный налет, резкая гиперемия сосудов, отечность. Решить: какие функции выполняют миндалины? Какие клеточные элементы мигрируют на поверхность эпителиального пласта и с какой целью? Принимает ли участие миндалина в иммунном ответе организма и каким образом?

15.Одна из миндалин лимфоэпителиального кольца Пирогова при гиперплазии способна вызвать затруднение дыхания. Назовите ее, учитывая месторасположение.

 

Контрольные вопросы для самопроверки.

1. По каким морфологическим особенностям можно различить кожную, переходную и слизистую части губы.

 

2. Каким эпителием выстланы секреторные отделы слюнных желез подслизистой оболочки.

 

 

3. Роль миоэпителиальных клеток секреторных отделов?

 

4. По каким морфологическим особенностям строения слизистой оболочки можно отличить нижнюю, верхнюю и боковые поверхности языка.

 

5. Какой из сосочков языка в норме выстлан многослойным ороговевающим эпителием?

 

6. Гистологические особенности десен, твердого и мягкого неба от слизистой пищевода.

 

7. В чем проявляется барьерная роль миндалин?

 

 

8. Каковы особенности расположения мышечных слоев пищеварительной части глотки?

 

9. Из чего развиваются и как построены эмаль, дентин, цемент и пульпа зуба?

 

10. В чем заключаются особенности строения различных отделов пищевода?

 

11. Тип строения слюнных желез слизистой оболочки кожного типа?

 

12. По каким морфологическим особенностям секреторных отделов различают слюнные железы?

 

Основные термины к теме «Пищеварительная система»

Артерия междольковая Arteria interlobularis

Ациноцит (экзокринный панкреацит) Acinocytus

Ацинус панкреатический Acinus pancreaticae

Вена междольковая Vena interlobularis

Вена поддольковая Vena sublobularis

Вена центральная Vena centralis

Ворсинка кишечная Villus intestinalis

Дентин Dentinum

Железа желудочная собственная Glandula gastrica propria

Железа кардиальная Glandula cardiaca

Железа пищевода кардиальная Glandula cardiaca esophagi

Железа пищевода собственная Glandula esophagea propria

Железа пилорическая Gtandula pylorica

Желудочная ямочка Foveola gastrica

Крипта кишечная Crypta (glandula) intestinalis

Мезотелий Mesothelium

Миндалина небная Tonsilla palatina

Мукоцит Mucocytus
Мышечная пластинка слизистой оболочки Lamina muscularis mucosae

Мышцы языка Musculi linguae

Оболочка адвентициальная Tunica adventitia

Оболочка мышечная Tunica muscularis

Оболочка серозная Tunica serosa

Оболочка слизистая Tunica mucosa

Островки панкреатические Insulae pancreaticae

Периодонт Periodontium

Печеночная долька Lobulus hepaticus

Печеночная клетка (гепатоцит) Hepatocytus

Подслизистая основа Tela submucosa

Предентин Predentinum

Проток внутридольковый Ductus intralobularis

Проток вставочный Ductus intercalatus

Проток желчный междольковый Ductus interlobularis bilifer

Проток исчерченный Ductus striatus

Проток междольковый Ductus interlobularis

Пульпа зуба Pulpa dentis

Серозное полулуние Semiluna serosa

Сероцит Serocytus
Собственная пластинка слизистой оболочки Lamina propria mucosae

Сосочек грибовидный Papilla fungiformis

Сосочек желобоватый Papilla vallala

Сосочек листовидный Papilla foliata

Сосочек нитевидный Papilla filiformis

Сплетение нервов мышечно-кишечное Plexus nervorum myentericus

Сплетение нервное подслизистое Plexus nervorum submucosum

Сплетение сосудистое внутримышечное Plexus vascularis intramuscularis

Сплетение подслизистое сосудистое Plexus vascularis submucosus

Триада печени Trias hepatica

Цемент бесклеточный Cementum noncellulare

Цемент клеточный Cementum cellulare

Циркулярный слой мышечной оболочки Stratum circulare

Экзокриноцит бокаловидный Exocrinocytus caliciformis

Экзокриноцит главный Exocrinocytus principals

Экзокриноцит париетальный Exocrinocytus parietalis
Экзокриноцит с ацидофильными гранулами Exocrinocytus cum granulis acidophilicis

Эмаль Enamel urn

Эндокриноцит Endocrinocytus

Эндокриноцит желудочно-кишечный Endocrinocytus gastrointestinalis

Эпителий слизистой оболочки Epithelium mucosae

Эпителиоцит столбчатый с исчерченной каемкой Epitheliocytus columnaris

Эпителиоцит центроацинозный Epitheliocytus centroacinosus

⇐ Предыдущая12

Поиск по сайту:

МИКРОСКОПИЧЕСКИЕ ФОТОГРАФИИ — ОРГАНЫ КРОВЕТВОРЕНИЯ И ИММУНИТЕТА

 
Поместите стрелку мыши или нажмите пальцем на фотографию
и Вы сможете увидеть ее без обозначений
(при медленной загрузке — не убирайте стрелку мыши или палец
с картинки до тех пор пока не появится картинка без обозначений)
ТИМУС
     Окраска гематоксилин-эозином

1 — дольки
2 — междольковая соединительная ткань (септы)

ТИМУС
     Окраска гематоксилин-эозином

1 — дольки
2 — междольковая соединительная ткань (септы)
3 — корковое вещество
4 — мозговое вещество

ТИМУС (долька)
     Окраска гематоксилин-эозином

1 — корковое вещество
2 — мозговое вещество
3 — тельце Гассаля
4 — междольковая соединительная ткань (септы)

ТИМУС (тельца Гассаля)
     Окраска гематоксилин-эозином

1 — тельце Гассаля
2 — корковое вещество
3 — мозговое вещество

ТИМУС (тельца Гассаля)
     Окраска гематоксилин-эозином

1 — тельце Гассаля

КРАСНЫЙ КОСТНЫЙ МОЗГ
     Окраска гематоксилин-эозином

1 — паренхима костного мозга (кроветворные клетки)
2 — костные перекладины
4 — мегакариоцит
5 — кровеносные сосуды

КРАСНЫЙ КОСТНЫЙ МОЗГ
     Окраска гематоксилин-эозином

1 — паренхима костного мозга (кроветворные клетки)
2 — костные перекладины
3 — промегакариоцит

СЕЛЕЗЕНКА
     Окраска гематоксилин-эозином

1 — лимфоидный фолликул (белая пульпа)
2 — красная пульпа
3 — капсула
4 — трабекулы

СЕЛЕЗЕНКА (фолликул)
     Окраска гематоксилин-эозином

      лимфоидный фолликул — отграничен
      пунктирной линией
1 — центр размножения лимфоидного фолликула
2 — мантийный слой лимфоидного фолликула
3 — маргинальный слой лимфоидного фолликула
4 — периартериальная зона лимфоидного фолликула
5 — центральная артерия
6 — красная пульпа
7 — трабекулы

СЕЛЕЗЕНКА (фолликул)
     Окраска гематоксилин-эозином

      лимфоидный фолликул — отграничен
      пунктирной линией
1 — маргинальный слой лимфоидного фолликула
2 — мантийный слой лимфоидного фолликула
3 — центр размножения лимфоидного фолликула
4 — периартериальная зона лимфоидного фолликула
5 — центральная артерия
6 — красная пульпа
7 — трабекулы

ЛИМФАТИЧЕСКИЙ УЗЕЛ
     Окраска гематоксилин-эозином

1 — корковое вещество
2 — паракортикальная зона
3 — мозговое вещество
4 — мозговые тяжи
5 — лимфоидный фолликул коркового вещества
6 — капсула

ЛИМФАТИЧЕСКИЙ УЗЕЛ
     Окраска гематоксилин-эозином

1 — корковое вещество
2 — паракортикальная зона
3 — мозговое вещество
4 — мозговые тяжи
5 — лимфоидный фолликул коркового вещества
6 — капсула
7 — субкапсулярный синус
8 — корковый синус
9 — мозговой синус

НЕБНАЯ МИНДАЛИНА
     Окраска гематоксилин-эозином

1 — лимфоидный фолликул
2 — диффузная лимфоидная ткань
3 — крипта
4 — эпителий слизистой оболочки полости рта
6 — подслизистая основа выстилки полости рта, 
      образующая капсулу миндалины

Цены на медицинские услуги в Москве

НАЗВАНИЕ Цена,₽
Прием врача-стоматолога-терапевта л.д. перв. амб. 800
Прием врача-стоматолога-терапевта л.д. повт. амб. 600
Снятие швов 660
Прием врача-стоматолога-хирурга л.д. перв. амб. 1 500
Прием врача-стоматолога-хирурга л.д. повт. амб. 700
Прием врача-стоматолога-ортопеда л.д. перв. амб. 1 000
Прием врача-стоматолога-ортопеда л.д. повт. амб. 500
Гингивотомия (1 зуб) 1 300
Девитализация пульпы импортными материалами 200
Индикатор кариеса 100
Постановка Ruber Dan 350
Медикаментозная обработка корневого канала при периодонтите (повторное посещение) 400
Распломбировка 1 канала (удаление пасты на основе эвгенола, гуттаперчи) 1 000
Распломбировка 1 канала (удаление цемента, пасты на основе резорцин- формалина) 1 100
Отбеливание зубов ZOOM 3 20 000
Закрытие перфорации «Pro Root» 1 100
Дополнительная анестезия 150
Коронарная репозиция лоскута (1 зуб) 3 500
Установка формирователя десны OSSTEM 4 650
Временная пломба (дентин) 160
Абатмант из титана OSSTEM 9 000
Синус лифтинг 33 000
Установка одного имплантата OnewayBiomed (Швейцария) 25 000
Закрытый синус лифтинг 18 000
Снятие пломбы 130
Однократная местная флюоризация (покрытие зубов) 350
Наложение 1 укрепляющего анкера 820
Проф. гигиена с использованием Air — flow 3 000
Ультразвуковое удаление зубных отложений со всей группы зубов с использованием Air — flow 6 800
Перфорация искусственной коронки 520
Извлечение инородного тела из канала фронтального зуба 560
Извлечение инородного тела из канала коренного зуба 800
Внутриканальное отбеливание (паста + временная пломба) 1 800
Внутриканальное отбеливание (второе посещение) 750
Наложение лечебной прокладки светоотверждаемой 800
Наложение лечебной прокладки химического отверждения 630
Наложение лечебной повязки при осложненном кариесе (пульпит, перидонтит) с крезофеном 380
1-канальный зуб (Инструментальная и медикаментозная обработка, пломбирование гуттаперчей при пульпите) 2 500
2-канальный зуб (Инструментальная и медикаментозная обработка, пломбирование гуттаперчей при пульпите) 3 700
3-канальный зуб (Инструментальная и медикаментозная обработка, пломбирование гуттаперчей при пульпите) 5 500
Дополнительный канал (Инструментальная и медикаментозная обработка, пломбирование гуттаперчей при пульпите) 1 750
1-канальный зуб (Инструментальная и медикаментозная обработка канала) 1 600
Пломбирование 1-го канала гуттаперчей методом латеральной конденсации 1 150
2-канальный зуб (Инструментальная и медикаментозная обработка канала) 2 550
Пломбирование 2-х каналов гуттаперчей методом латеральной конденсации 1 900
3-канальный зуб (Инструментальная и медикаментозная обработка канала) 3 600
Пломбирование 3-х каналов гуттаперчей методом латеральной конденсации 2 750
Дополнительный или отдельный канал (Инструментальная и медикаментозная обработка канала) 1 100
Дополнительный или отдельный канал , пломбирование канала гуттаперчей методом латеральной конденсации 1 050
Временное пломбирование 1-го канала пастами на основе гидроокиси кальция (Metapex, Metapaste, Calacept) 390
Извлечение инородного тела из канала 2 010
Доплата за постановку пломбы из светоотверждаемого материала 650
Установка костного блока SP-Block10*10*10 15 000
Установка костного блока SP-Block10*20*20 25 000
Установка костного блока SP-Block20*15*5 25 000
Установка имплантата GCS Биомед (Швейцария) 19 000
Установка трансфера для импланта GCS 1 100
Установка GBC дентального имплантата 15 000
Установка одного аналога для имплантатов GBC/GCS 1 000
Установка углового адаптера 6 000
Установка выжигаемого колпачка для имплантатов GBC/GCS, TOI 4 000
Хирургическое вмешательство с использованием костного материала ExFuse 0.25 10 000
Хирургическое вмешательство с использованием костного материала ExFuse 0.5 14 000
Хирургическое вмешательство с использованием костного материала ExFuse 1.0 22 000
Хирургическое вмешательство с использованием материала SureDerm (пластина) 0.6mm 0.25(1×2) 17 000
Хирургическое вмешательство с использованием материала SureDerm (пластина) 0.6mm 0.5 14 000
Хирургическое вмешательство с использованием материала SureDerm (пластина) 0.6mm 1.0 25 000
Хирургическое вмешательство с использованием материала SureDerm (пластина) 0.6 — 1mm 0.25(1×4) 22 000
Хирургическое вмешательство с использованием материала SureDerm (пластина) 0.6 — 1mm 0.5 14 000
Хирургическое вмешательство с использованием материала SureDerm (пластина) 0.6 — 1mm 1.0 25 000
Установка импланта TS III SA Ultra-wide 38 000
Хирургическое вмешательство с использованием костного материала Sure Oss (крошка) 0,25 13 000
Хирургическое вмешательство с использованием костного материала Sure Oss (крошка) 0,5 17 000
Хирургическое вмешательство с использованием костного материала Sure Oss (крошка) 1,0 23 000
Хирургическое вмешательство с использованием костного материала Sure Oss (порошок) 0,25 11 000
Хирургическое вмешательство с использованием костного материала Sure Oss (порошок) 0,5 15 000
Рентгенография зубов (за 1ед.) 480
Хирургическое вмешательство с использованием костного материала Sure Oss (порошок) 1,0 18 000
Удаление 8-го зуба (без анестезии) 7 700
Удаление зуба простое (без анестезии) 3 850
Удаление зуба сложное (без анестезии) 5 150
Удаление зуба с отслойкой слизисто- надкостничного лоскута (без анестезии) 10 500
Перевязка после удаления зуба (медицинская обработка лунки) 600
Удаление фрагмента коронки зуба (без анестезии) 1 400
Вскрытие абсцесса мягких тканей полости рта, дренирование (без анестезии) 1 850
Вскрытие поднадкостничного абсцесса (промывание, дренаж) без анестезиии 1 400
Лечение периостита (промывывание, дренирование) без анестезии 800
Перикоронарит (иссечение капюшона) без анестезии 2 350
Альвеотомия (без анестезии) 1 300
Удаление эпулиса с ростковой зоной (без анестезии) 3 100
Гемисекция, ампутация корня (без анестезии) 4 000
Вправление вывиха височно-нижнечелюстного сустава 700
Остановка кровотечения лунки (тампонада, ушивание лунки) 750
Использование Альвожиля 550
Резекция верхушки корня в области 1-го зуба 5 500
Резекция верхушки корня в области 3-х зубов 7 700
Центрифугирование крови (тромбоцитарная масса) 2 700
Хирургическое вмешательство с использованием костного материала SureFuse (гель) 0,25 9 600
Хирургическое вмешательство с использованием костного материала SureFuse (гель) 0,5 13 000
Хирургическое вмешательство с использованием костного материала SureFuse (гель) 1,0 20 000
Хирургическое вмешательство с использованием костного материала SureFuse (мастика) 0,25 10 000
Хирургическое вмешательство с использованием костного материала SureFuse (мастика) 0,5 14 000
Хирургическое вмешательство с использованием костного материала SureFuse (мастика) 1,0 20 000
Снятие зубных отложений в области 1 зуба 200
Кюретаж пародонтального кармана в области 1 зуба 700
Пародонтальная повязка в области 1 зуба 200
Аппликация в области 2 — 4 зубов лекарственная 200
Лечение заболевания слизистой оболочки полости рта (1 посещение) 200
Медикаментозная обработка кармана в области 1 зуба 200
Открытый кюретаж в области 1 зуба 600
Вскрытие пародонтального абсцесса без анестезии 1 200
Проведение реминерализирующей терапии в области всего зубного ряда 800
Снятие зубых отложений в области 10 зубов 2 000
Снятие зубных отложений в области 20 зубов 4 000
Снятие зубных отложений в области 30 зубов 5 500
Снятие зубных отложений в области 5-ти зубов 1 000
Лечение неосложненной и осложненной форм кариеса (формирование полости) 600
Постановка пломбы светового отверждения по поводу лечения кариеса 2 550
Постановка пломбы из стеклоиономерного цемента по поводу лечения кариеса 1 800
Постановка пломбы светового отверждения на 2-ю полость, не соприкасающуюся с основной 1 050
Постановка пломбы стеклоиономерного цемента на 2-ю полость, не соприкасающуюся с основной 950
1-но канальный зуб (механическая и медикаментозная обработка канала при пульпите) 1 800
2-х канальный зуб (механическая и медикаментозная обработка канала при пульпите) 2 600
3-х канальный зуб (механическая и медикаментозная бработка канала при пульпите) 3 400
Дополнительный канал (механическая и медикаментозная обработка канала при пульпите) 1 100
1-но канальный зуб (механическая и медикаментозная обработка канала при периодонтите) 1 200
2-х канальный зуб (механическая и медикаментозная обработка канала при периодонтите) 2 100
3-х канальный зуб (механическая и медикаментозная обработка канала при периодонтите) 2 900
Расширение облитерированного канала (химическое и механическое) 850
Дополнительный канал (механическая и медикаментозная обработка канала при периодонтите) 1 200
Временное пломбирование 1-го канала Metapex, Metapasta, Abscess Remed,Calacept 390
Пломбировка 1-го канала (гуттаперчевый штифт + паста) методом латеральной конденсации 1 100
Пломбировка 2-х каналов (гуттаперчевые штифты + паста) методом латеральной конденсации 2 000
Пломбировка 3-х каналов (гуттаперчевые штифты + паста) методом латеральной конденсации 3 100
Пломбировка дополнительного канала (гуттаперчевый штифт + паста) методом латеральной конденсации 1 100
Постановка пломбы световой полимеризации по поводу лечения пульпита и периодонтита 2 700
Постановка пломбы из стеклоиономерного цемента по поводу лечения пульпита и периодонтита 1 900
Восстановление коронковой части зуба светоотверждающими материалами 3 500
Изготовление винира из светоотверждающего материала 2 900
Снятие или цементирование коронки 700
Снятие цельнолитой коронки, металлокерамической коронки 1 300
Двухслойный слепок 740
Фиксация безметалловой керамики с использованием «VARIOLINK» 1 800
Двухслойный слепок с использованием Silagum 950
Дистальный опорный элемент (технический абатман) Co/Cr 7 000
Цельнокерамическая коронка (pretau Zr) 21 000
Установка, цементирование несъемного метало-акрилового протеза при немедленной нагрузке (одна челюсть) 78 500
Металлокерамическая коронка на импланте при немедленной нагрузке (срочное изготовление) 15 000
Наложение швов (1 нить) 800
Инъекция лекарственных веществ стоматологом 800
Анестезия аппликационная (исключая удаление зуба) 130
Анестезия по системе «Carpule» 500
Исследование электровозбудимости зуба 1 000
Чтение и описание рентгенограммы стоматологической 100
Лоскутная операция с целью санации (в области одного зуба) 2 000
Удаление кисты гайморовой пазухи 15 000
Вестибулопластика 11 000
Пластика уздечки языка 4 000
Пластика уздечки губы 4 000
Удаление образования слизистой оболочки полости рта (без гистологического исследования) 5 000
Хирургическое вмешательство с использованием костного материала OsteoBiol «GEN-OS»-0,25 гр. 7 000
Хирургическое вмешательство с использованием костного материала OsteoBiol «GEN-OS»-0,5 гр. 9 000
Хирургическое вмешательство с использованием костного материала OsteoBiol «GEN-OS»-0,1 гр. 11 000
Хирургическое вмешательство с использованием OsteoBiol мембрана «Evolution» 30х30мм 13 000
Хирургическое вмешательство с использованием OsteoBiol мембрана «Evolution» 20х20мм 11 000
Хирургическое вмешательство с использованием костного материала OsteoBiol МРЗ 0,5 куб.см 12 000
Хирургическое вмешательство с использованием материала для замещения костной ткани Сhron Os 1x 0,5 куб.см 13 000
Радиовизиография зубов 480
Металлокерамика CoCr с эффект массами (с плечевой массой) 10 500
Цельнокерамическая коронка на основе оксида циркония 21 000
Цельнокерамическая коронка на имплантатах на основе оксида циркония с эффект массами 25 700
Вкладка, коронка из прессовой керамики (IPS e.max) полная анатомия 14 700
Цельнолитая коронка(CoCr) 7 100
Индивидуальная ложка из светоотверждаемой пластмассы 1 800
Прикусной шаблон простой 1 800
Прикусной шаблон на жестком базисе на светоотверждаемой основе 2 200
Частичный съемный протез с круглыми гнутыми кламмерами с импортными зубами 24 500
Полный съемный протез с импортными зубами 29 000
Цельнолитая основа под съемный протез отлитая на огнеупоре 10 500
Бюгельный протез с каркасом из нейлонового материала односторонний (Acetal Dental) 21 000
Бюгель комбинированный каркас протеза(Acetal Dental) и базис из нейлонового материала 47 000
Частичный съемный протез из нейлонового материала (Perflex) с импортными зубами от3-х зубов 25 000
Съемный протез из нейлонового материала (ACRY FREE) с импортными зубами 28 500
Починка съемного протеза сложная (два и более действия) 5 000
Перебазировка съемного протеза эластичным материалом акрил (одна сторона челюсти в лаборатории) 4 400
Восковое моделирование (1 зуб) 950
Вкладка культевая разборная 6 700
Владка культевая простая 5 500
Капа отбеливающая 5 500
Винт — заглушка 1 000
Формирователь десны 1 300
Абатмент Transfer (Не — 6 — гранник) 5 250
Абатмент Transfer винтовой (6 — гранник) 5 000
Лабораторный аналог Transfer 1 150
Слепочный модуль для открытой ложки Transfer 2 300
Слепочный модуль для закрытой ложки Transfer 2 000
Временый абатмент Transfer 3 150
Абатмент Angled (Угловой 17″) 5 000
Селектор углового абатмента GS 3 500
Абатмент FreeForm ST (Реставрация на цементе) 5 000
Абатмент FreeForm (Препарируемый) 5 000
Абатмент Convertible (Реставрация на цементе) 3 500
Комбинированный цилиндр Convertible 3 500
Комплект O-Ring (Съемное протезирование) 5 000
Комплект ретенционного колпачка 2 000
Лабораторный аналог O-Ring 1 000
Изготовление хирургического шаблона (без направляющих втулок) 5 000
Временная коронка на имплантате (без стоимости временного абатмента) 4 750
Вкладка культевая серебряно-палладиевый сплав простая (лаборат. способом) до 3гр ПД- 190 7 000
Вкладка культевая серебряно-палладиевый сплав разборная (лаборат. способом) до 3гр ПД- 190 9 000
Фиксация коронок на цементе СЕМ-implant 600
Временная коронка, изготовленная в клинике 2 500
Временная коронка, изготовленная в лаборатории 5 000
Перебазировка съемного протеза (мягкий, жесткий материал) одна сторона, одна челюсть 3 300
Извлечение старой культевой вкладки 3 700
Индивидуальный абатмент фрезерованный CoCr на титановом основании 12 000
Индивидуальный абатмент фрезерованный из диоксида циркония + титановое основание 18 000
Вкладка, винир, коронка изготовленная на огнеупорной модели 21 000
Капа защитная при бруксизме 5 500
Винт клинический Osstem для фиксации абатмента (стандарт, мини) 1 000
Двухслойный слепок с использованием аппарата Pentamix 3 1 200
Постоянный металлокомпозитный протез (каркас КХС) цементной фиксации 210 000
Постоянный протез TRINIA композит на центентной фиксации 210 000
Слепочный трансфер для (открытой, закрытой ложки) 5 900
Лабораторный аналог имплантата 3 150
Временный абатмент (цилиндр) 3 650
Коронка, анатомическая вкладка, коронка на имплантате цельнофрезерованная (диоксид циркония, циркон Prettau) 20 000
Коронка, винир, анатомическая вкладка (IPS E. Max) 20 000
Изготовление косметической пластинки нейлоновой 5 500
Изготовление силиконового ключа (1зуб) 500
Изготовление «Ваксап» (1зуб) 350
Изготовление диагностических моделей 1 300
Коронка из диоксида циркония с нанесением керамики 20 500
Изготовление коронки, облицованной композитом триния (1 единица) 17 000
Изготовление коронки, облицованной композитом триния (2 единицы) 25 000
Временный абатмент, титан, Dentium 5 000
Аналог имплантата Dentium 2 000
Слепочный трансфер Dentium 5 000
Установка титановой мембраны Frios BoneShield 20/15 мм 13 000
Установка титановой мембраны Frios BoneShield 24/20 мм 16 000
Установка титановой мембраны Frios BoneShield 33/25 мм 17 000
Наложение швов Ceitoplast (1 нить) 2 300
Взятие костного блока 11 000
Установка костного материала Geistlich Bio-Oss Spongiosa 22 000
Расщепление альвеолярного гребня 10 000
Аутопластика 16 000
Установка пина (1 шт.) 2 000
Установка 1 имплантата AnyRidge 40 000
Пластика аутокостной стружкой в области 1 имплантата 11 000
Установка мембраны Geistlich Bio-Gide 22 000
Установка мембраны Geistlich Mucograft Seal 13 000
Установка костного материала Geistlich Dio-oss Pen 20 000
Установка титановой мембраны Smart Builder 7 700
Установка формирователя десны для мембраны Smart Builder 4 000
Установка удлинителя для TS имплантата 3 500
Установка заглушки для мембраны Smart Builder 3 500
Установка винта Eboni Cold для имплантата TS 1 600
Удаление имплантата 5 000
Хирургическое вмешательство с использованием материала SureDerm 2х4 см. 25 000
Забор свободного соединительнотканного трансплантата с области бугра верхней челюсти, неба 4 700
Установка имплантата TS III 38 000
Установка имплантата TS IV 38 000
Установка мембраны Citoplast Ti 250 XLK с титановым усилением 30х40 25 000
Установка мембраны Sure Derm 2×2 16 000
Прием врача стоматолога-хирурга- имплантолога первичный, амбулаторный 1 500
Установка коллагенового матрикса Mucograft 20х30 20 000
Установка формирователя десны AnyRidge 5 000
Костная пластика с Combi-kit collagen 25 000
Установка имплантата Dentium 28 000
Цистэктомия с резекцией верхушки корня 10 000
Удаление ретинированного, дистопированного или сверхкомплектного зуба (с анестезией) 11 600
Цистэктомия после удаления зуба 1 600
Использование Неоконес 500
Косметическая реставрация фотокомпозитами резца, премоляра, моляра 4 250
Удаление зуба с последующей пластикой ороантрального сообщения 13 000
Наложение одного стекловолоконного штифта 1 600
Извлечение внутриканального штифта 800
Лечение кариеса методом Айкон 3 050
Удаление фрагмента зуба с анестезией врачом-терапевтом 1 150
Исследование электровозбудимости группы зубов (причинный зуб + два соседних) 1 000
Химическое отбеливание зубов системой Opalescence Boost 11 600
Фторирование зубов Clinpro 2 000
Установка Mucograft мембрана коллагеновая 15х20 мм 17 000
Использование Bio-Oss Collagen 100 мг. 13 000
Использование Bio-Oss Collagen 250 мг 25 000
Чистка зубов и пародонтальных карманов аппаратом Vector в одном сегменте (до 8 зубов). 7 500
Чистка зубов и пародонтальных карманов аппаратом Vector в области одной челюсти 10 000
Чистка зубов и пародонтальных карманов аппаратом Vector всей полости рта 15 000
Обработка пародонтального кармана в области 1 зуба с помощью аппарата Vector 800

Патология миндалины при боковом амиотрофическом склерозе и первичном боковом склерозе

Основные моменты

Структурные данные МРТ фиксируют очаговую патологию миндалины при БАС.

C9orf72 Носители гексануклеотидных повторов GGGGCC при БАС демонстрируют отличительные признаки визуализации миндалины.

Очаговая, в отличие от глобальной патологии миндалины, характеризует мезиальную дегенерацию височной доли при БАС.

Участие миндалины в PLS может быть незначительным.

Abstract

Исследования височных долей при заболеваниях двигательных нейронов в основном сосредоточены на изменениях белого вещества и атрофии серого вещества коры. Сообщения об участии миндалины противоречивы, и миндалевидное тело обычно оценивается как единая структура, несмотря на то, что она состоит из нескольких функционально и цитологически различных ядер. Проспективное одноцентровое нейровизуализационное исследование было предпринято для всесторонней характеристики патологии миндалины у 100 генетически стратифицированных пациентов с БАС, 33 пациентов с PLS и 117 здоровых людей из контрольной группы.Миндалевидное тело было сегментировано на группы ядер с использованием байесовского алгоритма разбиения на основе вероятностного атласа, а деформации формы дополнительно оценивались с помощью вершинного анализа. Дополнительное базальное ядро ​​( p = 0,021) и корковое ядро ​​( p = 0,022) показали значительное уменьшение объема у C9orf72 отрицательных пациентов с БАС по сравнению с контрольной группой. Боковое ядро ​​( p = 0,043) и кортико-миндалоидный переход ( p =.024) были преимущественно затронуты в носителях гексануклеотидов C9orf72 . Тенденция к уменьшению общего объема была выявлена ​​у C9orf72 положительных пациентов с БАС ( p = 0,055), что также было зафиксировано в деформациях нижне-медиальной формы при вершинном анализе. Наши результаты подчеркивают, что миндалевидное тело поражается при БАС, и наше исследование демонстрирует избирательное участие определенных ядер в отличие от глобальной атрофии. Специфические для генотипа паттерны поражения миндалины, выявленные в этом исследовании, согласуются с растущим объемом литературы по внемоторным клиническим особенностям.Патология мезиальной височной доли при БАС не ограничивается патологией гиппокампа, но, как ключевой узел лимбической системы, миндалевидное тело также поражается при БАС.

Ключевые слова

Боковой амиотрофический склероз

Первичный боковой склероз, миндалевидное тело, память

Болезнь двигательных нейронов

МРТ

Биомаркер

Рекомендуемые статьиЦитирующие статьи (0)

© 2020 Просмотр авторов. Опубликовано Elsevier B.V.

Рекомендуемые статьи

Цитирующие статьи

Человеческий мозг в миндалине

Миндалевидное тело представляет собой набор нейронных ядер миндалевидной формы, расположенный глубоко в медиальной височной доле мозга, непосредственно перед гиппокампом (показано на рисунке 1).Миндалевидное тело — важный компонент лимбической системы, нейронной сети, которая опосредует многие аспекты эмоционального обучения и поведения и играет важную роль в обработке определенных эмоций, включая страх. Считается, что аномальное функционирование или повреждение миндалины и нейронных цепей, которые связывают ее с различными корковыми и подкорковыми структурами, вносят вклад в патофизиологию ряда психоневрологических расстройств, таких как тревожность, аутизм и депрессия.

Анализ транскриптома показывает, что 83% (n = 16248) всех генов, кодирующих белок человека (n = 19670), экспрессируются в миндалине человека.Индивидуальные ортологи человека были исследованы в головном мозге свиней и мышей, что позволило предположить, что 11653 из всех однозначных ортологов мыши (n = 15160) экспрессируются в миндалине мыши и что 12364 ортологов всех свиней (n = 14656) являются выражается в миндалине свиньи.

Классификация генов, основанная на региональной экспрессии РНК в миндалевидном теле человека, свиньи и мыши, определяет 8 генов как миндалевидное тело, обогащенное любым из трех видов.

Рис. 1. Схематический рисунок человеческого мозга, показывающий расположение миндалины с корональной точки зрения.

Подполя миндалины

Базолатеральный комплекс является самым большим из кластеров миндалевидных тел, расположенных примерно в латеральной и средней частях миндалины, и включает латеральное и базальное ядра, в то время как кортикальные и медиальные ядра составляют кортико-медиальную группу миндалины. Интересно, что базолатеральная миндалина участвует как в опосредовании формирования воспоминаний, связанных с эмоциональными событиями, так и в угашении страха (процесс обучения, приводящий к устранению ранее вызванной реакции страха) посредством взаимодействия с префронтальной корой.


Sh4GL2
SLC18A3
CCK

Регионально повышенная экспрессия в миндалине человека

Таблица 1: Количество генов в различных категориях регионально повышенной экспрессии в миндалине человека

Специфичность Количество повышенных генов человека
Обогащенный регион 5
Групповое обогащение 55
Расширенный регион 4
Повышенный 64

Анализ транскриптома показывает, что 83% (n = 16248) всех белков человека (n = 19670) экспрессируются в миндалевидном теле, а 64 гена демонстрируют повышенный уровень экспрессии в миндалевидном теле по сравнению с другими областями мозга.

  • 5 регионально обогащенных генов
  • Всего 64 гена с повышенными региональными уровнями
  • 19 миндалины повышенные гены повышены в других тканях, кроме мозга.
  • 45 миндалины повышенные гены находятся в головном мозге.

Повышенная экспрессия в миндалевидном теле по сравнению с другими областями мозга делится на три разные категории; обогащенные по регионам (по крайней мере, в четыре раза более высокие уровни мРНК в миндалевидном теле по сравнению со всеми другими регионами), групповые (по крайней мере, в четыре раза более высокие уровни мРНК в группе из 2-5 областей) и регионально усиленные (по крайней мере, в четыре раза выше) Уровни мРНК в миндалевидном теле по сравнению со средним значением для всех регионов). Количество генов в отдельной категории показано в таблице 1.В таблице 2 перечислены 5 генов с высоким уровнем региональной специфичности.

Таблица 2. 5 генов с наивысшим уровнем экспрессии в миндалине человека. «Предсказанная локализация» показывает классификацию каждого гена на три основных класса: секретируемый, мембранный и внутриклеточный, причем последний состоит из генов без каких-либо предсказанных мембранных и секретируемых свойств. Показатель RS (оценка региональной специфичности) соответствует баллу, рассчитанному как кратное изменение для второго по величине региона.

Джин Описание Прогнозируемое местоположение Оценка RS
UTS2B Уротензин 2В Секретный 7
ГАБРР1 Субъединица rho1 рецептора гамма-аминомасляной кислоты типа A Мембрана 6
IL31RA Интерлейкин 31 рецептор А Внутриклеточный, мембранный 6
DCSTAMP Дендроциты экспрессировали семь трансмембранных белков Мембрана 4
RAET1L Ранний транскрипт ретиноевой кислоты 1L Мембрана 4

Регионально повышенная экспрессия в миндалине мыши

Анализ транскриптома показывает, что 59% (n = 11653) всех однозначных генов ортологов человека (n = 15160) экспрессируются в миндалевидном теле.99 генов демонстрируют повышенную экспрессию в миндалине по сравнению с другими областями мозга.

Таблица 3: Количество генов в различных категориях регионально повышенной экспрессии в миндалине миндалевидное тело

Специфичность Количество повышенных генов мыши
Обогащенный регион 3
Групповое обогащение 93
Расширенный регион 3
Повышенный 99

Рисунок 2.Схематический рисунок мозга мыши, показывающий расположение миндалины с корональной точки зрения.

Таблица 4: 3 гена с наивысшим уровнем повышенной экспрессии в миндалине мыши. «Предсказанная локализация» показывает классификацию каждого гена на три основных класса: секретируемый, мембранный и внутриклеточный, причем последний состоит из генов без каких-либо предсказанных мембранных и секретируемых свойств. Показатель RS (оценка региональной специфичности) соответствует баллу, рассчитанному как кратное изменение второго по величине регионального значения.

Джин Описание Прогнозируемое местоположение Оценка RS
HPD 4-гидроксифенилпируват диоксигеназа Внутриклеточное 8
MCOLN2 Муколипин 2 Мембрана 5
GRXCR2 Глутаредоксин и богатый цистеином домен, содержащий 2 Внутриклеточное 4

Регионально повышенная экспрессия в миндалине свиньи

Анализ транскриптома показывает, что 63% (n = 12364) всех генов ортологов человека свиньи (n = 14656) экспрессируются в миндалевидном теле.51 ген демонстрирует повышенную экспрессию в миндалине по сравнению с другими областями мозга.

Таблица 5: Количество генов в различных категориях регионально повышенной экспрессии в миндалине

Специфичность Количество повышенных генов свиней
Обогащенный регион 0
Групповое обогащение 51
Расширенный регион 0
Повышенный 51

Рисунок 3.Схематический рисунок мозга свиньи, показывающий расположение миндалины с корональной перспективы или сагиттальной проекции.

Таблица 6: GUCA2A — единственный ген с повышенной экспрессией в миндалине свиньи. «Прогнозируемая локализация» показывает классификацию каждого гена на три основных класса: секретированный, мембранный и внутриклеточный, причем последний состоит из генов без каких-либо предсказанных мембранных и секретируемых функций. Показатель RS (оценка региональной специфичности) соответствует количеству, рассчитанному как складка переходит во вторую по высоте область.

Джин Описание Прогнозируемое местоположение Оценка RS

Кальциневрин способствует нейропластическим изменениям в миндалине, связанным с ослаблением кокаиновых воспоминаний

Абстракция

Вмешательство в реконсолидацию памяти или вызывание угашения памяти — это два подхода к ослаблению дезадаптивных воспоминаний при таких расстройствах, как посттравматическая зависимость и посттравматический стресс. .Как вымирание, так и реконсолидация регулируются внутриклеточными протеинкиназами и фосфатазами, и вмешательство в эти сигнальные молекулы может изменить силу памяти. Кальций-зависимая протеинфосфатаза кальциневрин (CaN) участвует как в консолидации, так и в исчезновении воспоминаний о страхе. Однако роль CaN в регуляции ассоциативных воспоминаний о наркотиках не исследовалась. Предыдущие исследования показали, что пластичность синапсов таламо-латеральной миндалины (T-LA) критически важна для регуляции кокаиновых воспоминаний.Таким образом, в настоящем исследовании мы проверили влияние введения активатора CaN, хлорогеновой кислоты (CGA), на поведенческие и электрофизиологические показатели реконсолидации и угасания кокаиновой памяти. Самцы крыс Sprague-Dawley были обучены самостоятельно вводить кокаин в сочетании с аудиовизуальным сигналом. Затем репликационная память либо ненадолго реактивировалась, либо гасилась, либо не подвергалась манипуляциям, после чего немедленно вводили в ЛА вливание CGA. Через 24 часа крыс тестировали на предмет восстановления, вызванного сигналом, или готовили срезы ЛП для электрофизиологических записей.Мы обнаружили, что внутриглазные инфузии CGA после угашения или реконсолидации сигнала снижали вызванное сигналом восстановление, которое блокировалось совместной инфузией ингибитора CaN, FK-506. Точно так же инфузии CGA после повторного воздействия сигнала значительно ослабляли амплитуду EPSC в синапсах T-LA, предполагая, что CaN влияет на реконсолидацию и угашение кокаиновой памяти, изменяя синаптическую силу T-LA. Следовательно, передача сигналов CaN в ЛП может представлять новую мишень для разрушения воспоминаний, связанных с кокаином, с целью уменьшения рецидива.

ЗНАЧИМОЕ ЗАЯВЛЕНИЕ Повторяющееся употребление наркотиков вызывает синаптическую пластичность, которая лежит в основе формирования долговременных ассоциативных воспоминаний о сигналах окружающей среды, связанных с наркотиком. Ранее мы идентифицировали синапсы таламо-миндалины (T-LA), которые проецируются через внутреннюю капсулу, как важный локус для регуляции кокаиновых воспоминаний. Эти синапсы усиливаются повторяющимися парами кокаин-сигнал, но это отменяется тренировкой угасания или оптогенетической индукцией долгосрочной депрессии in vivo и (LTD).Здесь мы демонстрируем, что активация кальциневрина, кальций-зависимой фосфатазы, после реактивации или угасания кокаиновой памяти, вызывает LTD-подобные изменения в синапсах T-LA и соответствующее снижение индуцированного сигнала восстановления, предполагая, что кальциневрин может быть потенциальной терапевтической мишенью для предотвращения рецидивов.

Введение

Наркомания — это хронически рецидивирующее заболевание, от которого существует мало эффективных методов лечения (Kalivas, 2009). Рецидив часто вызван повторным столкновением с окружающими контекстами и сигналами, которые активируют воспоминания о предыдущем употреблении наркотиков и вызывают чувство тяги (Parvaz et al., 2016). Таким образом, уменьшение силы воспоминаний, связанных с наркотиками, может способствовать воздержанию. Ослабление памяти может быть достигнуто одним из двух способов: либо вмешиваться в процесс реконсолидации памяти, либо способствовать исчезновению памяти (Torregrossa et al., 2011; Bossert et al., 2013). Реконсолидация — это процесс восстановления стабильности памяти после извлечения, который зависит от каскада внутриклеточных сигнальных событий и требует синтеза белка. Введение определенных фармакологических агентов может предотвратить повторную стабилизацию памяти, тем самым ослабляя или даже стирая память (Tronson and Taylor, 2007).В то время как реконсолидация запускается кратковременным повторным воздействием условных раздражителей, процесс угашения включает в себя повторное предъявление условного раздражителя в отсутствие ожидаемого результата (например, лекарственного подкрепления), что приводит к образованию новой ассоциации, которая дает сигнал. больше не предсказывает результат. Таким образом, если сигналы, связанные с наркотиками, неоднократно предъявляются в отсутствие лекарственного подкрепления, формируется новая память угасания, которая может подавлять тягу и рецидив при последующем повторном воздействии сигнала.(Надер и др., 2000; Холмс, Квирк, 2010; Ник Доннчада и др., 2010).

Боковая миндалевидное тело (LA) имеет решающее значение для кодирования и хранения эмоционально значимых воспоминаний (Carelli et al., 2003; Shabel and Janak, 2009; Hsiang et al., 2014). ЛП получает афферентный вход от сенсорных таламических и корковых источников, а также от вентральной тегментальной области, орбитофронтальной и медиальной префронтальной коры и, следовательно, функционирует для интеграции информации во время обучения, связанного с сигналом (Janak and Tye, 2015; Maren, 2016). ).ЛП активируется как во время обусловливания, связанного со страхом и наркотиками, так и во время последующего повторного воздействия на сигналы, связанные со страхом и наркотиками (Neisewander et al., 2000; Ciccocioppo et al., 2001; Schafe et al., 2001). В частности, слуховые таламические синапсы (T-LA) потенцируются во время обучения, связанного с вознаграждением, и недавно мы обнаружили, что эти синапсы де-потенцируются после исчезновения кокаиновой памяти (Tye et al., 2008, Rich et al., 2019).

Угасание и реконсолидация вовлекают аналогичные нейронные механизмы и могут одновременно активироваться во время повторного воздействия реплики, поэтому время и выбор подходящей молекулярной мишени для фармакологических манипуляций являются важными соображениями.Предыдущие попытки фармакологически усилить угашение реплик непреднамеренно способствовали повторной консолидации, что привело к усилению тяги (Hofmann et al., 2012; Price et al., 2013). Чтобы избежать этих непредвиденных последствий, было бы идеально определить агентов, которые могут как нарушить процесс повторной консолидации, так и повысить эффективность обучения вымиранию. Здесь мы исследуем участие кальциневрина (CaN), кальций-зависимой фосфатазы, в угашении и повторной консолидации кокаиновой памяти. CaN связан с синаптической депотенцией, и переход от поддержания к ингибированию слуховой памяти о страхе повторным воздействием сигнала коррелирует с повышенными уровнями белка и ферментативной активностью CaN в миндалине (Lin et al., 2003а, б; Merlo et al., 2014). Цель настоящего исследования состояла в том, чтобы определить, будет ли активация кальциневрина как препятствовать повторной консолидации, так и усиливать угасание памяти, связанной с приемом кокаина самостоятельно. Основываясь на предшествующих физиологических доказательствах того, что синапсы T-LA усиливаются за счет обучения кокаиновым сигналам и ослабляются из-за угасания сигналов (Rich et al., 2019), мы также исследовали, может ли повышенная регуляция CaN в LA изменять синаптическую пластичность T-LA.

Результаты

Чтобы определить, участвует ли CaN в LA в регуляции кокаиновой памяти, мы использовали подход, который сочетал in vivo фармакологическую активацию CaN со специфическими манипуляциями с памятью сигналов с последующими поведенческими и электрофизиологическими оценками.Крыс приучили к SA кокаину по схеме подкрепления FR1, так что однократное нажатие на заранее обозначенный активный рычаг приводило к внутривенной инфузии кокаина вместе с предъявлением аудиовизуальной подсказки (CS). После SA для экспериментов по восстановлению крысы подвергались ИЭ (рис. 1 A , B ). Во время IE крысам позволяли выполнять оперантные ответы; однако нажатие на активный рычаг больше не подкреплялось ни кокаином, ни CS. Хотя это гасит оперантный ответ, ассоциация кокаин-сигнал остается, так что будущие презентации CS могут способствовать восстановлению реакции на нажатие рычага (Torregrossa and Taylor, 2013).Важно отметить, что для всех экспериментов не было групповых различий в количестве сеансов вымирания, необходимых для достижения критериев вымирания. Для электрофизиологических экспериментов IE был опущен, потому что наши предыдущие эксперименты показали, что синаптическая пластичность T-LA не зависит от IE (Rich et al., 2019). Затем крыс распределили по одной из трех групп манипуляции с памятью и подвергали пассивным представлениям CS: без реактивации (0 CS), реактивации с помощью реплики (3 CS) или гашения реплики (60 CS; Рис. ).Сразу после этих сеансов крысы получали внутри-LA микроинфузии активатора CaN, CGA (100 нг / полушарие; Tong et al., 2007) или носителя (Veh), чтобы определить, какое влияние активация CaN оказывает на процессы кокаиновой памяти. Наконец, через 24 часа крысы либо получали тест на восстановление, вызванный сигналом, либо ex vivo срезов LA были подготовлены для электрофизиологических записей (рис. 1 A , B ). Для восстановления крысы возвращались в исходный контекст SA и получали зависящие от ответа презентации CS, но не кокаина.Высокая степень нажатия на рычаг во время восстановления указывает на целостную ассоциацию кокаин-сигнал, в то время как низкий уровень нажатия на рычаг указывает на то, что ассоциация кокаин-сигнал нарушена. Для электрофизиологических записей регистрацию напряжения с фиксацией напряжения целых клеток выполняли с основных нейронов ЛП. EPSC были вызваны стимуляцией внутренних волокон капсулы, которые в значительной степени несут слуховые таламические входы (Rich et al., 2019; хотя также возможно, что визуальные таламические входы также могут быть задействованы), для нацеливания на предполагаемые синапсы T-LA (рис.1 С ). Используя заранее определенный ряд интенсивностей стимуляции, мы построили отношения ввода-вывода EPSC. Мы также сравнили показатели пресинаптической и постсинаптической пластичности. Эта стратегия позволяет напрямую сравнивать синаптическую активность T-LA и память о кокаиновых сигналах и позволяет оценить роль CaN-индуцированной пластичности в опосредовании рецидивирующего поведения.

Рисунок 1.

Схема эксперимента. Схематическое изображение ( A ) временной шкалы каждой экспериментальной фазы и групп лечения с цветовой кодировкой, ( B ) диаграмма оперантной камеры с визуальным изображением, демонстрирующим конкретные непредвиденные обстоятельства каждой экспериментальной стадии, и ( C ) ) схематическое изображение коронарного сечения ЛП, демонстрирующее план электрофизиологического эксперимента, с размещением стимулирующего электрода над волокнами внутренней капсулы (IC) и положением патч-пипетки.EPSCs были вызваны из основных нейронов LA путем стимуляции IC (предполагаемые синапсы T-LA).

Эффект активации CaN внутри ЛП во время реконсолидации кокаиновой памяти

Во-первых, мы исследовали, изменит ли активация CaN в ЛП сразу после реактивации кокаиновой памяти (3 CS) последующий поиск наркотиков, вызванный меткой. Поскольку CaN является негативным регулятором реконсолидации памяти о страхе (de la Fuente et al., 2014; Merlo et al., 2014), мы предположили, что активация CaN после реактивации реплики будет мешать повторной консолидации памяти кокаиновой реплики.Возникающее в результате нарушение ассоциации кокаин-сигнал подавит условный ответ (нажатие рычага) на последующие предъявления сигнала, тем самым ослабляя восстановление. Кроме того, основываясь на способности CaN способствовать синаптической депотенциации (Lin et al., 2003a, b) и поскольку реконсолидация регулируется противоположными LTP-подобными механизмами, мы предсказали, что CGA-опосредованное снижение восстановления будет связано с уменьшением AMPAR-опосредованная передача сигналов. Для обоих наборов экспериментов крысы были разделены на группы на основе процедуры случайного сопоставления, которая гарантировала отсутствие значимых различий между группами или взаимодействий в день тренировки для активных нажатий на рычаг во время SA или IE (рис.2 A , B ; SA: F (1,20) = 0,328, p > 0,05; IE: F (1,20) = 0,152, p > 0,05). И для SA, и для IE был основной эффект тренировочного дня (Рис.2 A , B ; SA: F (9,180) = 4,516, p <0,001; IE: F (6,120) = 28,15, p <0,001), что указывает на соответствующее приобретение SA с последующим исчезновением инструментальной реакции.При сравнении влияния лечения CGA на реакцию рычага (рис. 2 C ) мы обнаружили, что лечение CGA после реактивации сигнала не влияло на реакцию неактивного рычага (данные не показаны), но действительно снижало реакцию активного рычага во время ответа на сигнал. индуцированное восстановление, что указывает на то, что фармакологические манипуляции с передачей сигналов CaN нарушают реконсолидацию (фиг. 2 C ; значимое взаимодействие группы × день: F (1,20) = 4,790, p = 0,041).

Рисунок 2.

Активация кальциневрина после реактивации сигнала подавляет повторное уплотнение и ослабляет последующее восстановление, вызванное сигналом. A , B , Среднее количество активных нажатий на рычаг в день во время SA и IE. Не было значительных различий в активных рычажных прессах во время ( A ) SA или ( B ) IE. После IE крыс снова помещали в тренировочный контекст и проводили короткую сессию реактивации реплик (3 CS), за которой сразу же следовала инфузия либо CGA, либо Veh. C , Среднее количество активных нажатий на рычаг в течение последнего дня инструментального угасания по сравнению с восстановлением, вызванным сигналом. Активация CGA после 0 CS снижает активную реакцию рычага во время восстановления. Врезка: гистологическая проверка размещения направляющих канюль в передне-заднем отделе ЛП. Для этой и всех будущих гистологических фигур синие заштрихованные кружки представляют приемлемое размещение канюль в обоих полушариях для всех крыс, использованных в окончательном анализе.Также изображены крысы, которым имплантировали канюли вне этих областей (черные крестики) или попали только в одно полушарие (синие открытые кружки). Координаты в миллиметрах, кзади от брегмы. Данные выражены как среднее значение ± стандартная ошибка среднего; n в столбцах, количество крыс. * p <0,05.

Затем мы определили, связано ли подавление индуцированного сигналом восстановления с CaN-зависимыми изменениями в синапсах T-LA. Во-первых, мы обнаружили, что активация CaN, вызванная CGA, вызвала снижение отношения ввода-вывода EPSC в синапсах T-LA (рис.3 А ; значимая группа × взаимодействие интенсивности стимуляции: F (5,70) = 2,373, p = 0,048). При максимальной интенсивности стимуляции (35 мкА) у животных, получавших CGA, амплитуда EPSC была значительно ниже по сравнению с животными, получавшими Veh (Veh: 480 ± 44,1 пА; CGA: 392 ± 29,7 пА). Эти данные предполагают синаптическую основу для разрушения. в реконсолидации, произведенной CGA, которая подавила поведение, связанное с поиском наркотиков. Затем мы исследовали, может ли пресинаптический или постсинаптический механизм объяснить снижение синаптической силы.Мы не наблюдали групповых различий в PPR (рис. 3 B ; непарный тест t , p > 0,05). Однако инфузия CGA привела к значительному снижению отношения AMPA-NMDA (рис. 3 C ; непарный тест t , t (14) = 2,316, p = 0,036). При дальнейшем исследовании стало очевидно, что это снижение было вызвано изменениями в AMPAR, потому что средний ток AMPAR был значительно уменьшен CGA (Рис.3 D ; непарный t тест, t (14) = 2 .653, p = 0,019), в то время как разница в токе NMDAR отсутствовала (рис.3 E ; непарный тест t , p > 0,05). Вместе эти данные предполагают, что после реактивации кокаиновой памяти инфузия CGA приводит к постсинаптическому снижению AMPAR, что препятствует реконсолидации.

Рисунок 3.

Активация кальциневрина во время реконсолидации изменяет синаптическую пластичность за счет постсинаптического снижения тока AMPAR. После SA крысы получали короткий сеанс реактивации реплик (3 CS), за которым сразу же следовала инфузия либо CGA, либо Veh.Двадцать четыре часа спустя в Лос-Анджелесе было выполнено записей ex vivo . A , Кривая ввода / вывода, демонстрирующая среднюю вызванную амплитуду EPSC при различной интенсивности стимуляции. Активация CaN внутри ЛП с помощью CGA снижает амплитуду EPSC. B , Нет значимых различий в PPR между группами. Активация CaN с помощью CGA значительно снижала ( C ) AMPA – NMDA и ( D ) ток AMPA, но не влияла на ток ( E ) NMDA.Данные выражены как среднее значение ± стандартная ошибка среднего; n в столбцах, количество крыс (количество нейронов). * p <0,05. Вставки, Пример средних трасс EPSC. Шкала шкалы: 50 мс, 200 пА.

Эффект активации CaN внутри LA во время угасания кокаиновой памяти

Затем мы протестировали эффекты CGA-индуцированной активации CaN после угасания кокаиновой памяти (60 CS). Мы предположили, что вымирание будет усилено CGA; в частности, мы предсказали, что угасание реплик опосредуется активностью CaN.Следовательно, повышающая регуляция активности CaN с помощью CGA будет дополнительно способствовать молекулярным сигнальным событиям, которые приводят к исчезновению исходной ассоциации кокаин-сигнал, что приводит к еще более выраженному ослаблению активного нажатия на рычаг во время восстановления, индуцированного сигналом. Как и в случае с экспериментом по реконсолидации, мы предсказали, что подавление индуцированного сигналом восстановления будет вызвано CaN-зависимыми модификациями в синапсах T-LA. Опять же, крыс разделили на группы, чтобы не было значительных различий между группами или взаимодействий в день тренировки для активных нажатий на рычаг во время SA или IE (рис.4 A , B ; SA: F (1,17) = 0,179, p > 0,05; IE: F (1,17) = 1,353, p > 0,05), и было подтверждено соответствующее приобретение и инструментальное вымирание (рис.4 A , B ; SA: F (9,153 ) = 2,998, p = 0,003; IE: F (6,102) = 29,39, p <0,001). При сравнении эффекта лечения CGA на реакцию рычага во время восстановления, снова не было никакого эффекта на реакцию неактивного рычага (данные не показаны), но было влияние на реакцию активного рычага (рис.4 С ). Мы обнаружили основной эффект лечения ( F (1,17) = 6,879, p = 0,018) и основной эффект тестового дня ( F (1,17) = 100,6, p <0,001), взаимодействие не было статистически значимым ( F (1,17) = 3,150, p = 0,094), вероятно, из-за того, что «будущая группа CGA» имела тенденцию меньше реагировать в последний день вымирания тоже. Мы снова провели эксперимент и, чтобы исключить какие-либо неспецифические эффекты CGA, мы объединили инфузии CGA внутри LA с известным ингибитором CaN, FK-506 (de la Fuente et al., 2014). Крысы снова подверглись исчезновению реплик, но на этот раз получили одну из четырех инфузий (Veh-Veh, CGA-Veh, Veh-FK-506, CGA-FK-506) после сеанса и были протестированы на восстановление на следующий день. Анализ с помощью MANOVA выявил значительный эффект тестового дня (рис.4 D ; F (1,33) = 187,24, p <0,001), значительный эффект лечения CGA ( F ( 3,33) = 3,04, p = 0,043), но не имеет значимого взаимодействия между лечением CGA и FK506 ( F (3,33) = 1.73, p = 0,181). Изучение данных позволяет предположить, что одна только инфузия CGA приводила к уменьшению восстановления, аналогично нашим результатам из Фигуры 4 C , и что в присутствии FK-506 этот эффект смягчался. Однако, учитывая, что ни одно из взаимодействий не достигло статистической значимости, мы не проводили апостериорных тестов . Тем не менее, постоянство снижения индуцированного сигналом восстановления в группах, получавших CGA, в обоих экспериментах и ​​большой размер эффекта при сравнении CGA с лечением носителем (Hedge’s г = 1.08 и 1.52, соответственно) предполагает, что CGA обладает некоторой способностью облегчить обучение угасанию сигналов посредством активации кальциневрина.

Рисунок 4.

Активация кальциневрина во время угасания реплики не приводит к значительному снижению последующего восстановления, вызванного репликой. A , B , Среднее количество активных нажатий на рычаг в день во время SA и IE. Не было значительных различий в активных рычажных прессах во время ( A ) SA или ( B ) IE.После IE крыс снова помещали в тренировочный контекст и проводили сеанс гашения сигналов (60 CS), за которым сразу же следовала инфузия либо CGA, либо Veh. C , Среднее количество активных нажатий на рычаг в течение последнего дня инструментального угасания по сравнению с восстановлением, вызванным сигналом. Активация CGA после 60 CS незначительно снижает активную реакцию рычага во время восстановления. D , Эффект CGA на угашение ослабляется совместной инфузией ингибитора CaN, FK-506.Вкладыши, гистологическая проверка размещения направляющих канюль в передне-заднем отделе ЛП. Данные выражены как среднее значение ± стандартная ошибка среднего; n в столбцах, количество крыс. * p <0,05.

Хотя активация CaN после умеренного повторного воздействия CS не смогла значительно снизить рецидивирующее поведение после угасания сигнала, это не исключало возможность того, что инфузия CGA все еще может вызывать синаптические изменения T-LA. Действительно, мы обнаружили, что CGA-индуцированная активация CaN во время угасания реплики вызвала уменьшение отношения ввода-вывода EPSC в синапсах T-LA (рис.5 А ; значимая группа × интенсивность стимуляции взаимодействие: F (5,75) = 1,497, p = 0,037). При наивысшей интенсивности стимуляции (35 мкА) у животных, получавших CGA, средняя амплитуда EPSC была значительно ниже, чем у животных, получавших Veh (Veh: 318 ± 26,2 пА против CGA: 237 ± 30,2 пА). Амплитуды EPSC группы носителя согласуются с предыдущими результатами, в которых повторное воздействие 60 CS частично деактивировало индуцированную кокаином пластичность T-LA, тогда как группа CGA имела амплитуды EPSC, подобные угасанию 120 CS (Rich et al., 2019). Эти данные подтверждают наличие синаптического механизма T-LA для обучения угасанию, который подавляет рецидивирующее поведение, а также возможность участия CaN. Мы также исследовали, может ли пресинаптический или постсинаптический механизм объяснить наблюдаемое снижение синаптической силы. Удивительно, что CGA-индуцированная активация CaN во время угасания сигнала увеличивала PPR (рис. 5 B ; непарный тест t , t (15) = 3,284, p = 0,005), что свидетельствует о пресинаптическом подавлении. передачи.С другой стороны, соотношение AMPA-NMDA не претерпело значительных изменений при инфузии CGA (рис. 5 C ; непарный тест t , t (13) = 1,777, p = 0,099). Эти результаты контрастируют с нашими выводами из эксперимента по реконсолидации, показывая, что пресинаптический сигнальный механизм (то есть подавление высвобождения глутамата) в первую очередь отвечает за вызванное CaN снижение синаптической силы T-LA, что может способствовать угасанию кокаиновой памяти.Тем не менее, основываясь на вызванном CGA снижении отношения ввода-вывода EPSC, а также на сильной тенденции к уменьшению соотношения AMPA-NMDA, нельзя полностью исключить постсинаптический механизм.

Рисунок 5.

Активация кальциневрина во время угасания сигнала изменяет синаптическую пластичность посредством пресинаптического механизма. После SA крысы получали сеанс гашения сигналов (60 CS), за которым сразу же следовала инфузия либо CGA, либо Veh. Двадцать четыре часа спустя в Лос-Анджелесе было выполнено записей ex vivo . A , Кривая ввода / вывода, демонстрирующая среднюю вызванную амплитуду EPSC при различной интенсивности стимуляции. Активация CaN внутри ЛП с помощью CGA снижает амплитуду EPSC. B , инфузия CGA значительно увеличивает PPR. Активация CaN с помощью CGA существенно не изменяет ( C ) AMPA – NMDA. Данные выражены как среднее значение ± стандартная ошибка среднего; n в столбцах, количество крыс (количество нейронов). * p <0,05. Вставки, Пример средних трасс EPSC.Шкала шкалы: 50 мс, 200 пА.

Эффект активации внутри-LA CaN в отсутствие восстановления памяти кокаинового сигнала

Наконец, мы хотели убедиться, что активация LA CaN не вызывает неспецифических эффектов в отсутствие восстановления памяти кокаинового сигнала (0 повторных воздействий CS ). Предыдущие исследования показали, что амнестические агенты неэффективны в подавлении воспоминаний, если они не активируются или не восстанавливаются; потому что память не переходит в дестабилизированное или лабильное состояние (Tronson et al., 2006; Rich et al., 2016). Следовательно, мы предсказали, что активация CaN, индуцированная CGA, не будет влиять на восстановление или синаптическую пластичность T-LA в отсутствие восстановления. Как и в других экспериментах, крыс разделили на группы, чтобы гарантировать отсутствие различий в обучении во время СА или ИЭ. (Рис.6 A , B ; SA: F (1,20) = 0,343, p > 0,05; IE: F (1,20) = 0,286, p > 0,05). В отличие от экспериментов по реконсолидации и исчезновению реплик-памяти, мы обнаружили, что лечение CGA после процедуры контроля без реактивации не оказало значительного влияния на активную реакцию рычага во время восстановления, вызванного репликой (рис.6 C ; основной эффект тестового дня: F (1,20) = 70,42, p <0,001; но без основного эффекта лечения: F (1,20) = 0,286, p > 0,05), что указывает на то, что фармакологические манипуляции с передачей сигналов CaN не влияют на поиск кокаина в отсутствие восстановления памяти реплики.

Рисунок 6.

Активация кальциневрина не влияет на восстановление, вызванное сигналом, в отсутствие восстановления памяти. A , B , Среднее количество активных нажатий на рычаг в день во время SA и IE.Не было значительных различий в активных рычажных прессах во время ( A ) SA или ( B ) IE. После IE крыс снова помещали в тренировочный контекст и проводили сеанс без реактивации (0 CS), за которым сразу же следовала инфузия либо CGA, либо Veh. C , Среднее количество активных нажатий на рычаг в течение последнего дня инструментального угасания по сравнению с восстановлением, вызванным сигналом. Активация CGA после 0 CS не влияет на восстановление.Врезка: гистологическая проверка размещения направляющих канюль в передне-заднем отделе ЛП. Данные выражены как среднее значение ± стандартная ошибка среднего; n в столбцах, количество крыс.

Затем мы оценили, будет ли внутриглазная инфузия CGA при отсутствии восстановления памяти изменять синаптическую силу T-LA, и, как и ожидалось, не обнаружили различий между животными, получавшими CGA и Veh, по любым показателям синаптической пластичности. Соотношения между входами и выходами EPSC не менялись (рис.7 А ). При наивысшей интенсивности стимуляции (35 мкА) группы Veh и CGA имели средние амплитуды EPSC 376 ± 65,1 и 375 ± 26,1 пА соответственно, что согласуется с нашими предыдущими исследованиями на животных в условиях отсутствия повторного воздействия ( Rich et al., 2019) и выше уровней, наблюдаемых в группе вымирания 60 CS (рис.5). Точно так же мы не увидели различий в PPR, AMPA – NMDA, AMPAR токе или токе NMDAR (рис. 7 B – E ; все непарные t тест, p > 0.05). Вместе эти данные предполагают, что в отсутствие восстановления памяти попытка активации CaN с помощью CGA не вызывает изменений пресинаптической или постсинаптической пластичности T-LA, что соответствует отсутствию различий в поиске лекарств, вызванном сигналом.

Рисунок 7.

Активация кальциневрина не влияет на пластичность T-LA при отсутствии восстановления памяти. После самостоятельного введения крысам проводили сеанс без реактивации (0 CS), за которым сразу же следовала инфузия либо CGA, либо Veh.Двадцать четыре часа спустя в Лос-Анджелесе было выполнено записей ex vivo . A , Кривая ввода / вывода, демонстрирующая среднюю вызванную амплитуду EPSC при различной интенсивности стимуляции. Никаких существенных различий в амплитуде EPSC между группами не было обнаружено ни при одной из интенсивностей стимуляции. Нет значительных различий между группами для ( B ) PPR ( C ) AMPA – NMDA ( D ) тока AMPA или ( E ) тока NMDA.Данные выражены как среднее значение ± стандартная ошибка среднего; n в столбцах, количество крыс (количество нейронов). Вставки, Пример средних трасс EPSC. Шкала шкалы: 50 мс, 200 пА.

Обсуждение

Настоящее исследование идентифицирует связь между CaN-индуцированной активностью в синапсах T-LA и подавлением поиска кокаина, вызванного сигналом. В частности, активация CaN во время реконсолидации или исчезновения памяти, связанной с самостоятельным введением кокаина, приводила к синаптическим модификациям, которые приводили к уменьшению восстановления, вызванного сигналом, эффективно нарушая память, связанную с лекарством.Эти результаты согласуются как с частичным ингибированием повторной консолидации исходной памяти о кокаиновом сигнале, так и с потенциально улучшением новой памяти о угасании кокаинового сигнала. Важно отметить, что в отсутствие восстановления памяти активация CaN не оказывала влияния на память, подтверждая, что след памяти должен быть реактивирован для достижения фармакологически индуцированного нарушения. Ранее мы обнаружили аналогичные поведенческие эффекты после инфузии ингибиторов CaMKII внутри BLA (Rich et al., 2016), предполагая, что CaN и CaMKII в BLA оказывают противоположное действие на процессы памяти, связанные с лекарствами. Кроме того, синапсы T-LA по-разному регулируются путем консолидации / реконсолидации и исчезновения кокаиновой памяти (Rich et al., 2019). Хотя возможно, что вход, исходящий от зрительного таламуса, также задействован, оптогенетическая депотенция специфических афферентов из медиального коленчатого ядра ослабляет восстановление, индуцированное сигналом.

Насколько нам известно, это исследование является первым отчетом о фармакологически индуцированных изменениях синаптической активности, которые напрямую связаны с изменениями условного ответа на сигналы, связанные с лекарствами.Повышение активности CaN после извлечения сигнала вызывает постсинаптические изменения, возможно, вызванные активностью в AMPAR, которая предотвращает эффекты восстановления / укрепления памяти при реконсолидации и ослабляет восстановление. Сходным образом, хотя одно только угашение реплики вызывает постсинаптическую депотенцию за счет снижения передачи сигналов AMPAR и NMDAR, повышающая регуляция активности CaN после угасания реплики, по-видимому, также изменяет пресинаптическую передачу сигналов, возможно, за счет снижения вероятности высвобождения глутамата.Вместе CaN-зависимые синаптические изменения, по-видимому, влияют на склонность сигналов запускать рецидивирующее поведение.

Нацеленность на процессы памяти как стратегия предотвращения рецидива

Вмешательство в воспоминания, которые запускают поиск наркотиков, может помочь в поддержании долгосрочного воздержания, однако эта стратегия имела ограниченный успех в предотвращении рецидива (Koob and Volkow, 2010) . В клинических исследованиях предпринималась попытка использовать угашение сигналов как средство вмешательства в воспоминания, связанные с наркотиками, путем повторного воздействия на людей мультимодальных сигналов в попытке уменьшить последующее тягу и рецидивы, когда сигналы, связанные с наркотиками, встречались повторно (Price et al., 2013). К сожалению, исчезновение воспоминаний, связанных с наркотиками, подобным образом не привело к клиническому успеху. Возможно, что сочетание поведенческой терапии, такой как угасание, с фармакологическим лечением может преодолеть ограничения традиционных методов лечения репликации. Действительно, было продемонстрировано, что этот подход имеет самые высокие показатели успеха (Carroll and Onken, 2005), и на сегодняшний день доклинические исследования показывают, что лучшими лекарствами будут те, которые одновременно блокируют реконсолидацию памяти о лекарствах и усиливают угасающее обучение (Cleva et al. al., 2010; Сорг, 2012; Rich et al., 2016; Торрегросса и Тейлор, 2016). Двунаправленное влияние на память может преодолеть предыдущие ограничения фармакологических агентов, таких как глутаматергические агонисты, такие как DCS, которые зависят от успешного обучения угасанию (Lee et al., 2009; Price et al., 2013). В отсутствие угасания памяти DCS может вызывать непреднамеренные, связанные с реконсолидацией эффекты усиления памяти, ограничивая его полезность в качестве дополнительного лечения (Lee et al., 2009). Как мы ранее продемонстрировали с ингибированием CaMKII (Rich et al., 2016), активация сигнальных путей CaN в сочетании с экспозиционной терапией, следовательно, может быть жизнеспособной стратегией лечения, потому что ослабление памяти происходит как в условиях реактивации памяти, так и в условиях ее исчезновения.

В текущем исследовании мы демонстрируем потенциальные терапевтические эффекты активации CaN после 3 (реконсолидация) или 60 (исчезновение) сигналов, связанных с кокаином. Ранее 120 предъявлений CS во время повторного воздействия приводили к еще более выраженной AMPAR-ассоциированной депотентации в синапсах T-LA, которая была связана с дальнейшим подавлением восстановления, индуцированного сигналом.Мы не исследовали эффекты активации CaN после этой увеличенной продолжительности угасания, потому что ранее нам не удалось наблюдать фармакологическое усиление угасания посредством ингибирования CaMKII из-за потенциального эффекта пола, что подтверждается нашим наблюдением полной синаптической депотентации после воздействия 120 CS (Rich et al. др., 2016, 2019). Хотя инфузии CGA после 60 презентаций CS лишь умеренно снижают восстановление, вполне вероятно, что угасание сигнала само по себе уже в некоторой степени задействует CaN.Добавление CGA может активировать кальциневрин за пределами этого физиологического порога, вызывая снижение восстановления, которое аналогично уровням, достигаемым при более обширном исчезновении (120 CS). Это подтверждается соответствующими CGA-индуцированными усилениями синаптической депотентации. В будущих исследованиях следует изучить, какие изменения, если таковые имеются, происходят в синапсах T-LA после активации CaN сразу после более обширного угасания, и предотвращает ли комбинация расширенного угасания и активации CaN либо контекстно-зависимое обновление, либо спонтанное восстановление поиска лекарств. , оба из которых ограничивают терапевтический потенциал повторного воздействия реплики.

Механизмы действия кальциневрина на синапс

CaN представляет собой Ca 2+ / кальмодулин-зависимую фосфатазу с высоким сродством к Ca 2+ , что делает возможным активацию при относительно низкой концентрации внутриклеточного Ca 2+ . Когда синаптическая активность редкая (то есть низкочастотная), основным средством проникновения Ca 2+ является потенциал-управляемые кальциевые каналы L-типа, которые обеспечивают устойчивое, но небольшое увеличение Ca 2+ , что активирует CaN (Bi and Poo, 1998; Ghosh et al., 2017). CaN представляет собой гетеродимер, состоящий из каталитической субъединицы A и регуляторной субъединицы B (Mumby and Walter, 1993). Последовательные конформационные изменения после связывания Ca 2+ и кальмодулина с CaN B активируют фосфатазу за счет замещения аутоингибиторного домена CaN A (Shen et al., 2008). CaN затем непосредственно дефосфорилирует GluA1 по Ser845, предотвращая индуцированное киназой встраивание AMPAR в мембрану (Roche et al., 1996; Beattie et al., 2000; Man et al., 2007).CaN также инициирует каскад фосфатаз (через протеинфосфатазу 1 и протеинфосфатазу 2A), который в конечном итоге приводит к инактивации LTP-промотирующих киназ и последующим действиям на AMPAR и другие синаптические белки (Mulkey et al., 1994; Baumgärtel and Mansuy, 2012) . CaN-индуцированная интернализация AMPAR изменяет морфологию позвоночника и снижает плотность позвоночника и AMPA-NMDA (Beattie et al., 2000; Lu et al., 2000; Sanderson et al., 2016). Эти изменения согласуются с нашими настоящими результатами, в которых активация CaN после реактивации и угасания кокаиновой памяти оказывает влияние на пластичность через постсинаптический механизм, включая изменения в AMPAR.

CaN также действует на пресинаптическую мембрану. Например, в коре головного мозга CaN обогащается на пресинаптических окончаниях (Shields et al., 1985), а применение ингибиторов CaN увеличивает как скорость спонтанного срабатывания потенциала действия, так и частоту EPSC (Victor et al., 1995). Кроме того, было обнаружено, что пресинаптический кальциневрин необходим для индукции LTD в синапсах CA3-CA1 в гиппокампе мышей (Andrade-Talavera et al., 2016). Эти данные позволяют предположить ингибирующую роль CaN в глутаматергической передаче и согласуются с ними. с увеличением PPR (снижение вероятности высвобождения), которое мы наблюдаем после активации CaN во время угасания сигнала.Однако следует отметить, что наши предыдущие эксперименты с угашением кокаиновой памяти не выявили никаких пресинаптических изменений в синаптической пластичности T-LA. Следовательно, механизмы пресинаптической пластичности, вызванной CaN, еще предстоит определить.

Роль CaN в процессах памяти, связанных с наркотиками

CaN давно считается негативным регулятором эмоционально значимых воспоминаний (Baumgärtel et al., 2008; Havekes et al., 2008; de la Fuente et al., 2014 ), включая регулирование воспоминаний, связанных со страхом, в частности, установление угасания страха.Было показано, что угасание страха вызывает повышение уровней белка и ферментативной активности CaN в миндалине, что сопровождается обращением индуцированного страхом кондиционирования фосфорилирования белков (Lin et al., 2003a, b). Эти эффекты блокировались введением ингибиторов CaN, что позволяет предположить, что CaN прямо или косвенно дефосфорилирует определенные субстраты, фосфорилирование которых необходимо для консолидации воспоминаний, связанных со страхом. Точно так же низкочастотная стимуляция сенсорных корковых афферентов, проецирующих миндалины, может вызвать депотенцию в ЛП после кондиционирования страха, эффект, который блокируется введением ингибиторов CaN.(Lin et al., 2003a). Связанные с угасанием страха эффекты CaN, по-видимому, зависят от количества или продолжительности повторного воздействия сигнала. Merlo et al. (2014) продемонстрировали, что уровни белка CaN увеличиваются после 10 (но не меньше) представлений связанного со страхом CS, предполагая, что CaN помогает управлять переключением между поддержанием и потерей памяти о страхе. Чувствительность CaN к количеству представлений CS может частично объяснить нашу неспособность наблюдать статистически значимые постсинаптические изменения, связанные с исчезновением (т.е., снижение AMPAR) после инфузии CGA, а также может быть причиной отсутствия значительного снижения рецидивирующего поведения. Возможно, что изменение количества представлений CS, используемых для достижения исчезновения, или увеличение концентрации CGA может дополнительно демаскировать CGA-зависимое снижение постсинаптической передачи сигналов и привести к значительному ослаблению восстановления.

Наконец, есть доказательства того, что CaN регулирует воспоминания, связанные с наркотиками, в частности, дестабилизацию контекстной памяти, связанной с метамфетамином (METH; Yu et al., 2016). Во-первых, реконсолидация памяти о предпочтении места, обусловленной МЕТГ, была нарушена ингибитором синтеза белка (анизомицином). Дестабилизация была подтверждена наблюдениями за сниженным фосфорилированием GluA1 в Ser845, уменьшением плотности шипов и меньшим AMPA-NMDA. Комбинирование лечения анизомицином с ингибиторами CaN или протеинфосфатазы 1 предотвращало дефицит, связанный с дестабилизацией, предполагая, что дестабилизация контекстных воспоминаний, связанных с лекарствами, происходит через каскад CaN-зависимого дефосфорилирования, который приводит к интернализации AMPAR и LTD (Mulkey et al., 1994; Ю. и др., 2016). Вместе с результатами настоящего исследования есть убедительные доказательства того, что повышающая регуляция активности CaN во время реактивации кокаиновой памяти является эффективной стратегией снижения силы воспоминаний, связанных с наркотиками, либо посредством постсинаптических действий в AMPAR, которые блокируют повторную консолидацию, либо потенциальной комбинацией пресинаптических и постсинаптических механизмов, которые усиливают угашение.

Во время плохого обращения с младенцем стресс нацелен на гиппокамп, но стресс с присутствием матери нацелен на миндалевидное тело и социальное поведение

Значимость

Выявление критических компонентов сложного опыта младенца в гнезде, которые необходимы и достаточны для повышения уязвимости к физическим и психическим расстройствам является важным шагом на пути к разработке целенаправленных вмешательств при нейроповеденческих дефицитах, наблюдаемых у детей, подвергшихся жестокому обращению.Хотя обычно считается, что поведение матери коррелирует с исходами новорожденного, оценка состояния мозга ребенка во время жестокого обращения со стороны воспитателя не проводилась, чтобы выявить причинные факторы. Здесь мы используем модели жестокого обращения на животных, призванные навести мост между литературой о людях и животных. Наши результаты показывают, что социальное поведение, связанное с плохим обращением, и дисфункция миндалины требуют как увеличения уровня гормона стресса кортикостерона, так и контекста материнского присутствия, в то время как дисфункция гиппокампа зависит только от повышения уровня кортикостерона.

Abstract

Жестокое обращение с младенцами увеличивает их уязвимость к физическим и психическим расстройствам, однако конкретные механизмы, встроенные в этот сложный детский опыт, которые вызывают эту уязвимость, остаются неуловимыми. Чтобы определить критические характеристики уязвимости, вызванной жестоким обращением, крысят выращивали с 8-го дня постнатального (PN8) с матерью, подвергавшейся жестокому обращению, что приводило к дефициту миндалины и гиппокампа и снижению социального поведения при PN13. Затем мы проанализировали опыт жестокого обращения, чтобы выявить достаточные и необходимые условия для индукции этого фенотипа.Социальное поведение и дефицит миндалины (объем, нейрогенез, c-Fos, потенциал локального поля) требовали сочетания хронического высокого уровня кортикостерона и материнского присутствия (а не материнского поведения). Дефицит гиппокампа был вызван хроническим высоким уровнем кортикостерона независимо от социального контекста. Причинная связь была показана путем блокирования кортикостерона во время плохого обращения и подавления активности миндалины во время тестирования социального поведения. Эти результаты подчеркивают (1), что жестокое обращение в раннем возрасте инициирует множественные пути к патологии, каждый из которых имеет свои причинные механизмы и результаты, и (2) важность социального присутствия для развития мозга.

Жестокое обращение со стороны опекуна в раннем возрасте является фактором риска множества нарушений физического и психического здоровья, большинство из которых проявляются в более позднем возрасте как у людей, так и у животных (1–7). Тем не менее, мы все еще плохо понимаем, как мозг младенца реагирует на жестокое обращение и какие конкретные переменные в этой сложной социальной травме инициируют отклоняющуюся траекторию развития, чтобы вызвать патологию в дальнейшей жизни. Как в исследованиях на людях, так и на моделях животных постоянно выделялись две переменные как вредные в раннем периоде жизни: повышение уровня гормонов стресса, особенно глюкокортикоидов, и травма, связанная с лицом, осуществляющим уход, по сравнению с травмой, пережитой в одиночку (8-13).Более того, хотя типичное воспитание связано с тем, что воспитатель может успокоить ребенка, которому угрожает опасность, и снизить выброс гормона стресса (так называемая социальная буферизация), этот процесс нарушается при жестоком обращении (14). Это говорит о том, что у ребенка, подвергшегося жестокому обращению, наблюдается повышенный уровень гормона стресса в паре с матерью или другим опекуном, что редко встречается у обычно воспитываемых детей. Здесь мы манипулируем этими переменными (материнский контекст стресса, уровни кортикостерона) и сосредотачиваемся на областях мозга, которые, как было доказано, являются мишенью ранних травм у людей и животных: миндалевидное тело и гиппокамп.

Отсроченное проявление нейроповеденческой уязвимости к патологиям, вызванным травмой в раннем возрасте, ставит под сомнение наше определение причин развития более поздней дисфункции. Тем не менее, у маленьких детей были выявлены тонкие прогностические маркеры, такие как наблюдения родителей за повышенной тревогой / страхом их младенца и нарушенным социальным поведением младенца во время взаимодействия матери и младенца (15, 16). По этой причине мы оценили социальное поведение по отношению к матери как биомаркер аномального развития мозга в раннем возрасте.Понимание нейробиологии этого поведения в раннем возрасте также было сложной задачей, хотя миндалевидное тело и гиппокамп были вовлечены как локусы дисфункции после травмы у маленьких детей и животных моделей (17–20). Соответственно, мы сосредоточились на миндалевидном теле и гиппокампе, чтобы лучше понять нейронную сигнатуру реакции на жестокое обращение.

Мы использовали двухэтапный подход для оценки нейроповеденческой реакции на жестокое обращение с использованием (1) натуралистической парадигмы, в которой мать-крыса жестоко обращается с детенышами, обеспечивая естественный фенотип, вызванный жестоким обращением, а затем (2) деконструируя сложные природные переживания, связанные с ними. с жестоким обращением, чтобы определить необходимые и достаточные условия для имитации фенотипа, вызванного жестоким обращением.В частности, в нашем деконструированном опыте жестокого обращения мы точно контролируем и изолируем 2 критических особенности жестокого обращения с младенцами: повышение уровня гормона стресса кортикостерона (или контрольного солевого раствора) и социальный контекст повышения гормона стресса (с бодрствующей матерью, проявляющей типичный уход, мать под наркозом, чтобы отделить эффекты материнского присутствия от материнского поведения, или несоциальная трубка). Мы представляем результаты, предполагающие наличие необходимых и достаточных условий для того, чтобы хронический стресс стимулировал социальное поведение, а дефицит миндалины требует социального контекста матери, в то время как дефицит гиппокампа не ограничивается социальным контекстом стресса.

Результаты

Наше натуралистическое исследование жестокого обращения (эксперимент 1) и наше деконструированное воспроизведение некоторых аспектов жестокого обращения (эксперимент 2) начинаются на 8-й день постнатального (PN8) и продолжаются до тестирования. В обоих экспериментах детенышей удаляют из гнезда на PN13 и проводят тест социального поведения с анестезированной матерью, чтобы можно было наблюдать за нейроповеденческой реакцией детенышей на мать без участия матери.

Эксперимент 1.

Жестокое обращение с воспитанием увеличивает уровень кортикостерона у детенышей и меняет социальное поведение по отношению к матери.

Чтобы обеспечить ориентир для изучения роли кортикостерона в социальном контексте и дефиците, вызванном жестоким обращением, мы начали с использования хорошо проверенной натуралистической модели жестокого обращения на животных в раннем возрасте, дефицит-невзгоды (рис. 1 A ), который, как известно, вызывает психопатологию взрослых и нацелен на миндалину и гиппокамп (16, 21–24). В этой модели материнское поведение, подобное жестокому обращению, было вызвано предоставлением крысе-матери недостаточного количества материалов для строительства гнезда (рис.1 D и SI Приложение , онлайн-материалы ). Это вызывает грубое обращение с детенышами и частое строительство гнезд, хотя детеныши обычно набирают вес. Матери контрольной группы содержались с достаточным количеством материалов для строительства гнезд и не проявляли жестокого обращения с детенышами. Важно отметить, что наши результаты показывают, что 5 дней этой процедуры выращивания при жестоком обращении увеличивают уровень кортикостерона у детенышей (рис. 1 D ), подтверждая предыдущие выводы (16).

Рис.1.

Жестокое обращение вызывает дефицит поведения социальной привязанности. ( A ) План эксперимента, показывающий, что половина животных подвергалась воздействию модели недостатка-невзгод (жестокого обращения) в раннем возрасте, в которой мать и ее детенышей содержали в клетке с низкой подстилкой, непрерывно начиная с PN8. В качестве контроля оставшихся матерей поместили в клетки с обильным подстилочным материалом для строительства гнезда. В PN13 щенки прошли 30-минутный тест на социальное поведение щенков с матерью под наркозом.Использование анестезированной матери устранило влияние матери на поведение щенка и позволило нам выявить нейроповеденческий дефицит щенка. ( B и C ) В PN13 поведение щенка во время теста социального поведения щенка показало, что подвергшиеся жестокому обращению детеныши демонстрировали отклоняющееся от нормы социальное поведение с матерью [общее время прикрепления соска: t (8) = 21,26, P <0,0001; время за спиной матери: т (8) = 5,75, P = 0.0004]. В ходе лечения подход к стимулу, не связанному с социальной трубкой, не различался у крысят, получавших кортикостерон и получавших физиологический раствор (количество контактов, трубка + физиологический раствор: день 1, 1 ± 0,26; конец лечения, 0,5 ± 0,22; количество) контактов, трубка + КОРТ: день 1, 0,83 ± 0,31, конец лечения, 0,83 ± 0,307; количество контактов, мать + физиологический раствор: день 1, 6 ± 0; конец лечения, 6 ± 0; количество контактов, мать + трубка: день 1, 4 ± 0,68; конец лечения, 6 ± 0). ( D ) Таблица, показывающая долю материнского поведения, наблюдаемого во время воздействия жестокого обращения; масса тела не различается в зависимости от условий выращивания [ т (8) = 0.10, P = 0,993], а уровни кортикостерона в сыворотке были выше у подвергнутых жестокому обращению детенышей [ t (8) = 3,04, P = 0,016] при PN13. Данные выражены как среднее значение (± SEM) и считаются значимыми, если P ≤ 0,05. * Жестокое обращение с детенышами отличалось от контрольных детенышей ( n = от 4 до 6 для всех групп).

В PN13 щенки в обоих условиях выращивания прошли 30-минутный тест социального поведения с матерью под наркозом. Этот тест исключает материнское поведение, но сохраняет запах материнского запаха, позволяющий щенкам идентифицировать свою мать (25).Легкий стресс, связанный с воздействием на детенышей этого теста социального поведения, выявил поведенческие различия, которые не наблюдаются в среде гнезда (16). В частности, наши результаты показывают, что детеныши, подвергшиеся жестокому обращению, демонстрировали аберрантное социальное поведение по отношению к матери по сравнению с контрольной группой (рис. 1 B и C ), поскольку они тратят меньше времени на прикрепление сосков и больше времени проводят за спиной матери, а не за спиной. чем в вентруме.

Это вызванное жестоким обращением атипичное социальное поведение с матерью было предотвращено путем предотвращения повышения уровня кортикостерона у щенков во время жестокого воспитания.В частности, мы вводили щенкам ингибитор синтеза кортикостерона метирапон (внутрибрюшинно, 50 мг / кг; Sigma) или физиологический раствор ежедневно перед тем, как применять описанное выше жестокое обращение, вызванное недостатком и невзгодами. Однако, чтобы ограничить нашу блокаду кортикостерона временем жестокого обращения, мы истощали гнездовые ресурсы матери ежедневно в течение 1 часа, снова начиная с PN8 и тестирования на PN13 с анестезированной матерью (рис. 2). Ограничение постельного белья в течение 1 часа каждый день достоверно увеличивало жестокое обращение со стороны матери [повторение (6)] и было связано с дефицитом социального поведения щенка по отношению к матери во время теста социального поведения, аналогичным хроническому жестокому обращению.

Рис. 2.

Жестокое обращение вызывает кортикостерон-зависимые изменения в социальном поведении по отношению к матери, которые устраняются блокадой кортикостерона во время жестокого обращения. ( A ) Схема дизайна исследования, в котором детеныши крыс получали метирапон (50 мг / кг) или равный объем физиологического раствора перед ежедневными приступами низкой подстилки. ( B ) Социальное поведение во время теста взаимодействия с матерью показывает, что дефицит привязанности, связанный с жестоким обращением, был предотвращен у щенков, получавших метирапон [условие выращивания: F (1,18) = 6.64, P = 0,019; метирапон: F (1,18) = 3,89, P = 0,064; взаимодействие между условиями выращивания и метирапоном в течение всего времени прикрепления соски: F (1,18) = 3,34, P = 0,084]. # Априорное сравнение детенышей, подвергнутых жестокому обращению с физиологическим раствором и жестко обработанным метирапоном ( P = 0,021). Данные выражены как среднее значение (± SEM) и считаются значимыми, если P ≤ 0,05 ( n = от 4 до 6 для всех групп).

Данные, представленные на рис. 1 и 2 показывают, что жестокое обращение увеличивает уровень кортикостерона в щенках и нарушает социальное поведение щенка по отношению к матери, что можно предотвратить, блокируя повышающую регуляцию кортикостерона во время плохого обращения. Взятые вместе, эти результаты предполагают, что плохое обращение влияет на социальное поведение с матерью через повышение уровня гормона стресса.

Жестокое обращение вызывает немедленную дисфункцию миндалины, но щадит гиппокамп.

Чтобы изучить нейробиологию поведенческих дефицитов, вызванных жестоким обращением, мы изучили функциональные и структурные изменения миндалевидного тела и гиппокампа, 2 области мозга, отмеченные как мишени стресса в литературе (2, 20, 26).Как показано на рис. 3, атипичное социальное поведение подвергнутых жестокому обращению щенков с матерью в PN13 было связано с нейронной гиперактивностью миндалины, но без обнаруживаемых изменений в гиппокампе, на что указывает экспрессия c-Fos через 90 минут после теста социального поведения мать-детеныш. В частности, нервная активность в миндалине, включая базолатеральное (BLA), центральное (CeA), корковое (CoA) и медиальное (MeA) ядра, была значительно выше у подвергнутых жестокому обращению детенышей во время социального поведения по сравнению с контрольными детенышами (рис. 3 F). Дж ).Напротив, общие c-Fos гиппокампа и региональные показатели CA1, CA3 и зубчатой ​​извилины существенно не различались между группами (Рис. 3 A E ).

Рис. 3.

Жестокое обращение изменяет нервную реакцию на присутствие матери. ( A D ) Экспрессия c-Fos (среднее ± SEM) в различных подполях гиппокампа и всего гиппокампа через 90 минут после теста социального поведения [CA1: t (8) = 0,59, P = 0.570; CA3: т (8) = 1,04, P = 0,330; зубчатая извилина (ДГ): т (8) = 0,82, P = 0,430; общий гиппокамп: t (8) = 0,97, P = 0,360]. ( E ) Схематическое изображение гиппокампа. ( F I ) Экспрессия c-Fos (среднее ± SEM) в различных ядрах миндалины через 90 минут после теста социального поведения [BLA: t (8) = 7,82, P <0.0001; CeA: т (8) = 5,28, P = 0,0007; CoA: т (7) = 4,97, P = 0,002; MeA: t (8) = 4,04, P = 0,004]. ( J ) Схематическое изображение анализируемых ядер миндалины. ( K M ) LFP (среднее ± SEM) в миндалине [тета: t (7) = 1,16, P = 0,285; бета: т (7) = 2,67, P = 0.032; гамма: t (7) = 2,48, P = 0,042]. ( N ) Следы сонограммы в ответ на присутствие матери (начиная со времени, указанного серой зоной) у контрольных ( слева, ) и подвергнутых жестокому обращению ( справа, ) детенышей. Данные выражены как среднее значение (± SEM) и считаются значимыми, если P ≤ 0,05. * Животные, подвергшиеся жестокому обращению, отличались от контрольных детенышей ( n = от 4 до 6 для всех групп).

Из-за повышенной нервной активности миндалины у подвергнутых жестокому обращению детенышей мы измерили потенциалы локального поля миндалины (LFP) с помощью телеметрии у непривязанных детенышей, чтобы определить потенциальную динамическую ритмическую нейронную активность в миндалине при взаимодействии детенышей с анестезированной матерью (рис.3 К Н ). Наша предыдущая работа показала, что LFP обычно выращиваемых детенышей демонстрировали динамическое снижение как в гамма-, так и в бета-частотных диапазонах с материнским присутствием, которое происходило одновременно в корковых областях (27) и в соматосенсорной системе (28). Наши текущие результаты показывают, что миндалины подвергнутых жестокому обращению детенышей, по сравнению с контрольной группой, показали значительно повышенную мощность в гамма (от 35 до 100 Гц) и бета (от 15 до 35 Гц) частотах, в то время как полоса тета-частот (от 5 до 15 Гц) была более высокой. без изменений (рис.3 К Н ). В целом, у детенышей, подвергшихся жестокому обращению, не наблюдалось индуцированного материнским присутствием снижения высокочастотных колебаний LFP, наблюдаемого у контрольных детенышей, что свидетельствует об уменьшении способности материнских сенсорных сигналов влиять на детенышей, выращенных в условиях жестокого обращения (27).

В отличие от функциональных изменений, структурные изменения, вызванные жестоким обращением, наблюдались как в миндалине, так и в гиппокампе у детенышей PN13. В частности, мы наблюдали уменьшение объема левого и правого ядра BLA у подвергнутых жестокому обращению детенышей по сравнению с контрольными детенышами (рис.4 А ). Напротив, объем левого и правого ядра CeA был увеличен у подвергнутых жестокому обращению детенышей по сравнению с контрольными детенышами (рис. 4 B ). В гиппокампе, однако, была поражена только левая сторона, при этом подвергшиеся жестокому обращению детеныши демонстрировали меньший объем гиппокампа по сравнению с контролем (Рис. 4 C ). Объемные изменения в ядрах BLA и CeA у подвергнутых жестокому обращению детенышей были связаны с измененным нейрогенезом [экспрессия даблкортина (DCX), эндогенный белок, максимально экспрессируемый в нейробластах и ​​незрелых нейронах в возрасте около 2 недель (29, 30)].Поскольку нейрогенез, дифференцировка и миграция минимальны между PN0 и PN14 в миндалевидном теле (31), наблюдаемые здесь разреженные паттерны экспрессии могут отражать поздно возникающий эмбриональный нейрогенез (32), а различия между группами, вероятно, представляют собой вариации в выживаемости нейронов (плотность нейронов уменьшается. между PN7 и PN14) (31). Мы наблюдали, что, параллельно с изменениями объема, у подвергнутых жестокому обращению детенышей наблюдались подавленные DCX в ядре BLA и повышенные DCX в ядре CeA по сравнению с контролем (рис.4 D F ). Увеличение объема СеА, связанное с жестоким обращением, повторяет данные, полученные у детей, у которых жестокое обращение было связано с большим объемом миндалины (33). Вместе эти результаты представляют собой клинически значимый шаблон для анализа конкретных причинных особенностей очень сложного опыта жестокого обращения, который инициирует путь к патологии.

Рис. 4.

Жестокое обращение вызывает структурные изменения миндалины. ( A C ) Объем (среднее ± SEM) различных ядер миндалины и гиппокампа [BLA, плохое обращение: F (1,7) = 23.89, P = 0,002; сторона: F (1,7) = 1,04, P = 0,342; взаимодействие между жестоким обращением и стороной: F (1,7) = 1,09, P = 0,329; CeA, жестокое обращение: F (1,7) = 11,34, P = 0,01; сторона F (1,7) = 1,26, P = 0,297; взаимодействие между жестоким обращением и стороной: F (1,7) = 0,42, P = 0,536; гиппокамп, жестокое обращение: F (1,5) = 2.66, P = 0,163; сторона: F (1,5) = 3,41, P = 0,124; взаимодействие между жестоким обращением и стороной: F (1,5) = 4,08, P = 0,09]. # Априорное сравнение подвергнутого жестокому обращению и контроля слева ( P = 0,006). ( D и E ) DCX (среднее ± SEM) в различных ядрах миндалины [BLA: t (10) = 2,36, P = 0,040; CeA: т (6) = 3.06, P = 0,022]. ( F ) Типичные изображения DCX-меченых незрелых нейронов миндалины (красный, DCX; синий, DAPI). (Шкала, 10 мкм). Данные выражены в виде среднего значения (± SEM) и считаются значимыми, если P ≤ 0,05. * Животные, подвергшиеся жестокому обращению, отличались от контрольных детенышей ( n = от 3 до 5 для всех групп).

Эксперимент 2.

Ежедневное введение кортикостерона в сочетании с присутствием матери имитирует последствия жестокого обращения.

Чтобы определить, какие компоненты жестокого обращения со стороны воспитателя необходимы и достаточны для того, чтобы вызвать нейроповеденческий дефицит, наблюдаемый в эксперименте 1, мы деконструировали переживания щенков в диаде «мать-младенец», которая жестоко обращалась с ними.Здесь мы суммировали 2 особенности плохого обращения: хронический высокий уровень кортикостерона и материнский контекст, используя тот же возрастной диапазон лечения, что и в эксперименте 1. Этот эксперимент проиллюстрирован на рис. 5 A и включает ежедневные инъекции кортикостерона (или физиологического раствора) детенышам. в то время как с бодрствующей кормящей матерью, анестезированной матерью или несоциальной полиэтиленовой трубкой. При лечении «бодрствующей матерью» щенки были выращены кормящей матерью (т.е. типичной контрольной матерью) и получали 1 инъекцию кортикостерона (3 мг / кг; Sigma) или физиологического раствора один раз в день в течение 5 дней.Эта инъекция кортикостерона повышала уровень кортикостерона у детенышей примерно на 60 минут (34, 35). Эту группу лечения, получавшую кортикостерон во время типичного ухода за ребенком от матери, использовали для имитации повышения уровня гормона стресса, наблюдаемого при злоупотреблении (рис. 1 D ), но без жестокого обращения со стороны матери. При лечении «анестезированной матерью» детенышей также выращивала кормящая мать и удаляла из гнезда на 90 минут один раз в день в течение 5 дней, чтобы получить инъекцию кортикостерона для повышения уровня кортикостерона, ограниченного присутствием анестезированной матери.В этом состоянии щенки оставались с анестезированной матерью, участвовали в социальном поведении по отношению к ней и сохраняли близость к матери. Таким образом, это состояние сохраняло поведение щенка, устраняя при этом все материнское поведение в период повышенного уровня кортикостерона. Наконец, материнский контекст стресса был полностью удален в другой когорте детенышей («несоциальные трубки»), которые были удалены из гнезда, получили инъекции кортикостерона и помещены с несоциальным стимулом (полиэтиленовая трубка) на 90 минут один раз в день в течение 5 дней. d.Как и в эксперименте 1, все щенки прошли тест социального поведения с анестезированной матерью в PN13 вместо еще одного сеанса лечения. Важно отметить, что во время этого теста социального поведения не применялось лекарственное лечение. Следует отметить, что мы не обнаружили различий между нашими группами лечения младенцев, когда они оценивались в гнезде с типично ведущей матерью в PN13, где материнское поведение может способствовать типичному уходу и социальному поведению у щенков (процент времени, потраченного на кормление: контроль + физиологический раствор vs.контроль + кортикостерон [45,4 ± 1,1 против 58,54 ± 4,92; t (5) = 1,42, P = 0,214]).

Рис. 5.

Высокий уровень кортикостерона в социальном контексте имитирует влияние жестокого обращения на социальное поведение в PN13. ( A ) План эксперимента, показывающий, что половине животных поддерживали высокие уровни кортикостерона посредством ежедневных инъекций (3 мг / кг), в то время как другой половине вводили физиологический раствор (контроль). В группе бодрствующих матерей щенки были выращены кормящей матерью и получали ежедневные инъекции кортикостерона или физиологического раствора.В группе анестезированных матерей детенышей выращивала кормящая мать, им вводили кортикостерон или физиологический раствор и помещали в присутствие анестезированной матери на 90 минут ежедневно, начиная с PN8, что исключает все материнское поведение, но ограничивает повышенный уровень кортикостерона до этот конкретный социальный контекст. В несоциальной группе через трубку детенышей выращивала кормящая мать, которым вводили кортикостерон или физиологический раствор и помещали в присутствие несоциального стимула (одорированная трубка), что полностью устраняло влияние матери, но поддерживало повышенный уровень кортикостерона.В PN13 щенки прошли 30-минутный тест на социальное поведение с анестезированной матерью, не проходившей медикаментозное лечение. ( B и C ) Поведение щенка во время теста социального поведения между матерью и щенком [общее время прикрепления соска, социальный контекст: F (2,34) = 21,92, P <0,0001; кортикостерон: F (1,34) = 98,53, P <0,0001; взаимодействие между социальным контекстом и кортикостероном: F (2,34) = 15.99, P <0,0001; время за спиной матери, социальный контекст: F (2,34) = 11,04, P = 0,0002; кортикостерон: F (1,34) = 45,32, P <0,0001; взаимодействие между социальным контекстом и кортикостероном: F (2,34) = 11,04, P = 0,0002]. Данные выражены как среднее значение (± SEM) и считаются значимыми, если P ≤ 0,05. * Отличие от всех других групп ( n = от 6 до 8 для всех групп).

Социальный контекст стресса сдерживает дефицит социального поведения.

Как показано на рис. 5, поведенческие эффекты плохого обращения могут имитироваться повышением уровня кортикостерона в присутствии матери (как бодрствующей, так и под наркозом), но не повышением кортикостерона в присутствии несоциального стимула. В частности, во время теста социального поведения PN13 щенки, которые ежедневно получали лечение кортикостероном в контексте матери, независимо от того, бодрствовала она или находилась под наркозом, приводили к аберрантному социальному поведению с матерью, поскольку у детенышей уменьшалось время прикрепления сосков и проводил больше времени за спиной матери по сравнению с контрольной группой (рис.5 B и C ). Примечательно, что воздействие высоких уровней кортикостерона в несоциальном контексте (трубка) не вызывало каких-либо нарушений социального поведения младенца с матерью во время теста PN13. В совокупности эти результаты предполагают, что связь между высоким уровнем кортикостерона и присутствием матери, но не ее поведением, приводит к дефициту социального поведения в младенчестве.

Социальный контекст стресса ограничивает дисфункцию миндалины, но не гиппокампа.

Аберрантное социальное поведение с матерью, наблюдаемое у детенышей, ранее подвергавшихся воздействию высоких уровней кортикостерона в присутствии социального контекста (бодрствующая или находящаяся под наркозом мать), было связано с гиперактивностью миндалины (рис. 6 E H ). Действительно, оценка экспрессии c-Fos после теста социального поведения мать-щенок показала, что нервная активность миндалевидного тела (ядра BLA, CeA, MeA и CoA) была значительно выше у всех детенышей PN13, подвергшихся воздействию кортикостерона в паре с бодрствующей или находящейся под наркозом матерью. по сравнению с щенками, которым вводили физиологический раствор.Важно отметить, что никаких изменений в нервной активности миндалины не наблюдалось у детенышей, которые ежедневно подвергались воздействию высоких уровней кортикостерона в несоциальном контексте (трубка). Нервная активность гиппокампа не была изменена никаким лечением (Рис. 6 A D ).

Рис. 6.

Высокие уровни кортикостерона в социальном контексте ежедневно в течение 5 дней имитируют эффекты жестокого обращения на функцию миндалины в PN13. ( A D ) Экспрессия c-Fos (среднее ± SEM) в гиппокампе через 90 минут после теста социального поведения [CA1, социальный контекст: F (2,28) = 0.29, P = 0,749; кортикостерон: F (1,28) = 0,02, P = 0,892; взаимодействие между социальным контекстом и кортикостероном: F (2,28) = 0,38, P = 0,687; CA3, социальный контекст: F (2,28) = 1,02, P = 0,373; кортикостерон: F (1,28) = 0,002, P = 0,987; взаимодействие между социальным контекстом и кортикостероном: F (2,28) = 0.13, P = 0,876; зубчатая извилина (DG), социальный контекст: F (2,28) = 0,79, P = 0,463; кортикостерон: F (1,28) = 0,23, P = 0,632; взаимодействие между социальным контекстом и кортикостероном: F (2,28) = 0,07, P = 0,932; общий гиппокамп, социальный контекст: F (2,28) = 0,75, P = 0,478; кортикостерон: F (1,28) = 0.05, P = 0,826; взаимодействие между социальным контекстом и кортикостероном: F (2,28) = 0,001, P = 0,998]. ( E H ) Экспрессия c-Fos (среднее ± SEM) в различных ядрах миндалины через 90 минут после теста социального поведения [BLA, социальный контекст: F (2,29) = 16,04, P <0,0001; кортикостерон: F (1,29) = 31,07, P <0,0001; взаимодействие между социальным контекстом и кортикостероном: F (2,29) = 7.01, P = 0,003; CeA, социальный контекст: F (2,29) = 18,25, P <0,0001; кортикостерон: F (1,29) = 29,17, P <0,0001; взаимодействие между социальным контекстом и кортикостероном: F (2,29) = 7,18, P = 0,003; MeA, социальный контекст: F (2,28) = 16,04, P <0,0001; кортикостерон, F (1,28) = 27,23, P <0.0001; взаимодействие между социальным контекстом и кортикостероном: F (2,28) = 4,05, P = 0,028; CoA, социальный контекст: F (2,28) = 20,57, P <0,0001; кортикостерон: F (1,28) = 29,30, P <0,0001; взаимодействие между социальным контекстом и кортикостероном: F (2,28) = 5,97, P = 0,007]. ( I K ) LFP (среднее ± SEM) в миндалине [тета, социальный контекст: F (1,13) = 0.10, P = 0,921; кортикостерон: F (1,13) = 1,47, P = 0,247; взаимодействие между социальным контекстом и кортикостероном: F (1,13) = 0,46, P = 0,507; бета, социальный контекст: F (1,9) = 1,08, P = 0,324; кортикостерон: F (1,9) = 2,62, P = 0,140; взаимодействие между социальным контекстом и кортикостероном: F (1,9) = 4.54, P = 0,06]. # Априорное сравнение между бодрствующей матерью в паре с физиологическим раствором и бодрствующей матерью в паре с кортикостероном ( P = 0,036) по частоте бета [гамма, социальный контекст: F (1,13) = 3,71, P = 0,08; кортикостерон: F (1,13) = 2,46, P = 0,140; взаимодействие между социальным контекстом и кортикостероном: F (1,13) = 7,98, P = 0,01]. Данные выражены как среднее значение (± SEM) и считаются значимыми, если P ≤ 0.05. * Отличие от всех других групп ( n = от 3 до 6 для всех групп).

Повышенная активность LFP в бета- и гамма-диапазоне, обнаруженная у детенышей PN13, подвергшихся постоянному жестокому обращению, выращиваемых в их гнезде, также имитировалась ежедневным 90-минутным лечением инъекциями кортикостерона в социальном контексте (рис. 6 I K ). Подобно контрольным детенышам в эксперименте 1, детеныши, ежедневно получавшие физиологический раствор, демонстрировали уменьшение высокочастотных колебаний, когда мать помещалась в зону тестирования, в соответствии с предыдущей работой (27).Напротив, щенки, которые просто получали инъекции кортикостерона в присутствии матери в течение 5 дней перед тестированием, демонстрировали усиленные колебания бета- и гамма-частоты миндалины, когда мать помещалась в зону тестирования (Рис. 6 I K ) . Напротив, у детенышей, которым ежедневно вводили кортикостерон или физиологический раствор в присутствии трубки, не наблюдалось этого повышения бета- и гамма-диапазонов при воздействии матери на PN13.

Социальный контекст стресса сдерживает структурные изменения миндалины, но не гиппокампа.

Функциональные изменения в реакции миндалевидного тела на мать, наблюдаемые у детенышей, подвергавшихся воздействию высоких уровней кортикостерона в присутствии матери, также сопровождались структурными изменениями. Действительно, объем левого и правого ядра BLA был меньше у детенышей, подвергшихся воздействию высоких уровней кортикостерона в присутствии анестезированной матери, по сравнению с детенышами, подвергавшимися воздействию высоких уровней кортикостерона в несоциальном контексте (рис. 7 A ). Напротив, объем левого и правого ядра CeA был больше у детенышей, подвергшихся воздействию высоких уровней кортикостерона в присутствии анестезированной матери, по сравнению с детенышами, подвергавшимися воздействию высоких уровней кортикостерона в несоциальном контексте (рис.7 В ).

Рис. 7.

Высокий уровень кортикостерона в социальном контексте вызывает структурные изменения миндалины, а инфузия миндалевидного тела мусцимола (агониста ГАМК) восстанавливает типичное поведение социальной привязанности у щенков. ( A C ) Объем (среднее ± SEM) различных ядер миндалины и гиппокампа [BLA, социальный контекст: F (1,17) = 29,13, P <0,0001; кортикостерон: F (1,17) = 15,93, P = 0.009; сторона: F (1,17) = 1,83, P = 0,193; взаимодействие между социальным контекстом и кортикостероном: F (1,17) = 9,96, P = 0,006; CeA, социальный контекст: F (1,17) = 19,06, P = 0,0004; кортикостерон: F (1,17) = 21,15, P = 0,0002; сторона: F (1,17) = 0,99, P = 0,333; взаимодействие между социальным контекстом и кортикостероном: F (1,17) = 21.91, P = 0,0002; гиппокамп, социальный контекст: F (1,18) = 0,18, P = 0,678; кортикостерон: F (1,18) = 4,22, P = 0,05; сторона: F (1,17) = 14,07, P = 0,001; взаимодействие между стороной и кортикостероном: F (1,18) = 5,54, P = 0,03]. ( D и E ) DCX (среднее ± SEM) в различных ядрах миндалины [BLA, социальный контекст: F (2,27) = 1.25, P = 0,303; кортикостерон: F (1,27) = 6,84, P = 0,014; взаимодействие между социальным контекстом и кортикостероном: F (2,27) = 0,65, P = 0,527; CeA, социальный контекст: F (2,32) = 7,48, P = 0,002; кортикостерон: F (1,32) = 0,01, P = 0,912; взаимодействие между социальным контекстом и кортикостероном: F (2,32) = 0.42, P = 0,662]. Значительный основной эффект социального контекста, когда все животные, не являющиеся социальными трубками, отличаются от бодрствующих и находящихся под наркозом материнских животных, независимо от кортикостерона. § Значительный основной эффект воздействия кортикостерона, когда все животные, подвергавшиеся воздействию кортикостерона, отличаются от животных, подвергшихся воздействию физиологического раствора, независимо от социального контекста. ( F и G ) Поведение щенка во время теста социального поведения [общее время прикрепления соска, взаимодействие между социальным контекстом, кортикостероном и мусцимолом: F (1,32) = 85.65, P <0,0001; время за спиной матери, взаимодействие между социальным контекстом, кортикостероном и мусцимолом: F (1,32) = 28,04, P <0,0001]. ( H ) Типичные места размещения канюли в миндалине для животных, получавших инфузию мусцимола или физиологического раствора в PN13. Схематические изображения срезов мозга отображаются от самой ростральной до самой каудальной ориентации. По материалам исх. 90. Данные выражены как среднее значение (± SEM) и считаются значимыми, когда P ≤ 0.05. * Отличие от всех других групп ( n = от 5 до 8 для всех групп).

Сочетание кортикостерона с социальным контекстом не требовалось для всех нейронных дефицитов, связанных с плохим обращением. Объем левого гиппокампа у всех детенышей, подвергшихся воздействию высоких уровней кортикостерона, независимо от контекста, был меньше по сравнению с объемом гиппокампа детенышей, получавших физиологический раствор (фиг. 7 C ). На объем правого гиппокампа не повлияло воздействие высокого уровня кортикостерона.Изменения объема, наблюдаемые в ядрах BLA и CeA у детенышей, подвергшихся воздействию высоких уровней кортикостерона, в то время как в присутствии анестезированной матери, необязательно совпадали с изменениями в незрелых нейронах. В частности, детеныши, подвергшиеся воздействию высоких уровней кортикостерона, показали снижение DCX в ядре BLA по сравнению с детенышами, получавшими физиологический раствор (фиг. 7 D ). Кроме того, у всех детенышей, подвергшихся воздействию несоциального контекста трубки, наблюдалось снижение DCX в ядре CeA по сравнению с детенышами, подвергавшимися воздействию социального контекста, независимо от лечения кортикостероном (рис.7 E ). Вместе эти результаты социальной ограниченности миндалины и несоциальной ограниченности гиппокампа повторяют результаты, вызванные жестоким обращением с дефицитом и невзгодами эксперимента 1.

Вовлеченность миндалевидного тела является причиной нарушения социального поведения после хронического стресса в социальном контексте.

Чтобы напрямую оценить, является ли вовлечение миндалевидного тела причиной дефицита поведения, наблюдаемого у детенышей, подвергшихся хроническому стрессу в социальном контексте, мы подавили нервную гиперактивность миндалины детенышей во время теста социального поведения PN13.В частности, детенышам имплантировали двусторонние канюли миндалины в PN12 после лечения кортикостероном от матери. В PN13 мы временно подавили миндалевидное тело во время теста социального поведения матери и щенка с помощью внутримышечных инфузий мусцимола, агониста гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) (0,4 нмоль; Sigma). Подавление гиперактивности миндалины инфузией мусцимола восстановило типичное социальное поведение детенышей с матерью (рис. 7 F H ), в то время как инфузии физиологического раствора не препятствовали проявлению дефицита.Инфузии мускимола и носителя не влияли на типичное социальное поведение детенышей, которые подвергались ежедневным инъекциям физиологического раствора в присутствии матери, или детенышей, подвергавшихся ежедневным инъекциям кортикостерона / физиологического раствора в условиях несоциальной трубки. Эти результаты предполагают, что (1) миндалевидное тело обычно не участвует в социальном поведении детенышей крыс, и (2) опыт с хроническим высоким уровнем кортикостерона в социальном контексте преждевременно задействует миндалевидное тело, чтобы нарушить социальное поведение. Это согласуется с исследованиями на детенышах нечеловеческих приматов, где предполагалось, что вовлечение миндалины «тормозит» социальное поведение младенцев (36).

Обсуждение

Связь между жестоким обращением с младенцами и уязвимостью к психопатологиям в дальнейшей жизни хорошо задокументирована. Здесь мы представляем конкретные механизмы, лежащие в основе аномального развития миндалины и гиппокампа, причем только миндалевидное тело требует социального контекста для инициации аномального развития. В данной серии экспериментов крысят выращивали в течение 5 дней с плохо обращающейся матерью, начиная с PN8, что увеличивало уровни кортикостерона у детенышей PN13, влияло на социальное поведение с матерью и изменяло структуру гиппокампа (объем, нейрогенез) и функцию миндалины (c -Fos, LFP) и структура (объем, нейрогенез) (рис.8). Затем мы деконструировали опыт жестокого обращения с младенцами, чтобы выявить достаточные и необходимые условия, чтобы вызвать эти результаты, используя тот же возраст лечения. В то время как повреждение гиппокампа могло быть фенокопировано простым повышением уровня кортикостерона в любых экспериментальных условиях, неожиданно потребовалось совместное использование кортикостерона с матерью, даже под наркозом, чтобы повторить влияние жестокого обращения на социальное поведение и миндалевидное тело. Причинная связь была показана путем блокирования кортикостерона во время плохого обращения или подавления активности миндалины во время тестирования социального поведения.Эти результаты значительно расширяют наше текущее понимание материнского поведения и исходов в позднем периоде жизни, определяя непосредственные младенческие механизмы, инициирующие нейроповеденческую траекторию развития, в конечном итоге повышая уязвимость к психопатологиям.

Рис. 8.

Сводка поведенческих и нервных эффектов плохого обращения и инъекций кортикостерона в сочетании с социальным контекстом (бодрствующая или находящаяся под наркозом мать) или несоциальным контекстом (трубка). Жестокое обращение влияет как на гиппокамп, так и на миндалину.Эффект жестокого обращения на гиппокамп можно имитировать, просто многократно вводя щенкам кортикостерон, независимо от контекста, начиная от опыта с кормящей матерью и заканчивая помещением трубки в несоциальный контекст. С другой стороны, последствия плохого обращения с миндалевидным телом требовали социального контекста, который не зависел от материнского поведения, поскольку гормон стресса увеличивался в контексте плохо обращающейся матери, кормящей матери и анестезированной матери — все они приводили к аналогичным результатам.

Изменения гиппокампа, вызванные жестоким обращением, могут быть отражены в социальном контексте или без него.

Во время жестокого обращения или любой из наших деконструированных парадигм лечения стресса гиппокамп не показал изменений активности (c-Fos), но детеныши показали меньший объем левого гиппокампа по сравнению с контрольной группой. Позднее начало вовлечения гиппокампа в социальное поведение, вероятно, способствует тому, что мы не можем показать функциональные изменения гиппокампа во время социального поведения (37–40).Однако наблюдаемый здесь уменьшенный объем левого гиппокампа повторяет обширную работу на людях, демонстрирующую усиление эффектов жестокого обращения на левый гиппокамп (41–45). Хотя механизмы остаются неизвестными, косвенное опосредование эффектов глюкокортикоидов через глутамат может играть роль в этих эффектах (46). Некоторые предполагают, что асимметрия в распределении рецепторов N, -метил-D-аспартата (NMDA) между левым и правым гиппокампом (47) приводит к полушарным различиям в функции рецепторов NMDA и синаптической пластичности в субполях гиппокампа.Более того, способность стресса, независимо от социального контекста и независимо от поведения матери, нарушать развитие гиппокампа, согласуется с литературными данными, показывающими, что этот регион является целью широкого спектра травм в раннем возрасте (48). Хотя хорошо известно, что гормоны стресса влияют на развитие мозга (2, 49, 50), наши данные также предполагают, что некоторые эффекты зависят от присутствия матери во время стресса, и иллюстрируют важность социальной фигуры в управлении некоторыми особенностями развития мозга (20, 51).

Миндалевидное тело обычно не включается в цепь социального поведения младенцев, но преждевременно задействуется из-за хронического повышения уровня гормонов стресса.

Настоящие результаты показывают, что миндалевидное тело не является частью сети социального поведения типично развивающихся младенцев, и его преждевременное вовлечение нарушает социальное поведение с матерью. Это согласуется с литературой по нечеловеческим приматам, где преждевременная активация миндалины тормозит социальное поведение (36, 52, 53).Используя преимущества исследований на животных, мы заставили замолчать миндалевидное тело у детенышей после лечения высокими уровнями кортикостерона в присутствии социального контекста; удаления миндалевидного тела из сети социального поведения младенца было достаточно, чтобы вернуть социальное поведение на контрольный уровень, оставив при этом контролируемое социальное поведение нетронутым. В совокупности эти данные предполагают, что хронический стресс в социальном контексте преждевременно задействует миндалевидное тело, нарушая социальное поведение по отношению к матери.

В литературе также предполагается, что может потребоваться повышение уровня гормона стресса для включения миндалины в цикл социального поведения (16).Действительно, хорошо задокументировано, что поведенческие нарушения у детей трудно обнаружить, но они могут быть обнаружены проблемами и стрессом, как это происходит в классической процедуре странной ситуации, разработанной Эйнсворт и Белл (15). Только после повторяющихся вызовов разлуки и воссоединения с матерью и незнакомцем можно наблюдать расстройства привязанности (аберрантное социальное поведение с фигурой привязанности), которые могут быть вызваны жестоким обращением со стороны опекуна и, как следствие, нарушением привязанности (15, 54).В настоящем исследовании, в котором продолжается жестокое обращение, детеныши все еще имеют высокий уровень гормона стресса и легко проявляют дефицит социального поведения. Это важно, поскольку уровни стресса возвращаются к исходному уровню после прекращения жестокого обращения, а поведение щенка становится неотличимым от контроля до тех пор, пока не произойдет отлучение от груди, когда снова возникнут нейроповеденческие нарушения (16). Следует отметить, что мы также не обнаружили различий между группами, когда их оценивали в гнезде с типично ведущей матерью, где материнское поведение может способствовать типичному кормлению и социальному поведению у детенышей.Таким образом, наш дизайн позволил нам охарактеризовать немедленные нейроповеденческие нарушения, когда обнаруживаются различия гормонов стресса, до того, как эффекты плохого обращения станут латентными, вновь проявившимися при отлучении от груди (21).

Важно отметить, что во время тестирования щенки не реагируют на мать как на отталкивающий стимул. В самом деле, независимо от обращения с младенцем в наших естественных и экспериментально контролируемых условиях выращивания, все щенки продолжают реагировать на мать как на фигуру привязанности, о чем свидетельствует постоянное приближение и контакт с матерью (прикрепленной или сзади) и выражение прикрепления к соску, Документально подтверждено, что он встречается только у матери-крысы, которая выражает материнский запах, усвоенный щенком (55).Что мы находим статистически значимым между группами, так это поведение щенков после установления контакта с матерью (т. Е. С социальным партнером щенков): щенки, выращенные с плохо обращающейся матерью или получавшие кортикостерон в присутствии матери (бодрствующей или находящейся под наркозом), демонстрировали снижение просоциальное поведение по отношению к матери.

Как и в любой экологически релевантной натуралистической экспериментальной парадигме, использующей социальные стимулы, невозможно полностью отделить социальное измерение от помех, таких как сложность стимула (56⇓⇓ – 59).Именно по этой причине мы экспериментально деконструировали сложный социальный опыт щенка с матерью и постепенно устранили некоторые сложности. Представленные здесь данные дополняют и расширяют работу нашей лаборатории и других лабораторий, показывающих, что определенные сенсорные компоненты матери и / или ее поведения могут быть экспериментально разбиты, чтобы выявить бесчисленные «скрытые» причинно-следственные связи между очень специфическим материнским поведением или сенсорными стимулами и очень специфическими результаты [например, «скрытые регуляторы Хофера» (60)].Например, простого запаха матери, относительно простого социального стимула, достаточно, чтобы вызвать у щенка нейроповеденческие реакции, имитирующие эффекты сложного социального стимула присутствия матери (61–63). Наша работа также показывает, что опыт щенков с плохо обращающейся матерью снижает ценность этого материнского запаха, что значительно снижает способность этого социального стимула изменять нейроповеденческое воздействие этого запаха на протяжении всей жизни (62, 64, 65). В более широком смысле, литература на протяжении всей жизни показала, что социальные стимулы могут вызывать определенные нейроповеденческие реакции, в том числе в миндалевидном теле (66).Также примечательно, что существует большое количество литературы, в которой предполагается, что социальный контекст определяет реакцию мозга на стресс, причем стресс находится в социальном контексте по сравнению с несоциальным контекстом, имеющим отчетливую нейроповеденческую подпись (67–70). Здесь мы выделили конкретный «скрытый» младенческий опыт в сложных социальных отношениях матери и ребенка, который причинно связан с нейроповеденческими изменениями траектории развития, одно из которых социально связано, а другое — нет.Наши и другие исследования ясно показывают, что в отношениях матери и ребенка сосуществуют и другие специфические «скрытые» отношения (71, 72).

Структурные и функциональные изменения миндалины не требовали материнского поведения, но требовали присутствия матери.

Повышение уровня гормона стресса с помощью наркозависимой, не ведущей матери было достаточно для фенокопирования нейроповеденческих эффектов жестокого обращения. Эти данные дополняют исследования, подчеркивающие влияние конкретных особенностей материнского поведения, связанных с жестоким обращением с младенцами (73, 74).Более того, текущие результаты, демонстрирующие, что кортикостерон оказывает уникальное воздействие на миндалину в зависимости от социального контекста, открывают ранее малоизученный путь для изучения того, почему некоторые, но не все неблагоприятные детские переживания приводят к нейроповеденческому дефициту. Однако нижестоящие эффекторы кортикостерона, которые могут опосредовать эти эффекты, остаются неуловимыми. Ранее мы показали, что системные уровни кортикостерона и присутствие матери определяют пластичность миндалины на уровне сигнальных молекулярных каскадов (62, 75), а митоген-активированная протеинкиназа была идентифицирована как медиатор кортикостерона в синапсе (76).Дальнейшая работа будет необходима для определения конкретных эффекторов кортикостерона на пластичность миндалины (77, 78).

Как мы интерпретируем эти результаты в контексте многочисленных свидетельств, указывающих на важность материнского поведения для развития мозга и поведения?

Накоплено множество доказательств того, что материнские сенсорные стимулы, такие как облизывание или время, потраченное на кормление грудью, могут повлиять на развитие мозга в типичных пределах, в то время как поведение матери, вызывающее травмы и боль во время жестокого обращения, может запрограммировать мозг на дальнейшее неадаптивное поведение (20 , 77, 79, 80).Текущие результаты не ставят под сомнение данные, некоторые из которых были получены нашей лабораторией, подтверждающие это мнение. Вместо этого мы предлагаем расширить ценность опекуна, включив в него нечто большее, чем простое явное материнское поведение, включая выученный материнский запах у грызунов и выученное зрение, запах и звук матери у детей. Действительно, поскольку наши манипуляции постепенно устраняли материнское поведение, они не устраняли материнские обонятельные и соматосенсорные стимулы, полученные детенышами.Эти стимулы приобретают гедонистическую ценность, когда младенец взаимодействует с матерью или другим опекуном, включая приемных или приемных родителей для детей, грызунов и нечеловеческих приматов (14, 65, 81). Наши результаты подчеркивают важность этих сенсорных сигналов в формировании паттерна функции мозга младенца, выявленной в литературе по развитию детей и животных.

Материнский запах является мощным стимулом для детей и грызунов, при этом запах помогает направлять социальное поведение ребенка с матерью, снижает уровень стресса, вызванного травмой (социальная буферизация), и уменьшает боль.Важно отметить, что у альтрициальных младенцев редко должно наблюдаться повышение уровня гормона стресса, пока они находятся с матерью. При угрозе или стрессе у альтрициальных младенцев повышается уровень гормона стресса, но они используют опекуна как «безопасное убежище» и быстро обращаются к опекуну за защитой (82, 83). Этот контакт с фигурой привязанности снижает уровень гормона стресса — процесс, называемый социальной буферизацией (14, 84, 85). Этот процесс социальной буферизации значительно сокращается в парах «воспитатель – младенец», связанных с жестоким обращением с детьми, нечеловеческими приматами и грызунами (48, 54, 86).Таким образом, мы предполагаем, что наше деконструированное моделирование повышения уровня гормона стресса при плохом обращении дает ключ к разгадке конкретных нейроповеденческих патологий, которые вызваны жестоким воспитателем, который не может оказать социальную защиту потомству. Другими словами, комбинированный эффект гормонов стресса и социальных пар может отражать один путь, по которому нарушенная привязанность к человеку, осуществляющему уход, может инициировать специфическое нарушение развития.

Таким образом, текущие результаты начинают раскрывать сложность естественных взаимодействий между матерью и младенцем и выявлять специфические причинные механизмы нейроповеденческих дефицитов, обнаруженных в повсеместных эффектах воспитания жестоким опекуном.Основное значение наших результатов заключается в том, что социальный контекст в сочетании с гормонами стресса необходим для возникновения дефицита социального поведения, зависимого от миндалины, в то время как гормоны стресса в любом контексте вызывают дефицит кортикостерона в гиппокампе. Важно отметить, что в рамках крепких отношений привязанности опекун должен защищать ребенка от повышения уровня кортикостерона и оказывать ему социальную защиту. В литературе по психологии развития указывается на важность социальной буферной защиты как во время кратковременных, нечастых стрессоров, вызываемых опекуном, так и во время внешних стрессоров, которые могут быть социально заблокированы, когда младенец приближается к опекуну в поисках комфорта и защиты.Жестокое обращение со стороны опекунов, как правило, не в состоянии обеспечить социальную защиту младенца в любом контексте, потенциально подвергая ребенка постоянному, хроническому социальному контексту, в котором ухаживает, в то время как уровень гормона стресса повышен. Это может представлять собой один из способов, которым плохое обращение запускает аномальную траекторию развития, связанную с социальным поведением и дефицитом миндалины, хотя многие другие, вероятно, сосуществуют.

Материалы и методы

Все процедуры были одобрены Комитетом по уходу и использованию животных Института Натана Клайна и Нью-Йоркского университета в соответствии с руководящими принципами NIH.Более подробная информация представлена ​​в приложении SI , онлайн-материалах .

Тем.

Самцы и самки крыс Long – Evans родились и выращивались на территории. Если не указано иное, использовали равное количество самцов и самок, по 1 самцу и 1 самке на состояние из данного помета. Основываясь на предыдущей работе нашей лаборатории, где мы не наблюдали половых различий у животных в этом молодом возрасте после жестокого обращения (21, 87, 88), текущее исследование не включало пол в качестве переменной.Условия выращивания были изменены в PN8 с использованием либо непрерывных, либо ежедневных манипуляций продолжительностью 90 минут. В PN13 были собраны данные о поведении, миндалевидном теле и гиппокампе.

Жестокое обращение.

Жестокое обращение с младенцами было вызвано моделью дефицита и невзгод с низким постельным бельем (89), которая нарушает материнскую заботу из-за сокращения ресурсов матери для строительства гнезда (рис. 1 A и E ). Эта процедура проверена на предмет жестокого обращения со стороны матери (например, грубого обращения, такого как наступление на детенышей) и приводит к нарушению миндалевидного тела в более позднем возрасте, депрессивному и тревожному поведению и нарушению регуляции выражения страха (21– 24).

Манипуляции с кортикостероном.

В эксперименте 1 детеныши получали ежедневное введение метирапона (50 мг / кг; Sigma) или равный объем физиологического раствора за 90 минут до контакта с плотиной с низкой подстилкой, чтобы уменьшить выработку гормона стресса у детенышей во время 1-часового жестокого обращения ( или контроль) лечение. В эксперименте 2 щенкам ежедневно (5 дней) вводили комплекс кортикостерон 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин (3 мг / кг; Sigma) или равный объем физиологического раствора за 30 минут до помещения к бодрствующей кормящей матери под наркозом. матери, либо в камере с полиэтиленовой трубкой на 90 мин в сутки.Радиоиммуноанализ использовали для оценки кортикостерона в сыворотке щенка.

Тестирование социального поведения, c-Fos, нейрогенез и структурные измерения.

В PN13 все щенки прошли 30-минутный тест на социальное поведение, при котором мать под наркозом (выделение молока заблокировано) помещалась на бок, чтобы дать щенкам доступ к соскам (16). Щенков тестировали индивидуально, при свободном общении с матерью. Тесты записывались и оценивались без учета экспериментальных условий. Через шестьдесят минут после теста мозг собирали и обрабатывали на предмет экспрессии c-Fos миндалины и гиппокампа, DCX и объема.

Электрофизиология.

детенышей PN12 анестезировали и имплантировали беспроводной телеметрический передатчик (DSI) с регистрирующим электродом, нацеленным на ядро ​​BLA, и контрольным электродом, нацеленным на правую заднюю кору. LFP регистрировались во время теста социального поведения PN13. Щенка помещали на небольшую арену в звукозаписывающую будку с шумоподавлением и непрерывно регистрировали активность LFP миндалины (10 мин привыкания с последующим добавлением анестезированной матери на 20 мин).Нейронные сигналы усиливались, фильтровались (от 0,5 до 300 Гц), оцифровывались на частоте 2 кГц с помощью программного обеспечения Spike2 (CED, Inc.) и анализировались в автономном режиме. Все записи были сделаны с левой миндалины. Анализы мощности с быстрым преобразованием Фурье были выполнены на необработанных данных LFP для количественной оценки колебательной мощности в диапазонах частот 2,9 Гц от 0 до 100 Гц (Hanning). Мощность в диапазонах тета-частоты (от 5 до 15 Гц), бета-частоты (от 15 до 35 Гц) и гамма-частоты (от 35 до 80 Гц) рассчитывалась для каждого указанного интервала поведенческого окна (1 мин).Изменение колебательной мощности LFP в зависимости от присутствия матери рассчитывали как отношение мощности LFP во время присутствия матери по сравнению с одной. Размещение электродов подтверждено гистологически.

Канюляция и введение Muscimol.

Детенышей PN12 анестезировали ингаляцией изофлурана, и канюли имплантировали с двух сторон в миндалевидный комплекс, нацеленный на ядро ​​BLA (каудальное: -0,90 мм; латеральное: ± 4,50 мм от брегмы). При PN13 носитель или мусцимол (0.4 нмоль) вводили с обеих сторон с помощью шприцевого насоса Гарвардского университета, и щенкам давали тест на социальное поведение. Расположение канюли подтверждено гистологически.

Статистический анализ.

Данные были проанализированы с помощью тестов Стьюдента t или двухстороннего или повторного измерения ANOVA, за которыми следовали апостериорные тесты Ньюмана-Кеулса. В дальнейшем анализе использовались запланированные сравнения для проверки априорной гипотезы о том, что (1) плохое обращение или инъекции кортикостерона изменят исходы по сравнению с контролем и (2) блокирование кортикостерона предотвратит поведенческие эффекты высокого уровня кортикостерона.

Благодарности

Мы благодарим Катаржину Степьен за ее иллюстрации и Тома Купера за щедрый доступ к его лабораторному оборудованию. Это исследование финансировалось NIH Grants F32Mh212232 (для MO), Фондом исследований мозга и поведения (BBRF), Национальным альянсом по исследованиям шизофрении и депрессии (NARSAD), молодым исследователем (для MO), T32MH019524 (для MO) и R37HD083217 (для RMS). ).

Сноски

  • Авторы: C.R., M.O., B.S.M., D.A.W. и R.M.S. спланированное исследование; C.R., M.O., E.S. и R.M.S. проведенное исследование; C.R., M.O., A.S., K.B. и D.A.W. проанализированные данные; и C.R., M.O. и R.M.S. написал газету.

  • Рецензенты: F.A.C., Колумбийский университет; и M.H.T., больница Маклин.

  • Авторы заявляют об отсутствии конкурирующей заинтересованности.

  • Эта статья содержит вспомогательную информацию на сайте www.pnas.org/lookup/suppl/doi:10.1073/pnas.10116/-/DCSupplemental.

Границы | Механизмы молекулярной и нейрональной пластичности в цепи миндалины и префронтальной коры: значение для формирования памяти от опиатной зависимости

Введение

Устойчивые и компульсивные поведенческие паттерны, связанные с опиатной зависимостью, в значительной степени зависят от способности наркотиков класса опиатов вызывать сильные ассоциативные воспоминания, связанные с их интенсивными, эйфоригенными свойствами. В самом деле, способность внешних сигналов вызывать ассоциативные воспоминания, связанные с опиатами, возможно, является основной движущей силой цикла зависимости, который характеризуется повторяющимися циклами хронического употребления, отмены и, в конечном итоге, рецидива.В то время как многие классы наркотиков, которыми злоупотребляют, обладают общей способностью вызывать положительные эффекты и зависимость, наркотики класса опиатов, запрещенные или прописанные по рецепту, обладают особой способностью вызывать не только сильно субъективные переживания удовольствия, но и их способность вызывать как тяжелые физиологические, так и психологические эффекты отмены. Тяжесть этих эффектов, связанных с опиатами, иллюстрируется не только экспоненциально растущим и глобальным распространением опиатной зависимости: недавние эпидемиологические отчеты предполагают примерно 15.5 миллионов человек во всем мире (Degenhardt et al., 2014), но также благодаря хорошо установленной и документально подтвержденной клинической неизлечимости опиатной зависимости.

Десятилетия клинических и фундаментальных нейробиологических исследований выявили множество основных нейробиологических механизмов, ответственных за мотивационные свойства опиатов. Однако нейронные процессы, ответственные за кодирование, воспроизведение и исчезновение связанных с опиатами воспоминаний о вознаграждении за наркотики, начали понимать только недавно. Например, как ранние, острые переживания, связанные с наркотиками, кодируются в цепях эмоциональной памяти мозга? Когда хроническое воздействие и зависимость развиваются, включаются ли отдельные нейронные или молекулярные субстраты памяти во время обработки памяти, связанной с зависимостью? Приводят ли эти адаптации нейронной памяти к повышенной сопротивляемости и / или усилению мотивационной значимости, связанной с сигналами, связанными с наркотиками? Сложность обработки памяти, связанной с зависимостью, усугубляется осознанием того, что различные фазы обучения и памяти включают разные молекулярные и нейроанатомические субстраты.Связанные с наркотиками ассоциативные воспоминания сначала должны быть закодированы и консолидированы с помощью ассоциативных нейронных и молекулярных механизмов. Эти воспоминания, связанные с наркотиками, затем должны быть сохранены с точки зрения их временной и контекстной информации. Наконец, вспоминание этих ассоциативных воспоминаний может служить триггером, ответственным за компульсивный поиск наркотиков и рецидив даже через много лет после успешного воздержания.

Выявление нейронных механизмов, ответственных за формирование и сохранение ассоциативных воспоминаний, связанных с опиатами, может открыть новые терапевтические перспективы как для предотвращения, так и для устранения глубокого воздействия на обучение нейронов и пластичность памяти, лежащую в основе развития опиатной зависимости. .В частности, понимание лежащих в основе молекулярных фармакологических субстратов, связанных с этими явлениями, может выявить новые потенциальные фармакотерапевтические мишени для лечения затяжной опиатной зависимости и / или рецидива. В этом обзоре мы рассмотрим недавние доказательства причастности префронтальной коры (PFC) и базолатеральной миндалины (BLA) млекопитающих как критических нервных регионов, участвующих в контроле феноменов памяти, связанных с опиатной зависимостью. В частности, мы исследуем, как функциональные взаимодействия не только внутри цепи BLA-PFC, но также и с ассоциированной передачей сигналов мезокортиколимбического дофамина (DA), могут контролировать обработку ассоциативных воспоминаний, связанных с опиатной зависимостью.Как будет описано, новые данные предполагают, что состояние воздействия опиатов представляет собой функциональную границу между отдельными молекулярными и нейронными механизмами в этой схеме, опосредуя то, как мозг приобретает, вспоминает и, в конечном итоге, может гасить связанные с зависимостью воспоминания.

Нейронные механизмы, лежащие в основе кодирования ассоциативных воспоминаний о вознаграждении опиатов

Наркотики класса опиатов, запрещенные или прописанные по рецепту, способны вызывать сильные положительные эффекты, которые быстро приводят к состояниям физиологической (соматической) и / или психологической зависимости.Учитывая хорошо задокументированные эйфоригенные свойства опиатов, десятилетия исследований изучали основные нервные области и пути, ответственные за эти острые усиливающие эффекты, и то, как мозг млекопитающих кодирует внешние и / или внутренние сигналы, связанные с этими явлениями. Важно отметить, что значительный объем данных продемонстрировал, что нейронные механизмы, ответственные за эти острые, полезные свойства, могут быть отделены от механизмов, опосредующих вторичные эффекты опиатов, такие как формирование ассоциативных воспоминаний, связанных с наркотиками, и / или мотивационных и соматических феноменов, связанных с отменой.В этом контексте мезолимбический путь DA, включающий вентральную тегментальную область (VTA) и связанные с ней DAergic (A10) нейрональные проекции к прилежащему ядру (NAc), неизменно идентифицируется как наиболее критическая нервная область, лежащая в основе стимулирующих свойств опиатов. , как у людей, так и у других млекопитающих (Wise, 1989; Wise and Rompre, 1989; Nader, van der Kooy, 1997; Koob, Volkow, 2010). Например, крысы будут напрямую вводить опиаты или родственные производные в VTA (Дэвид и Казала, 1994; Девайн и Уайз, 1994; Steidl et al., 2015) и микроинфузии морфина в VTA производят мощные ассоциативные воспоминания о вознаграждении, измеряемые в процедурах кондиционирования места (CPP; Nader and van der Kooy, 1997; Olmstead, Franklin, 1997; Bishop et al., 2011; Lintas et al., 2011 ). Интересно, что инфузии опиатов в области, внешние по отношению к VTA, но которые имеют прямые или косвенные функциональные связи, такие как базолатеральное миндалевидное тело (BLA), хвостатая скорлупа, медиальная префронтальная кора (mPFC), гиппокамп, латеральный гипоталамус, тегментальное ядро ​​педункулопонтина (PPT). , ventral pallidum или nucleus accumbens (NAc), как правило, не вызывают первичных усиливающих поведенческих эффектов (Olmstead and Franklin, 1997).

Тем не менее, хотя полезные свойства опиатов могут зависеть в первую очередь от VTA, некоторые из упомянутых выше нервных областей способны модулировать усиливающие эффекты опиатов. Например, эксайтотоксическое поражение ППТ ствола мозга способно устранить как оперантное самоуправление опиатов (Olmstead, Franklin, 1994; Olmstead et al., 1998), так и вознаграждение за опиаты, измеряемое с помощью процедур ассоциативного кондиционирования Павлова, таких как парадигма условного предпочтения места ( CPP), который включает в себя кондиционирование экспериментального животного либо в среде с парным лекарственным средством, либо с парным носителем, а затем тестирование, развивает ли животное условное предпочтение к окружающей среде, ранее сопряженной с действием лекарства (Bechara and van der Kooy, 1989; Надер и ван дер Кой, 1997; Бехара и др., 1998). Сообщалось, что поражения ПФК у крыс, особенно в субрегионе инфралимбической (IFL), блокируют вознаграждение морфином CPP (Tzschentke and Schmidt, 1999). Кроме того, передача опиатных рецепторов в VTA, как было показано, модулирует пороги вознаграждения электрической самостимуляции мозга, измеренные в брюшной паллидуме (Panagis et al., 1998).

Важно отметить, что значительный объем литературы продемонстрировал, что блокада мезолимбической DA-системы либо посредством нейрохимического поражения с помощью 6-гидроксидофамина (6-OHDA), либо посредством введения антагонистов DA-рецепторов, способна сильно ослабить первичные усиливающие свойства опиатов. измеряется в различных поведенческих парадигмах, включая внутривенное самостоятельное введение (IVSA) и CPP (Wise, 1989; Wise and Rompre, 1989).Однако последующие отчеты продемонстрировали, что функциональная роль передачи DA в контексте обработки опиатов в качестве вознаграждения в решающей степени зависит от относительного состояния воздействия опиатов на животное. Таким образом, значительное количество сообщений продемонстрировало, что, хотя острые положительные эффекты опиатов могут быть опосредованы не-DAergic нервными механизмами, как только животные стали хронически подвергаться воздействию опиатов, таких как морфин или героин, усиливающие эффекты опиатов стали зависеть от передачи DA ( Бехара и ван дер Кой, 1989 г .; Надер и ван дер Кой, 1997 г .; Бечара и др., 1998). Как будет описано ниже, эти исследования заложили основу для характеристики как зависимых от DA, так и независимых нейронных мотивационных путей в мезолимбической системе, а также того, как состояния воздействия опиатов могут управлять обработкой поведения вознаграждения за опиаты через отдельные нейронные цепи.

Состояние воздействия определяет, какие нейронные пути контролируют первичные положительные эффекты опиатов: доказательства опиатной зависимости «Переключить?»

Критически важным фактором при исследовании или теоретизировании нейронных механизмов, контролирующих мотивационные эффекты опиатов, является предшествующая история воздействия наркотиков на организм.Например, теоретические основы наркозависимости, сфокусированные исключительно на явлениях отмены, связанной с наркотиками, не могут объяснить острые эффекты мотивации к наркотикам или механизмы, ответственные за начало употребления наркотиков. Точно так же теоретические основы, сфокусированные на связанной с наркотиками сенсибилизации или аналогичных механизмах пластичности в путях нервного вознаграждения, таких как мезолимбическая система, не учитывают конкретные механизмы, контролирующие переключение нервных состояний от отсутствия зависимости к зависимым, или потенциальные механизмы, лежащие в основе обратимости зависимости связанная пластичность.Важность выявления дискретных механизмов переключения нейронов, контролирующих переход от независимого к наркотическому состоянию мотивации, особенно важна в контексте опиатной зависимости. Действительно, даже однократное воздействие высоких концентраций опиатов, таких как морфин, способно вызвать острые состояния зависимости и / или абстиненции (Larcher et al., 1998; Kawasaki et al., 2011; Rothwell et al., 2012). потенциально быстрый и плавный характер процесса зависимости от опиатов.

Значительный объем фундаментальных исследований в области нейробиологии показал, что состояние воздействия опиатов (например, ранее наивное, зависимое или зависимое и в состоянии отмены) может регулировать диссоциативные нейронные мотивационные цепи и механизмы, контролирующие обработку опиатов в качестве вознаграждения. Например, Bechara et al. (для обзора см. Bechara et al., 1998) сообщили о функциональной диссоциации между двумя отдельными и диссоциативными нейронными мотивационными путями, обслуживающими полезные свойства морфина, в зависимости от состояния воздействия и отмены.Таким образом, в то время как эксайтотоксические поражения PPT ствола головного мозга только блокировали CPP с морфиновым стимулом у крыс, ранее не принимавших опиаты, эти же самые поражения были неэффективными, когда крысы становились зависимыми от опиатов и находились в состоянии отмены лекарства. Напротив, системная блокада передачи DA-рецептора с помощью антагониста DA-рецептора широкого спектра действия не смогла блокировать эффекты опиатного вознаграждения у крыс, не получавших опиаты, но полностью блокировала морфиновый CPP, когда крысы находились в состоянии опиатной зависимости и абстиненции.Эта функциональная диссоциация позже была локализована непосредственно в VTA; Таким образом, было показано, что награда морфина внутри VTA зависит от DA-независимой, нейронной мотивационной системы PPT в наивном состоянии опиатов, но переключилась на DA-зависимый субстрат, когда крысы были кондиционированы в зависимом и замкнутом состояниях (Nader and van der Кой, 1997). Это очевидное переключение передачи сигналов вознаграждения в мозгу от наивного к зависимому / отстраненному состояниям позже было воспроизведено у крыс, применяющих героин IVSA (Olmstead et al., 1998), демонстрируя, что независимо от парадигм обусловливания по Павлову или операнту, первичные положительные эффекты опиатов могут быть разделены между наивной, независимой от DA системой и зависимой от DA системой при наличии хронического воздействия и абстиненции (Nader и van der Kooy, 1997; Bechara et al., 1998; Laviolette et al., 2002).

Молекулярные механизмы, лежащие в основе этого переключения, позже были охарактеризованы как связанные с изменением свойств возбудимости рецепторов VTA GABA A , связанных с недаергическими, предположительно ГАМКергическими нейронами (Laviolette and van der Kooy, 2001; Laviolette et al., 2004). Таким образом, у крыс, не получавших опиаты, было обнаружено, что фармакологически блокирование ингибирующих рецепторов VTA GABA и активирует DA-независимый поведенческий сигнальный путь вознаграждения (опосредованный через PPT ствола мозга; Laviolette and van der Kooy, 2004). Однако, как только крысы стали зависимыми от опиатов и оказались в состоянии отмены, рецепторы VTA GABA A переключились в состояние передачи сигналов возбуждения и теперь активировали DA-зависимый путь передачи сигналов вознаграждения (опосредованный через мезолимбическую DA-систему).Однако, несмотря на то, что эти механизмы пластичности воздействия опиатов внутри VTA могут объяснять основные положительные эффекты опиатов, остаются важные вопросы. Например, как может состояние воздействия опиатов контролировать субстраты нейронной памяти, контролирующие эффекты ассоциативной памяти опиатов? Зависят ли нейронные субстраты, обрабатывающие эти мощные ассоциативные воспоминания, связанные с опиатами, от градиента пластичности, контролируемого состоянием опиатной зависимости или абстиненции мозга? Две нервные области, имеющие существенную функциональную связь с VTA и связанной с ней DAergic передачей, — это BLA и PFC.Действительно, большое количество данных, полученных на основе моделей опиатной зависимости как у людей, так и у животных, указывает на роль этих нервных регионов как важных кандидатов, опосредующих обработку ассоциативных воспоминаний, связанных с опиатным вознаграждением и абстинентным поведением.

Кодирование памяти вознаграждения за опиаты в миндалевидном теле-префронтальном кортикальном пути

VTA млекопитающих и мезолимбический путь имеют много важных функциональных связей как с корковыми, так и с подкорковыми областями мозга, участвующими в эмоциональной обработке и формировании ассоциативной памяти.В частности, две области, которые участвуют в обучении и памяти, связанных с опиатами, — это PFC и BLA; оба имеют общие функциональные связи друг с другом и получают важные DAergic входные данные от VTA. Доказательства роли ПФУ в моделях опиатной зависимости как у людей, так и на животных получены из различных визуализационных, поведенческих и молекулярных исследований. Например, исследования функциональной визуализации продемонстрировали, что активация областей PFC и связанных с ними корковых цепей коррелирует с экспрессией и / или вызванным сигналом воспоминанием ассоциативных воспоминаний, связанных с опытом приема опиатов у людей, зависимых от опиатов (Daglish et al., 2001; Луо и др., 2004; Волков и др., 2004; Langleben et al., 2008; Ян и др., 2009). В то время как исследования с использованием изображений человека обязательно ограничены с точки зрения разрешения на анатомическом уровне и на уровне контуров, данные, полученные на животных моделях опиатной зависимости, выявили важную роль нейронных сетей внутри PFC во время кодирования, воспроизведения и исчезновения ассоциативных воспоминаний, связанных с опиатами.

Например, используя хронически имплантированные микропроволочные записывающие матрицы в предлимбической коре (PLC) крысы, Sun et al.(Рисунки 1A – C; Sun et al., 2011) сообщили, что субпопуляции нейронов PLC были способны кодировать связанные с опиатами воспоминания о вознаграждении, измеренные с помощью процедуры Павловского условного предпочтения места (рисунок 1D). Таким образом, определенные субпопуляции нейронов PLC продемонстрировали сильную ассоциативную нейронную активность, как с точки зрения частоты возбуждения, так и уровней взрывов, особенно во время воздействия условных сигналов окружающей среды, связанных с положительными эффектами морфина (рис. 1E). Интересно, что субпопуляции нейронов PLC продемонстрировали специфические паттерны активности возбуждения в зависимости от фазы обработки памяти с опиатным вознаграждением (например,g., приобретение, вспоминание или исчезновение воспоминаний). Более того, подробный анализ этих ассоциативных паттернов нейрональной активности PLC выявил несколько различий между режимами возбуждения этих корковых нейронов; например, срабатывали ли нейроны по регулярным, «тоническим» паттернам или по нерегулярным последовательностям спайков. Было обнаружено, что нейроны PLC демонстрируют расходящиеся паттерны активности взрывной активности во время первоначального приобретения (например, кодирования памяти) по сравнению с исчезновением (то есть забыванием) ассоциативных воспоминаний о вознаграждении опиатов, при этом активность разрыва корковых нейронов выборочно увеличивается во время фазы угасания опиатов связанная с обработкой памяти.Такие результаты согласуются с предыдущими данными, показывающими, что популяции нейронов в ПФК крыс способны демонстрировать различные паттерны ответа во время различных фаз поведения, связанного с поиском наркотиков, связанных с опиатами (Chang et al., 1997). Более того, доказательства роли активации нейронального ансамбля PFC во время восстановления прекращенного поиска героина были продемонстрированы Shalev et al. (2003), которые сообщили, что возобновление самостоятельного приема героина, вызванное острым голоданием, может избирательно индуцировать активацию c-fos в популяциях нейронов PLC.Кроме того, Schmidt et al. (2005) продемонстрировали, что даже после 3 недель тренировок по прекращению употребления героина и воздержания от употребления героина самовведение (но не возобновление поиска сахарозы) у крыс коррелировало с избирательным повышением иммунореактивности zif268 (молекулярный маркер ранней активации гена). в селективных субпопуляциях нейронов PLC. В совокупности такие данные свидетельствуют о том, что, как и в исследованиях с визуализацией на людях, префронтальные области коры имеют решающее значение для хранения ассоциативных воспоминаний, связанных с опиатами, и связанных с ними воспоминаний.Однако значительные данные указывают на участие подкорковых ассоциативных областей памяти, таких как BLA, как важных игроков в обработке воспоминаний, связанных с опиатами, особенно с точки зрения общей функциональной связи с корковыми областями.

Рис. 1. Кодирование ассоциативных воспоминаний о вознаграждении опиатов в популяциях нейронов PFC . (A, B) Микрофотографии, показывающие типичные записывающие электроды из микропровода в PFC крысы. (C) Образец in vivo , регистрирующий форму волны, показывающий типичный нейрональный след PFC. (D) Беспристрастное кондиционирование места (CPP) включает случайное объединение субъекта в пары с инъекцией физиологического раствора в одной отдельной среде по сравнению с инъекцией лекарства (например, морфина) в альтернативной среде кондиционирования. После нескольких сеансов ассоциативного обучения животных затем просят выбрать, в какой среде проводить время во время теста на запоминание, в качестве поведенческой меры обучения ассоциативной памяти.Если животное вспоминает полезные эффекты морфина, оно будет проявлять предпочтение к окружающей среде, ранее сопряженной с полезными свойствами морфина. (E) Образец растровой записи нейрона PFC во время теста отзыва морфинового CPP. Нейроны PFC демонстрируют устойчивое ассоциативное увеличение возбуждения, особенно в ответ на воздействие ранее испытанных сред, связанных с парами морфина. Рисунок адаптирован из Sun et al. (2011).

Сообщается, что BLA, подобно эффектам, описанным в PFC, играет решающую роль в обработке различных форм ассоциативных воспоминаний, связанных с опиатами.Интересно, что несмотря на получение значительного количества VTA DAergic входов (Ford et al., 2006), сам BLA, по-видимому, не играет никакой роли в посредничестве связанных с опиатами эффектов первичного подкрепления (Olmstead and Franklin, 1997). Скорее, функциональная роль BLA как интерфейса между VTA DAergic входами и выходами с другими кортикальными и лимбическими регионами (такими как PFC и NAc) позиционирует эту гетерогенную структуру как вспомогательную для функций ассоциативной памяти. Действительно, отдельные нейроны внутри BLA могут кодировать эмоционально значимые ассоциативные воспоминания посредством конвергенции DAergic входов с сенсорно-ассоциативной информацией (Grace and Rosenkranz, 2002; Rosenkranz and Grace, 2002).Неудивительно, что BLA участвует в ассоциативных свойствах обучения и памяти, связанных с опиатами. Например, было показано, что фармакологическая инактивация BLA отменяет вызванное героином восстановление у крыс исчезнувшего поведения, связанного с поиском героина (Fuchs and See, 2002). Помимо роли в обработке свойств опиатов, связанных с вознаграждением, выражение воспоминаний отвращения, связанных с отменой опиатов, было связано со специфическими паттернами активации нейронов VTA-BLA. Используя c-fos в качестве молекулярного маркера паттернов нейрональной активации в сети VTA> BLA, Frenois et al.(2005) сообщили, что, хотя активация нейронов BLA участвовала в ассоциативной обработке памяти об отмене опиатов, нейроны в соседнем центральном ядре (CeA) преимущественно активировались во время острой отмены, независимо от кондиционирования, что предполагает более избирательную роль BLA в ассоциативной компоненты обучения и запоминания обусловленного поведения, связанного с опиатами. Совпадающие данные клинических исследований дополнительно указывают на то, что миндалевидное тело является важным компонентом обработки сигналов, связанных с опиатами.Например, Xie et al. (2011) сообщили, что показатели импульсивности у лиц, страдающих от героиновой абстиненции, коррелировали с гиперактивностью в расширенной миндалевидно-лобной кортикальной сети. Таким образом, конвергентные данные исследований на животных и клинических исследований указывают на важную роль BLA как в хранении, так и в выражении ассоциативных воспоминаний, связанных как с острыми, так и с долгосрочными эффектами воздействия опиатов. Кроме того, значительные данные указывают на важную функциональную связь между BLA и PFC во время обработки ассоциативной информации, связанной с опиатами.

Доказательства функциональных взаимодействий BLA-PFC в ассоциативных воспоминаниях о зависимости от опиатов

BLA и PFC имеют важные функциональные и анатомические взаимосвязи и через двунаправленные эфферентные и афферентные связи. Что касается функциональной роли пути BLA-PFC в героиновой зависимости человека, мало что известно о молекулярных или нейронных механизмах. Однако в дополнение к исследованиям фМРТ, обсуждавшимся ранее, у лиц, зависимых от героина, сообщалось о нарушениях как связности в состоянии покоя, так и взаимосвязи функциональной активности в сети BLA-PFC (Zhang et al., 2011, 2015). Тем не менее, значительные данные, полученные на животных моделях обработки опиатов в качестве вознаграждения, продемонстрировали важные функциональные взаимосвязи между BLA и PFC как во время острого приобретения, так и во время консолидации ассоциативных воспоминаний о вознаграждении за опиаты. Например, Bishop et al. (2011) продемонстрировали, что фармакологическое индуцирование состояния гипофункции рецептора NMDA у крысиного PFC способно сильно усилить значимость поощрения обычно суб-пороговых доз морфина, измеряемых с помощью процедуры CPP.Интересно, что этот эффект зависел от активных входов BLA в PFC, поскольку фармакологической инактивации BLA перед модуляцией PFC передачи NMDA было достаточно, чтобы блокировать PFC-опосредованную модуляцию потенцирования памяти опиатного вознаграждения.

С точки зрения вовлечения нейронов PFC во временную консолидацию ассоциативных воспоминаний о вознаграждении, связанных с опиатами, входы BLA имеют решающее значение. Например, Gholizadeh et al. (2013) использовали целевое ингибирование синтеза белка в пути BLA → PFC, чтобы продемонстрировать, что острая, ранняя фаза консолидации ассоциативной памяти с морфиновым вознаграждением зависит от BLA.Однако во время более поздней фазы консолидации субстраты консолидации памяти, зависимые от PFC, были переведены в оперативный режим. Интересно, что этот анатомически диссоциативный перенос субстратов консолидации опиатного вознаграждения по пути BLA-PFC зависел от временной динамики после обучения. Таким образом, BLA-зависимая консолидация памяти необходима только в течение первых 0-6 часов после кондиционирования и опосредуется через молекулярный субстрат киназы, регулируемой внеклеточными сигналами (ERK). Напротив, во время более поздних фаз консолидации памяти (6–12 ч после тренировки) активировался PFC-зависимый кальций-кальмодулин-киназа-α, ERK-независимый субстрат памяти.Эти данные продемонстрировали, что на более поздних этапах формирования памяти, связанной с зависимостью, субстраты памяти PFC специально активируются после периода консолидации памяти первого порядка в подкорковых лимбических областях, таких как BLA (рис. 2). Затем, используя микропроволочные записи нейронов PFC в сочетании с ингибированием синтеза белка внутри BLA на ранней и поздней фазах консолидации острой опиатной ассоциативной памяти вознаграждения, Gholizadeh et al. (2013) продемонстрировали, что внутри-BLA-ингибирование ассоциативной консолидации памяти опиатного вознаграждения блокирует ассоциативные нейронные реакции PFC во время более позднего тестирования отзыва CPP (рис. 3), дополнительно демонстрируя способность механизмов консолидации памяти ассоциативного опиатного вознаграждения внутри-BLA управлять удаленной консолидацией в Подпопуляции нейронов PFC.

Рис. 2. Временная динамика консолидации памяти о вознаграждении опиатов в рамках пути BLA → PFC . Направленное ингибирование синтеза белка с помощью анизомицина в BLA, вводимое сразу после ассоциативной тренировки морфинового CPP (фаза консолидации памяти), блокирует ассоциативную консолидацию памяти с опиатным вознаграждением только на ранней стадии консолидации (0–6 ч после тренировки). Напротив, нацеливание на PFC показало, что PFC-зависимая консолидация памяти о вознаграждении за опиаты происходила только во время более поздней фазы консолидации (6–12 ч после тренировки).* р <0,05; ** p <0,01. Рисунок адаптирован из Gholizadeh et al. (2013).

Рис. 3. Блокада ассоциативной опиатной памяти с вознаграждением внутри BLA. Консолидация памяти предотвращает передачу долговременных воспоминаний о вознаграждении опиатов на PFC . (A) Блокирование синтеза белка в BLA через 0 часов после тренировки CPP предотвращает ассоциативное увеличение частоты возбуждения нейронов PFC при тестировании через 24 часа. К 12 часам ассоциативная память уже передается популяции нейронов PFC, и ассоциативные нейронные ответы присутствуют во время фазы теста на повторение CPP. (B) Образец растерограммы, показывающий типичную ассоциативную реакцию нейронов PFC на воздействие морфина в окружающей среде во время теста отзыва от крысы, получавшей контрольные инфузии носителя с интра-BLA через 0 ч после тренировки. (C) Напротив, блокирование синтеза белка BLA через 0 ч после тренировки с анизомицином полностью блокирует ассоциативный ответ нейронов во время фазы тестирования воспоминаний на этой репрезентативной нейрональной растерограмме. ** p <0,01. Рисунок адаптирован из Gholizadeh et al.(2013).

Далее демонстрируя важность входов BLA в PFC во время формирования ассоциативной опиатной памяти, было показано, что обратимая инактивация BLA во время обучения вознаграждению, связанного с опиатами, увеличивает спонтанную активацию и взрывную активность нейронов PFC крыс и изменяет обработку долговременной памяти. связанные с обусловленными опиатами эффектами кондиционирования. Например, Sun и Laviolette (2012) продемонстрировали, что фармакологическая инактивация крысиного BLA во время фазы приобретения кондиционирования CPP с опиатным вознаграждением вызывает более позднее ускорение угасания ранее усвоенных воспоминаний о вознаграждении за опиаты, что отражается в ассоциативных изменениях нейрональной активности PFC во время кондиционирования.Таким образом, удаление входа BLA в PFC во время формирования памяти ассоциативного опиатного вознаграждения привело к менее стабильному кодированию памяти, которая была более уязвимой для исчезновения. Вместе эти результаты демонстрируют, что определенные субпопуляции нейронов в ПФК млекопитающих способны по-разному кодировать определенные фазы воспоминаний, связанных с зависимостью, и регулируются относительно точными временными фазами воздействия лекарственного вознаграждения и активными входами от механизмов консолидации в BLA. . Кроме того, такие данные указывают на важную функциональную роль нейронов префронтальной коры не только в первоначальном приобретении ассоциативных воспоминаний, связанных с зависимостью, но и в более позднем объединении и воспроизведении этих воспоминаний.

Состояние воздействия опиатов регулирует функцию дофаминовых рецепторов в базолатеральной миндалине: значение для формирования ассоциативной опиатной памяти

У людей, употребляющих героин, функциональная дисрегуляция между миндалевидным телом и сетями реактивности корковых сигналов коррелирует с повышенной чувствительностью к сигналам, связанным с наркотиками (Liu et al., 2009a). Что касается участия BLA в обработке ассоциативной памяти, связанной с вознаграждением, было продемонстрировано, что DAergic входы от VTA к BLA модулируют как связанные с опиатами мотивационные сигналы, так и динамику нейрональной активности BLA (Kröner et al., 2005; Ford et al., 2006). Тем не менее, до недавнего времени лежащие в основе фармакологические и молекулярные субстраты, лежащие в основе функциональной роли BLA в формировании ассоциативной памяти, связанной с опиатами, не были хорошо изучены.

Анатомическое и функциональное положение BLA как реципиента входов DAergic VTA и расположение функциональных выходов, регулирующих популяции нейронов как NAc, так и PFC (Floresco et al., 2001; Ford et al., 2006; Tan et al., 2011; Lintas et al., 2012) предполагает, что нейроны в BLA могут функционировать как интерфейс ассоциативной памяти, регулирующий формирование опиатной памяти.Однако точная роль передачи специфического подтипа DA рецептора в контроле формирования опиатной памяти была выяснена только недавно. Используя прицельные микроинфузии селективных DA D1 против антагонистов рецептора D2 у крыс, Lintas et al. (2011) продемонстрировали, что передача через рецепторы DA непосредственно в BLA способна эффективно контролировать формирование ассоциативных воспоминаний о вознаграждении морфином в зависимости от состояния воздействия опиатов. Используя беспристрастную процедуру кондиционирования места для измерения полезных свойств морфина, авторы сообщили, что, хотя внутри-BLA блокада рецептора DA D1 (D1R) селективным антагонистом D1R, предотвращала формирование воспоминаний о вознаграждении опиатов только у крыс, которые были кондиционированы. в состоянии, ранее не получавшем опиатов, когда крысы подвергались хроническому воздействию опиатов и приводили их в состояние абстиненции, субстрат внутри-BLA DA-рецептора, ответственный за обработку ассоциативных воспоминаний о вознаграждении морфина, переключился на DA D2 рецептор (D2R) -зависимый субстрат.Это DA D1R / D2R рецептор-зависимое переключение зависело от последующей активации или ингибирования сигнальных путей циклического АМФ (цАМФ), поскольку одновременное внутри-BLA-введение ингибитора цАМФ обращало вспять поведенческие эффекты блокады рецептора D1 на морфиновый CPP в опиатно-наивное состояние. Напротив, у крыс, обученных состоянию опиатной зависимости и абстиненции, было показано, что совместное введение активатора цАМФ внутри BLA изменяет способность блокады внутри-BLA D2 рецептора предотвращать формирование памяти о вознаграждении за опиаты.Кроме того, способность передачи рецептора BLA D1R / D2R контролировать формирование памяти об опиатном вознаграждении была продемонстрирована как для обработки системно применяемого морфина, так и для обработки прямых, положительных эффектов инфузий морфина внутри VTA, демонстрируя функциональную связь между VTA. → BLA DAergic проекции в опосредовании приобретения ассоциативной памяти, связанной с опиатами (Lintas et al., 2011).

В последующих исследованиях сообщалось, что передача внутри BLA через субстраты рецепторов DA D1 или D2 может контролировать не только приобретение ассоциативных воспоминаний о вознаграждении опиатов, но также регулировать мотивационную значимость воспоминаний о вознаграждении, связанных с опиатами, посредством функциональных взаимодействий. с NAc.Таким образом, было показано, что инфузии селективных агонистов D1R или D2R непосредственно в BLA сильно увеличивают значимость вознаграждения обычно субпороговых доз морфина, опять же, измеренных в процедуре кондиционирования места (Lintas et al., 2012). Подобно эффектам блокады D1R / D2R внутри BLA на формирование памяти опиатного вознаграждения, эффекты активации субстратов D1R / D2R внутри BLA на усиление заметности морфинового вознаграждения зависели от состояния воздействия опиатов на животное; Активация D1R была эффективной только у субъектов, ранее не принимавших опиаты, в то время как активация D2R была эффективной только тогда, когда кондиционирование имело место после хронического воздействия опиатов и при наличии синдрома отмены, что снова демонстрирует функциональный переход между D1R иСистемы рецепторов D2R BLA в зависимости от состояния воздействия опиатов (рис. 4).

Рис. 4. Передача через субстраты дофамина D1 по сравнению с D2 рецепторами в BLA крысы контролирует формирование ассоциативных воспоминаний о вознаграждении опиатов в зависимости от состояния воздействия опиатов . Таким образом, у крыс, кондиционированных в ранее не употреблявшемся опиатах состоянии (A) , блокада внутри-BLA D1-рецепторов дозозависимо блокировала формирование ассоциативных воспоминаний о вознаграждении за опиаты, измеряемых в процедуре CPP, через цАМФ-зависимый молекулярный механизм.Напротив, как только происходит хроническое воздействие опиатов и абстиненция (B) , DA-зависимая память о вознаграждении опиатов BLA переключается на зависимый от рецептора D2 механизм цАМФ, независимо от передачи D1, как блокада передачи дозы D2 внутри BLA. зависимо блокирует формирование памяти об опиатном вознаграждении, выборочно у крыс, хронически подвергавшихся воздействию опиатов и находящихся в состоянии абстиненции. Рисунок адаптирован из Lintas et al. (2011).

Учитывая четко установленную важность NAc в обработке воспоминаний о вознаграждении, связанных с опиатами, и доказательства того, что BLA может сильно регулировать нейронную активность в NAc посредством возбуждающих входов BLA → NAc (Wise, 1989; Wise and Rompre, 1989; Floresco et al. al., 2001). Lintas et al. (2012) затем изучили потенциальную роль проекций BLA → NAc в опосредовании эффектов передачи рецептора D1R / D2R внутри BLA на значимость опиатного вознаграждения. Они сообщили, что селективного блокирования передачи рецептора NMDA в области оболочки NAc (NASh) было достаточно, чтобы блокировать эффекты активации внутри-BLA DA рецептора, усиливающие опиатное вознаграждение. Интересно, что эти поведенческие эффекты коррелировали с наблюдением, что внутри-BLA активация D1R или D2R могла сильно усиливать нейрональные реакции НАС на введение морфина, однако, в соответствии с ранее наблюдаемой поведенческой диссоциацией, было продемонстрировано, что активация рецептора BLA DA следует той же функциональной граница между наивными опиатами и опиатами.хроническое воздействие и абстинентные состояния. Таким образом, подобно эффектам блокады D1R / D2R, было продемонстрировано, что BLA контролирует мотивационную значимость формирования памяти о вознаграждении за опиаты посредством прямого взаимодействия с популяциями нейронов NASh (Lintas et al., 2012).

Демонстрация локализованного механизма переключения памяти D1R-D2R внутри BLA в зависимости от воздействия опиатов согласуется с предыдущими сообщениями, демонстрирующими, что хроническое воздействие опиатов и абстиненция могут выборочно вызывать сенсибилизацию D2R-зависимых мотивационных путей.Раннее исследование in vitro с использованием изолированной подвздошной кишки морской свинки в качестве модели отмены опиатов продемонстрировало, что агонисты и антагонисты D2R избирательно контролировали эффекты контрактуры тканей, вызванные налоксоном, в то время как агенты D1R показали небольшую эффективность (Capasso and Sorrentino, 1997). С точки зрения поведения Druhan et al. (2000) в серии системных поведенческих фармакологических экспериментов продемонстрировали, что крысы проявляют повышенную чувствительность к локомоторным активирующим эффектам агонистов D2R, особенно во время спонтанной отмены опиатов.Напротив, агонисты D1R не имели эффекта. Точно так же Харрис и Астон-Джонс (1994) продемонстрировали, что прямая активация D2R в NAc способна ослаблять соматические и аверсивные поведенческие эффекты отмены опиатов. Таким образом, хотя в этих исследованиях непосредственно не изучались эффекты памяти ассоциативного вознаграждения за опиаты, они, тем не менее, наводят на мысль об общем хроническом вызванном опиатами механизме, ведущем к переключению между D1R на D2R-зависимые физиологические и поведенческие субстраты, контролирующие переход от наивного к другому. состояния зависимости и отмены воздействия опиатов.

Тем не менее, остаются важные вопросы. Например, какие лежащие в основе молекулярные субстраты связаны с изменениями функциональных свойств рецепторов BLA D1 / D2 в модуляции воспоминаний, связанных с опиатной зависимостью? Как может хроническое воздействие опиатов вызвать этот функциональный переключатель памяти в схеме VTA-BLA-NAc-PFC? Как будет обсуждаться ниже, значительные данные свидетельствуют о том, что хроническое воздействие опиатов может контролировать адаптацию молекулярной памяти в цепи BLA-PFC посредством изменений в состояниях фосфорилирования киназ, регулируемых внеклеточными сигналами (ERK) и кальций-кальмодулин-киназы (CaMK). сигнальные семьи.Кроме того, эти адаптации могут быть функционально связаны с регуляцией внутри-BLA D1R / D2R обработки памяти опиатного вознаграждения.

Субстраты молекулярной памяти, контролирующие формирование опиатной памяти: роль ERK 1-2 и CaMKIIα-зависимой пластичности памяти

Молекулярные основы ассоциативного, связанного с наркотиками формирования памяти, особенно на нейрональном и синаптическом уровнях, постепенно начинают выясняться. Двумя нейронными сигнальными путями, связанными с передачей рецептора DA и которые были связаны с обработкой вознаграждения, связанной с лекарствами, и формированием памяти, являются регулируемые внеклеточными сигналами киназы 1 и 2 (ERK1 / 2) и кальций / кальмодулин-зависимая протеинкиназа II-α. (CaMKIIα) системы.Доказательства роли этих путей в обучении и памяти, связанных с наркотиками, получены из различных источников. Например, воздействие связанных с наркотиками сигналов кондиционирования с использованием грызунов на моделях самоуправления или ассоциативного кондиционирования неоднократно показывало, что они модулируют уровни экспрессии ERK в различных нервных областях, связанных с обработкой, связанной с вознаграждением, включая амгидалу, PFC и NAc. (Lu et al., 2000, 2005; Mizoguchi et al., 2004; Miller, Marshall, 2005; Valjent et al., 2006; Girault et al., 2007; Lin et al., 2010; Ли и др., 2011).

В миндалевидном теле события динамической передачи сигналов ERK связаны с различными стадиями обработки памяти, связанной с наркотиками. Например, Wells et al. (2012) продемонстрировали, что активация внутри-BLA ERK в BLA важна для обработки связанной с кокаином реконсолидации ассоциативной памяти. Ли и др. (2008) сообщили, что фосфорилирование ERK в CeA было критическим для инкубации поведения, связанного с опиатами, при котором интенсивность ассоциативной памяти и поведения, связанной с поиском наркотиков, увеличивалась в течение длительного периода отмены.Более того, вспоминание ассоциативных воспоминаний о вознаграждении, связанных с опиатами, было связано с событиями фосфорилирования ERK в BLA крыс (Li et al., 2011).

Сигнальный путь CaMKIIα сходным образом связан с различными формами обработки памяти, связанной с лекарствами. Напр., Восстановление подавленного поведения, связанного с поиском опиатов, происходит в ассоциации с повышенным фосфорилированием CaMKIIα по треонину 286 в оболочке NAc, но не в основных субрегионах (Liu et al., 2012a). Кроме того, фармакологическая блокада передачи сигналов CaMKII в оболочке NAc блокирует восстановление поведения при самостоятельном введении морфина (Liu et al., 2012б). Chen et al. (2008) сообщили, что длительное, но не острое воздействие морфина привело к селективной активации уровней мРНК CaMKII в гиппокампе и ПФК. Напротив, длительное воздействие синтетического заменителя героина, метадона, как сообщалось, снижает уровень фосфорилированного CaMKIIα в гиппокампе крыс, что также свидетельствует о том, что хроническое воздействие опиатов способно функционально изменять уровни CaMKII (Andersen et al., 2012). .

Важно, что с точки зрения передачи DAergic передача сигналов через D1R и D2R была связана с модуляцией нижестоящих путей ERK1 / 2 и CaMKIIα.Тем не менее, значительные данные свидетельствуют о диссоциативной роли подтипов D1R по сравнению с подтипами D2R в их соответствующих модулирующих эффектах. Таким образом, активация субстратов D1R в мезокортиколимбическом пути была связана с фосфорилированием сигнального каскада ERK 1/2. Например, сообщалось, что введение агонистов D1R избирательно увеличивает уровни фосфорилирования ERK в NAc и PFC, в то время как агонисты D2 не оказывают никакого эффекта (Xue et al., 2015). Что касается обработки поведения, связанной с вознаграждением, Kirschmann et al.(2014) сообщили, что способность связанных с вознаграждением условных стимулов активировать передачу сигналов ERK в NAc опосредуется посредством D1R-NMDA-зависимого механизма. Бертран-Гонсалес и др. (2008) сообщили, что вызванная психостимулятором активация фосфорилирования ERK в NAc была ограничена исключительно D1R-содержащими нейронами стриатума, обеспечивая еще одно доказательство функциональной D1R-опосредованной селективности по сравнению с последующей модуляцией событий фосфорилирования ERK, по крайней мере, в контексте приема лекарств. -связанные эффекты в мезолимбической системе.

Напротив, регуляция передачи D2R была связана с модуляцией нижестоящего каскада передачи сигналов CaMKII в различных поведенческих и молекулярных анализах. Во-первых, на клеточном уровне функция D2R функционально связана с передачей сигналов кальция. Например, нейронный сенсор кальция-1 (NCS-1), как было показано, контролирует десенсибилизацию D2R (Kabbani et al., 2002; Woll et al., 2011), предполагая, что уровни кальция в окружающей среде могут в значительной степени регулировать функцию D2R. Что касается лекарственной модуляции передачи сигналов D2R-CaMKII, Liu et al.(2009b) продемонстрировали, что в нейронах NAc CaMKIIα рекрутируется в подтип рецептора D3 (член семейства D2R, который демонстрирует высокие уровни экспрессии в мезолимбических областях) через повышение концентрации кальция. Это, в свою очередь, увеличивало фосфорилирование D3R, делая его неактивным и нечувствительным к вызванной кокаином поведенческой активации. В рамках PFC Lauzon et al. (2012) продемонстрировали, что стимуляция рецептора D4 (еще один член семейства D2R) усиливает эмоциональную значимость обычно несущественных ассоциативных воспоминаний, связанных со страхом, через CaMKII-зависимый сигнальный механизм, что дополнительно указывает на важную связь между формированием ассоциативной памяти и D2R- CaMKII-зависимая сигнальная интеграция.Таким образом, учитывая доказательства функционально диссоциативной роли передачи D1R / D2R посредством модуляции нижестоящих путей передачи сигналов ERK / CaMKII, каким образом состояние воздействия опиатов может регулировать эти пути в контексте ассоциативного формирования памяти, связанной с опиатами?

Состояние воздействия опиатов контролирует ERK-CaMKII-зависимый переключатель молекулярной памяти в базолатеральном миндалевидном теле-префронтальном кортикальном пути

Чтобы изучить потенциальные молекулярные субстраты, контролирующие эффекты хронического воздействия и отмены опиатов на формирование ассоциативной памяти с опиатным вознаграждением, зависимой от BLA, Lyons et al.(2013) провели серию молекулярных и поведенческих исследований на крысах, изучая влияние состояния экспозиции опиатов на уровни экспрессии и функциональную роль сигнальных путей внутри-BLA ERK 1/2 и CaMKII во время формирования ассоциативной памяти о вознаграждении за опиаты. Учитывая предыдущие доказательства, демонстрирующие функциональную границу между передачей D1R и D2R, контролирующую формирование памяти о вознаграждении за опиаты в зависимости от состояния воздействия опиатов (Lintas et al., 2011, 2012), авторы проверили, зависит ли от D1R интра-BLA ассоциативная память о вознаграждении морфином. может зависеть от нижележащего фосфорилирования пути ERK 1/2 у крыс, ранее не получавших опиатов.Кроме того, авторы исследовали, может ли D2R-зависимое формирование памяти включать фосфорилирование нижестоящей передачи сигналов CaMKIIα в зависимом от опиата состоянии и состоянии снятия воздействия. В соответствии с этими гипотезами Lyons et al. (2013) сообщили, что фармакологическое ингибирование ERK внутри BLA избирательно блокировало формирование памяти о вознаграждении за опиаты в наивном состоянии. Напротив, ингибирование сигнального пути CaMKII блокировало формирование ассоциативной памяти о вознаграждении опиатов только в состояниях хронического воздействия и отказа.Точно так же способность активации внутри-BLA D1R или D2R усиливать значимость опиатного вознаграждения опосредовалась сигнальным путем ERK в наивном состоянии, но переключилась на CaMKII-зависимый путь, как только крысы подвергались хроническому воздействию опиатов и при отмене (Lyons et al. ., 2013).

Одновременно с этими поведенческими диссоциациями было обнаружено, что уровни фосфорилирования как ERK 1/2, так и CaMKIIα динамически регулируются уровнями воздействия опиатов. Таким образом, когда относительные уровни экспрессии белка ERK 1/2 и CaMKIIα были измерены в образцах ткани BLA (рис. 5A), анализ фосфорилированных уровней CaMKIIα выявил поразительное и резкое снижение общих и фосфорилированных уровней CaMKIIα (но не в других изоформах CaMK). , такой как CaMKIIβ; фиг. 5B).Напротив, хроническое воздействие опиатов и абстиненция приводили к значительному снижению относительных уровней экспрессии BLA фосфорилированных изоформ ERK 1 и 2 (Фигуры 5C, D). Эти внутри-BLA молекулярные изменения соответствовали поведенческим изменениям чувствительности к внутри-BLA-блокаде передачи сигналов CaMKII или ERK, соответственно. Таким образом, блокирование аутофосфорилирования внутри-BLA CaMKII избирательно блокировало приобретение памяти о вознаграждении опиатов у крыс, которые находились в состоянии опиатной зависимости и абстиненции (фиг. 5E).Напротив, блокирование передачи сигналов внутри BLA ERK было способно блокировать формирование памяти о вознаграждении за опиаты только у крыс, находящихся в состоянии, не имевшем опиатов (рис. 5F). Наконец, как описано ранее, активация D1R или D2R внутри BLA с помощью селективных фармакологических активаторов, как было продемонстрировано, усиливает значимость вознаграждения за счет кондиционирующих сигналов морфина, измеренных в парадигме CPP (Lintas et al., 2012). Чтобы функционально связать эффекты передачи D1R против D2R внутри BLA с механизмами передачи сигналов ERK против CaMKII, Lyons et al.(2013) затем продемонстрировали, что ингибирование внутри-BLA ERK способно блокировать усиление заметности опиатного вознаграждения, вызванное активацией D1R, только в состоянии, не имевшем опиатов. Напротив, ингибирование CaMKII избирательно блокировало потенцирующие вознаграждение эффекты активации внутри-BLA D2R в состояниях хронического воздействия и в состояниях отмены воздействия.

Рисунок 5. Состояние воздействия опиатов контролирует фосфорилирование и функциональную роль ERK 1/2 по сравнению с CaMKIIα-зависимыми субстратами молекулярной памяти в BLA . (A) Используя тканевые штампы от BLA, Lyons et al. (2013) сравнили относительные уровни экспрессии CaMKIIα, ERK 1 и 2 общего и фосфорилированного уровней в не принимавших опиаты и в состояниях хронического воздействия / отмены. (B) По сравнению с крысами, не получавшими опиатов, хроническое воздействие опиатов и абстиненция полностью устраняли уровни экспрессии белка как общего, так и фосфорилированного уровня CaMKIIα в BLA. (C, D) Напротив, хроническое воздействие опиатов и абстиненция избирательно снижали уровни фосфорилированной внутри BLA ERK 1. (E) При использовании парадигмы CPP приобретение ассоциативных воспоминаний о вознаграждении опиатов дозозависимо блокируется ингибированием внутри-BLA аутофосфорилирования CaMKII с помощью ингибирующего пептида, связанного с аутокамтидом-2 (AIP), избирательно при хроническом воздействии опиатов. государственный. (F) Напротив, внутри-BLA-ингибирование передачи сигналов ERK с помощью U0126 селективно и дозозависимо блокировало формирование памяти об опиатном вознаграждении в состоянии, не имевшем опиатов. ** p <0,01. Рисунок адаптирован из Lyons et al.(2013).

Воздействие опиатов также приводит к изменениям функции и экспрессии D2R и CaMKII в PFC, хотя и в манере, противоположной таковой для BLA. Rosen et al. (2015) сообщили, что хроническое воздействие героина приводит к усилению регуляции D2R и CaMKIIα, что делает формирование памяти о вознаграждении за опиаты устойчивым к ингибированию либо D2R, либо CaMKII, которые в остальном чувствительны к этой блокаде в наивном состоянии опиатов. Интересно, что это же исследование также показало, что одновременное контралатеральное ингибирование внутри-BLA ERK1 / 2 и внутри-PFC CaMKII было достаточным, чтобы заблокировать приобретение памяти о вознаграждении за опиаты (Rosen et al., 2015). Одностороннее ингибирование любого из этих субстратов было недостаточным для блокирования образования памяти вознаграждения, что дополнительно указывает на роль ERK и CaMKII в обработке памяти вознаграждения опиатов как в BLA, так и в PFC.

В дополнение к их участию в обработке связанных с опиатами воспоминаний о вознаграждении на разных стадиях воздействия наркотиков, значительные доказательства также указывают на участие сигнальных путей ERK и CaMKII в обработке формирования ассоциативной памяти, связанной с отменой опиатов.Например, используя налоксон-индуцированную опиатную абстиненцию с условным отвращением места (CPA), при которой животные учатся избегать окружающей среды в сочетании с отвращающими эффектами отмены опиатов, Wang et al. (2015) сообщили, что угасание (разучивание) воспоминаний CPA налоксона коррелировало с повышенным фосфорилированием как ERK, так и белка, связывающего элемент ответа цАМФ (CREB) в дорсальном гиппокампе и BLA. Точно так же сообщалось, что исчезновение ассоциативных воспоминаний об отмене опиатов связано с изменениями в эпигенетическом контроле нейротрофического фактора мозга (BDNF) непосредственно в вентромедиальной области ПФК крысы.Интересно, что этот механизм зависит от передачи сигналов через каскад передачи сигналов ERK-CREB посредством механизма, зависимого от рецептора NMDA (Wang et al., 2015).

Вместе эти находки демонстрируют, что ERK и CaMKII-зависимые субстраты памяти претерпевают глубокие адаптивные изменения во время определенных фаз процесса опиатной зависимости и, внутри BLA, функционально связаны с модулирующими ролями, которые играют механизмы передачи сигналов intra-D1R по сравнению с D2R. Кроме того, эти исследования подчеркивают важность состояния мозга, связанного с воздействием опиатов, которое служит функциональной границей между отдельными субстратами ассоциативной памяти, контролирующими формирование воспоминаний, связанных с опиатной зависимостью.

Резюме и будущие направления

Все больше данных демонстрирует важность селективных субстратов молекулярной памяти в цепи BLA-PFC как важных механизмов, контролирующих поведенческую и нейрональную пластичность, связанную с опиатной зависимостью. Подавляющая важность пластичности памяти во время развития и поддержания опиатной зависимости демонстрируется этими глубокими молекулярными адаптациями. Действительно, картина, которая вырисовывается как в клинических исследованиях, так и в исследованиях на животных, предполагает, что мозг млекопитающих претерпевает резкую трансформацию во время перехода от независимого к зависимому состоянию, характеризующегося дискретными и избирательными молекулярными и нейронными адаптациями.Не только критическая нейроадаптация имеет место с точки зрения опосредования основных свойств опиатов, связанных с вознаграждением (Laviolette et al., 2004), но и вторичные, ассоциативные механизмы «переключения» памяти происходят в нервных областях, внешних по отношению к областям мозга, обслуживающим связанное с опиатами вознаграждение. обработка. Тем не менее остается много критических вопросов. В частности, насколько продолжительны наблюдаемые адаптации молекулярной памяти в цепи BLA-PFC? Как молекулярные адаптации, наблюдаемые в схемах BLA-PFC, могут быть связаны с другими аспектами обработки и формирования памяти, связанной с опиатами, такими как явления угасания и рецидива? Не менее важно, что в настоящее время наблюдается нехватка клинических исследований на людях, изучающих лежащие в основе молекулярные изменения в миндалиной и кортикальных областях, вызванные хроническим злоупотреблением опиатами.Поэтому критически важно проверить, что сходные молекулярные адаптации происходят в человеческом мозге, особенно сравнивая острые и хронические эффекты воздействия опиатов на корковые и подкорковые цепи памяти. Помимо роли этих молекулярных механизмов в процессе опиатной зависимости, значительные доказательства также указывают на то, что сигнальные пути ERK и CaMKII являются важными модуляторами других форм зависимости, включая психостимуляторы, такие как кокаин и амфетамин (Lu et al., 2005; Миллер и Маршалл, 2005; Valjent et al., 2006; Жиро и др., 2007; Wang et al., 2012; Wells et al., 2012; Pizzo et al., 2014; Steinkellner et al., 2014). Таким образом, в будущем потребуются исследования, чтобы выявить как сходства, так и различия между тем, как определенные классы наркотиков могут специфически регулировать эти пути в контексте формирования памяти, связанной с зависимостью. Понимание этих механизмов будет полезно для выявления потенциальных общих механизмов, контролирующих переключение из независимого состояния в зависимое от наркотиков для разных классов лекарств и связанных с ними рецепторов-мишеней.

Таким образом, выявление и характеристика нейронных и молекулярных событий, лежащих в основе перехода от состояния, наивного к лекарственным препаратам, к зависимому, как анатомически, так и фармакологически, может дать наилучшую надежду на разработку более эффективных фармакотерапевтических средств, направленных на предотвращение или устранение последствий хронического воздействия опиатов и зависимость. Действительно, способность воздействовать на молекулярные адаптации, ответственные за сохранение ассоциативных воспоминаний, связанных с наркотиками, может предложить новый и мощный подход к ослаблению силы ассоциативных воспоминаний, связанных с наркотиками, над поиском наркотиков и другими компульсивными поведенческими проявлениями опиатной зависимости.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Эта работа поддержана Канадскими институтами исследований в области здравоохранения (CIHR) и Национальным советом по научным и инженерным исследованиям (NSERC).

Список литературы

Андерсен, Дж. М., Кликкен, К., и Мёрланд, Дж.(2012). Длительное лечение метадоном снижает фосфорилирование CaMKII в головном мозге крысы. J. Pharm. Pharmacol. 64, 843–847. DOI: 10.1111 / j.2042-7158.2012.01469.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бехара, А., Надер, К., и ван дер Кой, Д. (1998). Гипотеза двух отдельных мотивационных систем опиоидной зависимости. Pharmacol. Биохим. Behav. 59, 1–17. DOI: 10.1016 / S0091-3057 (97) 00047-6

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бечара, А., и Ван дер Кой, Д. (1989). Тегментальное педункулопонтинное ядро: продукт ствола мозга лимбической системы, критический для обусловленных предпочтений места, производимых морфином и амфетамином. J. Neurosci. 9, 3400–3409.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Бертран-Гонсалес, Дж., Бош, К., Марото, М., Матамалес, М., Эрве, Д., Вальент, Э. и др. (2008). Противоположные паттерны активации сигналов в нейронах полосатого тела, экспрессирующих дофамин D1 и D2 рецепторы, в ответ на кокаин и галоперидол. J. Neurosci. 28, 5671–5685. DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.1039-08.2008

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бишоп, С. Ф., Лаузон, Н. М., Бечард, М., Голизаде, С., и Лавиолетт, С. Р. (2011). Гипофункция рецептора NMDA в прелимбической коре головного мозга увеличивает чувствительность к полезным свойствам опиатов через дофаминергические и миндалевидные субстраты. Cereb. Cortex 21, 61–80. DOI: 10.1093 / cercor / bhq060

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Капассо, А., и Соррентино, Л. (1997). Дифференциальное влияние дофаминовых рецепторов D1 и D2 на острую отмену опиатов в изолированной подвздошной кишке морских свинок. Br. J. Pharmacol. 120, 1001–1006. DOI: 10.1038 / sj.bjp.0700995

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чанг, Дж. Й., Чжан, Л., Джанак, П. Х., и Вудворд, Д. (1997). Нейрональные реакции в префронтальной коре и прилежащем ядре во время самостоятельного введения героина у свободно движущихся крыс. Brain Res. 754, 12–20. DOI: 10.1016 / S0006-8993 (97) 00012-7

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чен, Ю., Цзян, Ю., Юэ, В., Чжоу, Ю., Лу, Л., и Ма, Л. (2008). Хроническое, но не острое лечение морфином повышает экспрессию гена альфа-Са2 + / кальмодулин-зависимой протеинкиназы II в головном мозге крыс. Neurochem. Res. 33, 2092–2098. DOI: 10.1007 / s11064-008-9690-0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Даглиш, М.Р. К., Вайнштейн, А., Малиция, А. Л., Уилсон, С., Меличар, Дж. К., Бриттен, С. и др. (2001). Изменения в региональном мозговом кровотоке, вызванные тягой к воспоминаниям у лиц, воздерживающихся от употребления опиатов. г. J. Psychol. 158, 1680–1686. DOI: 10.1176 / appi.ajp.158.10.1680

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Дэвид В. и Казала П. (1994). Сравнительное исследование самостоятельного введения морфина в миндалину и вентральную область покрышки у мышей. Behav. Brain Res. 65, 205–211. DOI: 10.1016 / 0166-4328 (94) -6

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Дегенхардт Л., Чарлсон Ф., Мазерс Б., Холл В. Д., Флаксман А. Д., Джонс Н. и др. (2014). Глобальная эпидемиология и бремя опиоидной зависимости: результаты исследования глобального бремени болезней 2010 г. Зависимость 109, 1320–1333. DOI: 10.1111 / add.12551

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Девайн, Д.П., и Уайз Р. А. (1994). Самостоятельное введение морфина, DAMGO и DPDPE в вентральную область покрышки крыс. J. Neurosci. 14, 1978–1984.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Друхан, Дж. П., Уолтерс, К. Л., и Астон-Джонс, Г. (2000). Поведенческая активация, вызванная стимуляцией D (2) -подобных рецепторов во время отмены опиатов. J. Pharmacol. Exp. Ther. 294, 531–538.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Флореско, С.Б., Блаха, К. Д., Янг, К. Р., Филлипс, А. Г. (2001). Дофамин D1 и рецепторы NMDA опосредуют усиление базолатерального возбуждения нейронов прилежащего ядра, вызванного миндалевидным телом. J. Neurosci. 21, 6370–6376.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Форд К. П., Марк Г. П. и Уильямс Дж. Т. (2006). Свойства и опиоидное ингибирование мезолимбических дофаминовых нейронов варьируются в зависимости от местоположения мишени. J. Neurosci. 26, 2788–2797. DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.4331-05.2006

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Frenois, F., Stinus, L., Di Blasi, F., Cador, M., and Le Moine, C. (2005). В основе воспоминаний об отмене опиатов лежит специфический лимбический контур. J. Neurosci. 25, 1366–1374. DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.3090-04.2005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Fuchs, R.A., and See, R.E. (2002). Инактивация базолатеральной миндалины устраняет условный раздражитель и вызванное героином восстановление у крыс у крыс исчезнувшего поведения, связанного с поиском героина. Психофармакология 160, 425–433. DOI: 10.1007 / s00213-001-0997-7

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Gholizadeh, S., Sun, N., De Jaeger, X., Bechard, M., Coolen, L., and Laviolette, S.R. (2013). Консолидация воспоминаний о вознаграждении за опиаты на ранней и поздней фазах требует определенных молекулярных и временных механизмов в миндалине-префронтальном кортикальном пути. PLoS ONE 8: e63612. DOI: 10.1371 / journal.pone.0063612

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Жиро, Ж.А., Вальжент, Э., Кабош, Дж., И Эрве, Д. (2007). ERK2: логический вентиль И, критический для пластичности, вызванной лекарствами? Curr. Opin. Pharmacol. 7, 77–85. DOI: 10.1016 / j.coph.2006.08.012

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Харрис, Г. К., и Астон-Джонс, Г. (1994). Участие дофаминовых рецепторов D2 в прилежащем ядре при синдроме отмены опиатов. Природа 371, 155–157. DOI: 10.1038 / 371155a0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Каббани, Н., Negyessy, L., Lin, R., Goldman-Rakic, P., and Levenson, R. (2002). Взаимодействие с нейрональным сенсором кальция NCS-1 опосредует десенсибилизацию дофаминового рецептора D2. J. Neurosci. 22, 8476–8486.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Кавасаки Ю., Исида С., Джин К., Китамура Ю., Кавасаки Х., Гомита Ю. и др. (2011). Влияние антагонистов глутаматных рецепторов, микроинъектированных в прилежащее ядро, на отвращение к месту, вызванное налоксоном у крыс, получавших однократную дозу морфина. Eur. J. Pharmacol. 666, 131–134. DOI: 10.1016 / j.ejphar.2011.05.022

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Киршманн, Э. К., Мауна, Дж. К., Уиллис, К. М., Фостер, Р. Л., Чипман, А. М., и Тильс, Э. (2014). Вызванная аппетитом передача сигналов ERK в прилежащем ядре требует активации дофаминовых рецепторов NMDA и D1 и регулирует фосфорилирование CREB. ЖЖ. Mem. 21, 606–615. DOI: 10.1101 / lm.035113.114

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Крёнер, С., Розенкранц, Дж. А., Грейс, А. А., и Баррионуево, Г. (2005). Дофамин модулирует возбудимость базолатеральных нейронов миндалины in vitro . J. Neurophysiol. 93, 1598–1610. DOI: 10.1152 / jn.00843.2004

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Langleben, D. D., Ruparel, K., Elman, I., Busch-Winokur, S., Pratiwadi, R., Loughead, J., et al. (2008). Острый эффект поддерживающей дозы метадона на ответ ФМРТ головного мозга на сигналы, связанные с героином. г. J. Psychol. 165, 390–394. DOI: 10.1176 / appi.ajp.2007.07010070

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ларчер А., Лаулин Дж. П., Селерье Э., Ле Моаль М. и Симонне Г. (1998). Острая толерантность, связанная с однократным введением опиатов: участие зависимых от N-метил-D-аспартата систем облегчения боли. Неврология 84, 583–589. DOI: 10.1016 / S0306-4522 (97) 00556-3

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лаузон, Н.М., Ахмад Т. и Лавиолетт С. Р. (2012). Передача дофаминового рецептора D4 в префронтальной коре головного мозга контролирует выраженность эмоциональной памяти посредством модуляции кальций-кальмодулин-зависимой киназы II. Cereb. Cortex 22, 2486–2494. DOI: 10.1093 / cercor / bhr326

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лавиолетт, С. Р., Гальегос, Р. А., Хенриксен, С. Дж., И ван дер Кой, Д. (2004). Состояние опиатов контролирует двунаправленную передачу сигналов вознаграждения через рецепторы ГАМК (A) в вентральной тегментальной области. Нат. Neurosci. 7, 160–169. DOI: 10.1038 / nn1182

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лавиолетт, С. Р., Надер, К., и ван дер Кой, Д. (2002). Мотивационное состояние определяет функциональную роль мезолимбической дофаминовой системы в посредничестве процессов опиатного вознаграждения. Behav. Brain Res. 129, 17–29. DOI: 10.1016 / S0166-4328 (01) 00327-8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лавиолетт, С.Р., и Ван дер Кой, Д. (2001). Рецепторы ГАМК (А) в вентральной тегментальной области контролируют двунаправленную передачу сигналов вознаграждения между дофаминергической и недофаминергической нервными мотивационными системами. Eur. J. Neurosci. 13, 1009–1015. DOI: 10.1046 / j.1460-9568.2001.01458.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Laviolette, S. R., and van der Kooy, D. (2004). Рецепторы GABA (A) сигнализируют о двунаправленной передаче вознаграждения от вентральной тегментальной области к тегментальному педункулопонтинному ядру в зависимости от состояния опиатов. Eur. J. Neurosci. 20, 2179–2187. DOI: 10.1111 / j.1460-9568.2004.03665.x

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ли, Ф., Ван, Х.С., Дай, Р. П., Чжан, Дж. Й., Чжоу, Х. Ф., Хао, В. и др. (2011). Активация пути рецептор NMDA-ERK в центральной миндалине необходима для выражения морфин-обусловленного предпочтения места у крысы. Neurotox. Res. 20, 362–371. DOI: 10.1007 / s12640-011-9250-2

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ли Ю.Q., Li, F.Q., Wang, X.Y., Wu, P., Zhao, M., Xu, C.M. и др. (2008). Внеклеточный сигнальный путь киназы, регулируемый внеклеточными сигналами центральной миндалины, имеет решающее значение для инкубации тяги к опиатам. J. Neurosci. 28, 13248–13257. DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.3027-08.2008

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лин, X., Ван, Q., Цзи, Дж., И Ю, Л.С. (2010). Роль пути MEK-ERK в индуцированном морфином условном предпочтении места в вентральной области покрышки крыс. J. Neurosci. Res. 88, 1595–1604. DOI: 10.1002 / jnr.22326

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Линтас А., Чи Н., Лаузон Н. М., Бишоп С. Ф., Голизаде С., Сан Н. и др. (2011). Идентификация опосредованного дофаминовым рецептором переключателя памяти вознаграждения в базолатеральном контуре миндалины и прилежащего ядра. J. Neurosci. 31, 11172–11183. DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.1781-11.2011

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Линтас, А., Chi, N., Lauzon, N. M., Bishop, S. F., Sun, N., Tan, H., et al. (2012). Входы из базолатеральной миндалины в оболочку прилежащего ядра контролируют величину опиатного вознаграждения через дифференциальную передачу дофаминовых рецепторов D1 или D2. Eur. J. Neurosci. 35, 279–290. DOI: 10.1111 / j.1460-9568.2011.07943.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лю Дж., Лян Дж., Цинь В., Тиан Дж., Юань К., Бай Л. и др. (2009a). Паттерны дисфункциональной связи у хронических потребителей героина: исследование фМРТ. Neurosci. Lett. 460, 72–77. DOI: 10.1016 / j.neulet.2009.05.038

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лю, X. Y., Мао, Л. М., Чжан, Г. К., Папасиан, К. Дж., Фибуч, Э. Э., Лан, Х. Х. и др. (2009b). Зависимая от активности модуляция лимбических дофаминовых рецепторов D3 с помощью CaMKII. Нейрон 61, 425–438. DOI: 10.1016 / j.neuron.2008.12.015

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лю З., Лю Х. Д., Чжан, Дж. Дж., И Ю, Л. С. (2012a). Увеличение αCaMKII, фосфорилированного по Thr286, в оболочке прилежащего ядра, но не в ядре, во время индуцированного праймированием восстановления поиска морфина у крыс. Neurosci. Lett. 526, 39–44 doi: 10.1016 / j.neulet.2012.07.042

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лю, З., Чжан, Дж. Дж., Лю, X. Д., и Ю, Л. К. (2012b). Ингибирование активности CaMKII в оболочке прилежащего ядра блокирует восстановление у крыс поведения поиска морфина. Neurosci. Lett. 518, 167–171. DOI: 10.1016 / j.neulet.2012.05.003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лу, Л., Хоуп, Б. Т., Демпси, Дж., Лю, С. Ю., Боссерт, Дж. М., и Шахам, Ю. (2005). Сигнальный путь ERK центральной миндалины имеет решающее значение для инкубации тяги к кокаину. Нат. Neurosci. 8, 212–219. DOI: 10.1038 / nn1383

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лу, Л., Цзэн, С., Лю, Д., и Ценг, X. (2000). Ингибирование миндалевидного тела и кальций / кальмодулин-зависимой протеинкиназы II гиппокампа ослабляет зависимость и рецидивы от морфина по-разному у крыс. Neurosci. Lett. 291, 191–195. DOI: 10.1016 / S0304-3940 (00) 01352-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Луо, Ф., Си, З. X., Ву, Г., Лю, К., Гарднер, Э. Л., и Ли, С. Дж. (2004). Ослабление реакции мозга на героин коррелирует с восстановлением поиска героина у крыс с помощью фМРТ. Neuroimage 22, 1328–1335. DOI: 10.1016 / j.neuroimage.2004.03.017

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Lyons, D., de Jaeger, X., Rosen, L.G., Ahmad, T., Lauzon, N.M., Zunder, J., et al. (2013). Воздействие и отмена опиатов вызывает переключение молекулярной памяти в базолатеральной миндалине между ERK1 / 2 и CaMKIIα-зависимыми сигнальными субстратами. J. Neurosci. 33, 14693–14704. DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.1226-13.2013

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Миллер, К.А. и Маршалл Дж. Ф. (2005). Молекулярные субстраты для извлечения и повторной консолидации контекстной памяти, связанной с кокаином. Нейрон 47, 873–884. DOI: 10.1016 / j.neuron.2005.08.006

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Mizoguchi, H., Yamada, K., Mizuno, M., Mizuno, T., Nitta, A., Noda, Y., et al. (2004). Регулирование вознаграждения метамфетамина посредством регулируемого внеклеточными сигналами пути передачи сигнала киназы 1/2 / ets-подобного гена-1 посредством активации дофаминовых рецепторов. Мол. Pharmacol. 65, 1293–1301. DOI: 10.1124 / mol.65.5.1293

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Надер, К., и ван дер Кой, Д. (1997). Состояние депривации переключает нейробиологические субстраты, опосредующие опиатное вознаграждение в вентральной тегментальной области. J. Neurosci. 17, 383–390.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Олмстед, М. К., Франклин, К. Б. (1994). Поражения покровного ядра педункулопонтина блокируют подкрепление, вызванное лекарством, но не амфетамин-индуцированную локомоцию. Brain Res. 638, 29–35. DOI: 10.1016 / 0006-8993 (94) -7

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Олмстед, М. К., Франклин, К. Б. (1997). Развитие условного предпочтения места морфину: эффекты микроинъекций в различные участки ЦНС. Behav. Neurosci. 111, 1324–1334. DOI: 10.1037 / 0735-7044.111.6.1324

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Олмстед, М. К., Манн, Э. М., Франклин, К.Б. и Уайз Р. А. (1998). Влияние повреждений покровного ядра педункулопонтина на ответ на внутривенное введение героина при различных режимах подкрепления. J. Neurosci. 18, 5035–5044.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Панагис Г., Кастеллакис А. и Спираки К. (1998). Вовлечение опиатных рецепторов вентральной тегментальной области в самостимуляцию, вызванную вентральным паллидумом. Психофармакология 139, 222–229. DOI: 10.1007 / s002130050708

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Пиццо, А.Б., Карам, К. С., Чжан, Ю., Ма, К. Л., МакКейб, Б. Д., и Джавич, Дж. А. (2014). Поведение, индуцированное амфетамином, требует фосфорилирования переносчика дофамина CaMKII. Мол. Психиатрия 19, 279–281. DOI: 10.1038 / mp.2013.29

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Розен, Л. Г., Зундер, Дж., Ренард, Дж., Фу, Дж., Рашлоу, В., и Лавиолетт, С. Р. (2015). Состояние воздействия опиатов контролирует D2-CaMKIIα-зависимый переключатель памяти в цепи миндалины и префронтальной коры. Нейропсихофармакология . DOI: 10.1038 / npp.2015.211. [Epub перед печатью].

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст

Розенкранц, Дж. А., и Грейс, А. А. (2002). Опосредованная дофамином модуляция вызванных запахом потенциалов миндалевидного тела во время создания условий Павлова. Природа 417, 282–287. DOI: 10.1038 / 417282a

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ротвелл, П. Э., Томас, М. Дж., И Гевиртц, Дж. К. (2012). Затяжные проявления острой зависимости после однократного воздействия морфина. Психофармакология 219, 991–998. DOI: 10.1007 / s00213-011-2425-y

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Шмидт, Э. Д., Вурн, П., Биннекаде, Р., Шоффельмер, А. Н., и Де Фрис, Т. Дж. (2005). Дифференциальное участие прелимбической коры и полосатого тела в поисках кондиционированного героина и сахарозы после длительного исчезновения. Eur. J. Neurosci. 22, 2347–2356. DOI: 10.1111 / j.1460-9568.2005.04435.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Шалев, У., Робартс П., Шахам Ю. и Моралес М. (2003). Селективная индукция иммунореактивности c-Fos в прелимбической коре головного мозга во время возобновления поиска героина, вызванного острым голоданием у крыс. Behav. Brain Res. 145, 79–88. DOI: 10.1016 / S0166-4328 (03) 00103-7

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Стейдл, С., Миал, С., Уайз, Р.А. (2015). Дополнительная инфузия морфина в заднюю вентральную надкрылью усиливает насыщающий эффект от самостоятельного внутривенного введения героина. Pharmacol. Биохим. Behav. 134, 1–5. DOI: 10.1016 / j.pbb.2015.04.006

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Steinkellner, T., Mus, L., Eisenrauch, B., Constantinescu, A., Leo, D., Konrad, L., et al. (2014). In vivo Действие амфетамина зависит от αCaMKII. Нейропсихофармакология 39, 2681–2693. DOI: 10.1038 / npp.2014.124

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Вс, Н., Чи, Н., Лаузон, Н., Бишоп, С., Тан, Х., и Лавиолетт, С. Р. (2011). О приобретении, исчезновении и возвращении памяти о награде за опиаты сигнализируют динамические паттерны нейрональной активности в префронтальной коре. Cereb. Cortex 21, 2665–2680. DOI: 10.1093 / cercor / bhr031

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Сан, Н., Лавиолетт, С. Р. (2012). Инактивация базолатеральной миндалины во время поощрения опиатов подавляет предлимбические нейроны коры и модулирует угасание ассоциативной памяти. Психофармакология 222, 645–661. DOI: 10.1007 / s00213-012-2665-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Тан, Х., Лаузон, Н. М., Бишоп, С. Ф., Чи, Н., Бечард, М., и Лавиолетт, С. Р. (2011). Передача каннабиноидов в базолатеральной миндалине модулирует формирование памяти о страхе посредством функциональных входов в прелимбическую кору. J. Neurosci. 31, 5300–5312. DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.4718-10.2011

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Цщентке, Т.М., и Шмидт, В. Дж. (1999). Функциональная неоднородность медиальной префронтальной коры головного мозга крысы: эффекты отдельных субзон-специфических поражений на обусловленное лекарством предпочтение места и поведенческую сенсибилизацию. Eur. J. Neurosci. 11, 4099–4109. DOI: 10.1046 / j.1460-9568.1999.00834.x

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Вальжент, Э., Корбилле, А. Г., Бертран-Гонсалес, Дж., Эрве, Д., и Жиро, Дж. А. (2006). Подавление пути ERK или синтеза белка во время повторного воздействия наркотиков, вызывающих злоупотребление, стирает ранее усвоенное предпочтение места. Proc. Natl. Акад. Sci. США 103, 2932–2937. DOI: 10.1073 / pnas.0511030103

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Волков, Н. Д., Фаулер, Дж. С., и Ван, Г. Дж. (2004). Человеческий мозг зависимого человека, рассматриваемый в свете исследований с использованием изображений: мозговые цепи и стратегии лечения. Нейрофармакология 47 (Приложение 1), 3–13. DOI: 10.1016 / j.neuropharm.2004.07.019

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ван, В.С., Чен, З. Г., Лю, В. Т., Чи, З. К., Хе, Л., и Лю, Дж. Г. (2015). Блокада дорсального гиппокампа рецептора NMDA нарушает угасание обусловленного налоксоном отвращения к месту у крыс, получавших острый морфин, путем подавления фосфорилирования ERK и CREB в базолатеральной миндалине. Br. J. Pharmacol. 172, 482–491. DOI: 10.1111 / bph.12671

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ван, В. С., Кан, С., Лю, В. Т., Ли, М., Лю, Ю., Ю, К., и другие. (2012). Угашение аверсивных воспоминаний, связанных с отменой морфина, требует ERK-опосредованной эпигенетической регуляции транскрипции мозгового нейротрофического фактора в вентромедиальной префронтальной коре головного мозга крыс. J. Neurosci. 32, 13763–13775. DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.1991-12.2012

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Уэллс, А.М., Аргуэлло, А.А., Се, X., Блэнтон, М.А., Лассетер, Х.С., Райтингер, А.М., и др. (2012). Киназа, регулируемая внеклеточными сигналами в базолатеральной миндалине, но не в ядре прилежащего ядра, имеет решающее значение для реконсолидации контекстно-ответной кокаиновой памяти у крыс. Нейропсихофармакология 38, 753–762. DOI: 10.1038 / npp.2012.238

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Волл М. П., Де Котиис Д. А., Бьюли М. К., Тацелоски Д. М., Левенсон Р. и Фланаган Дж. М. (2011). Взаимодействие между дофаминовым рецептором D2 и несурональным кальциевым сенсором-1 проанализировано с помощью анизотропии флуоресценции. Биохимия 50, 8780–8791. DOI: 10.1021 / bi200637e

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Се, К., Li, S.J., Shao, Y., Fu, L., Goveas, J., Ye, E., et al. (2011). Идентификация гиперактивной внутренней связи с сетью миндалины, связанной с импульсивностью у абстинентных героиновых наркоманов. Behav. Brain Res. 216, 639–646. DOI: 10.1016 / j.bbr.2010.09.004

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Сюэ Б., Мао Л. М., Цзинь Д. З. и Ван Дж. К. (2015). Регуляция синаптического фосфорилирования MAPK / ERK в полосатом теле крысы и медиальной префронтальной коре дофаминовыми и мускариновыми рецепторами ацетилхолина. J. Neurosci. Res. 93, 1592–1599. DOI: 10.1002 / jnr.23622

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Янг, З., Се, Дж., Шао, Ю. К., Се, К. М., Фу, Л. П., Ли, Д. Дж. И др. (2009). Динамические нейронные реакции на парадигмы реактивности подсказок у героин-зависимых потребителей: исследование фМРТ. Гум. Brain Mapp. 30, 766–775. DOI: 10.1002 / hbm.20542

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чжан Ю., Гонг Дж., Xie, C., Ye, E. M., Jin, X., Song, H., et al. (2015). Изменения связности мозга в трех субрегионах передней поясной коры у лиц с героиновой зависимостью: данные фМРТ в состоянии покоя. Неврология 284, 998–1010. DOI: 10.1016 / j.neuroscience.2014.11.007

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Zhang, Y., Tian, ​​J., Yuan, K., Liu, P., Zhuo, L., Qin, W., et al. (2011). Отчетливая активность мозга в состоянии покоя у лиц, зависимых от героина. Brain Res. 1402, 46–53. DOI: 10.1016 / j.brainres.2011.05.054

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лимбическая система — Квинслендский институт мозга

Лимбическая система — это часть мозга, участвующая в наших поведенческих и эмоциональных реакциях, особенно когда речь идет о поведении, которое нам необходимо для выживания: кормление, размножение и забота о наших детях, а также борьба или отзывы о полете.

Вы можете найти структуры лимбической системы глубоко внутри мозга, под корой головного мозга и над стволом мозга.Таламус, гипоталамус (выработка важных гормонов и регулирование жажды, голода, настроения и т. Д.) И базальные ганглии (обработка вознаграждения, формирование привычки, движение и обучение) также участвуют в действиях лимбической системы, но две из основных структур гиппокамп и миндалевидное тело.

Гиппокамп

Гиппокамп, как и многие другие структуры мозга, состоит из пары, по одной в каждом полушарии мозга. Он напоминает форму пышного морского конька (и назван в честь своего научного рода) и по сути является центром памяти нашего мозга.Здесь наши эпизодические воспоминания формируются и каталогизируются для хранения в долгосрочном хранилище в других частях коры головного мозга.

Связи, устанавливаемые в гиппокампе, также помогают нам связывать воспоминания с различными чувствами (здесь возникает связь между Рождеством и запахом имбирного пряника). Гиппокамп также важен для пространственной ориентации и нашей способности ориентироваться в мире.

Гиппокамп — это место в головном мозге, где новые нейроны образуются из взрослых стволовых клеток.Этот процесс называется нейрогенезом и является основой одного типа пластичности мозга. Поэтому неудивительно, что это ключевая структура мозга для изучения нового.

Миндалевидное тело

Название миндалевидного тела связано с его миндалевидной формой. Расположенные в непосредственной близости от гиппокампа левая и правая миндалины играют центральную роль в наших эмоциональных реакциях, включая такие чувства, как удовольствие, страх, беспокойство и гнев. Миндалевидное тело также придает эмоциональное наполнение нашим воспоминаниям и поэтому играет важную роль в определении того, насколько надежно хранятся эти воспоминания.Воспоминания, имеющие сильное эмоциональное значение, как правило, сохраняются.

Миндалевидное тело не просто изменяет силу и эмоциональное содержание воспоминаний; он также играет ключевую роль в формировании новых воспоминаний, связанных со страхом. Пугающие воспоминания могут образоваться после нескольких повторений. Это делает «обучение со страхом» популярным способом исследования механизмов формирования, консолидации и припоминания памяти.

Исследователи QBI работают над картированием нейронных связей, которые лежат в основе обучения и формирования памяти в миндалине.Подавление или стимуляция активности миндалины может повлиять на автоматическую реакцию организма на страх, которая срабатывает, когда происходит что-то неприятное, например, пугающий шум. В ходе этого исследования ученые QBI определили рецепторы в миндалине, которые могут помочь в разработке новых типов успокаивающих лекарств.

Недавно исследователи QBI подтвердили, что новые нейроны образуются в миндалине.

Изображение: iStockphoto

Ранняя потеря сна ускоряет развитие патологии Альцгеймера у мышей

ИЗОБРАЖЕНИЕ: (A) Схема парадигмы CSS, где полное лишение сна (SD, красные столбцы) произошло в начале первых трех периодов включения света (голубые) недели (L1, L2… посмотреть еще

Кредит: Zhu et al. Рис.1, JNeurosci (2018)

Недостаток сна в подростковом и раннем взрослом возрасте ускоряет развитие тау-патологии, связанной с болезнью Альцгеймера (БА), говорится в исследовании мышей-самцов и самок, опубликованном в JNeurosci . Эти результаты подтверждают важность формирования здоровых привычек сна в раннем взрослом возрасте, чтобы предотвратить прогрессирование нейродегенеративных заболеваний.

Используя мышиную модель таупатии, Сигрид Визи и ее коллеги исследовали две формы нарушения сна, которые становятся все более распространенными в современном обществе: хронический короткий сон (CSS) и хроническая фрагментация сна (CFS).Обе формы нарушения сна привели к более раннему началу моторных нарушений, которые развиваются в этой модели мышей, и к увеличению патологии тау-белка в голубом пятне — месте самой ранней дегенерации при БА — и в частях миндалины. CSS также усугубил потерю нейронов в обоих регионах. Вместе с предыдущими выводами о том, что потеря сна способствует накоплению амилоидных бляшек — другого главного виновника БА, — эти результаты демонстрируют влияние сна на нейродегенерацию при старении.

###

Статья: Хроническое нарушение сна способствует временному прогрессированию таупатии у мышей-мутантов P301S

DOI: https: / / doi. org / 10. 1523/ JNEUROSCI. 0275-18. 2018

Автор, ответственный за переписку: Сигрид К. Визи (Университет Пенсильвании, Филадельфия, США), [email protected]

О компании J Neurosci

JNeurosci , первый журнал Общества нейробиологии, был запущен в 1981 году как средство передачи результатов исследований высочайшего качества в области нейробиологии в растущую область.Сегодня журнал по-прежнему привержен публикации передовых нейробиологических исследований, которые окажут немедленное и продолжительное научное воздействие, отвечая при этом на меняющиеся потребности авторов в публикации, отражая широту области знаний и разнообразие авторов.

Об Обществе неврологии

Общество нейробиологии — крупнейшая в мире организация ученых и врачей, занимающаяся изучением мозга и нервной системы. Некоммерческая организация, основанная в 1969 году, в настоящее время насчитывает около 37 000 членов в более чем 90 странах и более 130 отделений по всему миру.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.