Этиология митохондриальных заболеваний: Диагностика и профилактика ядерно-кодируемых митохондриальных заболеваний у детей | Николаева

Posted on by alexxlab

Содержание

Диагностика и профилактика ядерно-кодируемых митохондриальных заболеваний у детей | Николаева

1. Schaefer A.M., McFarland R., Blakely E.L. et al. Prevalence of mitochondrial DNA disease in adults. Ann Neural 2008; 63: 35-39.

2. Chinnery P.F. Elliott H.R., Hudson G. et al. Epigenetics, epidemiology and mitochondrial DNA diseases. Int J Epidemiol 2012; 41: 1: 177-187.

3. Bannwarth S., Procaccio V., LebreA.S. et al. Prevalence of rare mitochondrial DNA mutations in mitochondrial disorders. J Med Genet 2013; 50: 10: 704-714.

4. Rahman S., Leonard J.V. Mitochondrial disorders. Curr Pediatr 1997; 7: 123—127.

5. Loeffen J., Smeitink J., Triepels R. et al. The first nuclear-encoded complex I mutation in a patient with Leigh syndrome. Am J Hum Genet 1998; 63: 1598-1608.

6. Finsterer J. Overview on visceral manifestations of mitochondrial disorders. Netherland J Med 2006; 64: 3: 61-71.

7. Shchelochkov O.A.. Li F.Y., Wang J. et al. Milder clinical course of type IV 3-methylglutaconic aciduria due to a novel mutation in TMEM70. Mol Genet Metab 2010; 101: 2—3: 282-285.

8. Calvo S.E., Tucker E.J., Compton A.G. et al. High-throughput, pooled sequencing identifies mutations in NUBPL and FOXRED1 in human complex I deficiency. Nat Genet 2010; 42: 10:851—858.

9. Rahman S., Thorburn D.R. 189th ENMC International workshop Complex I deficiency: Diagnosis and treatment. 20— 22 April 2012, Naarden, The Netherlands. Neuromuscular Disorders 2013; 23:6:506—515.

10. Taylor R.W., Swalwell H, Kirby D.M. et al. The molecular genetic basis of respiratory chain complex I deficiency: clinical presentations and mtDNA mutations. J Inherit Metab Dis 2006; 29: Suppl. 1: 16.

11. Honzik Т., Tesarova M., Magner M. et al. Neonatal onset of mitochondrial dosorders in 129 patients: clinical and laboratory characteristics and a new approach to diagnosis. J Inherit Metab Dis 2012; 35: 749-759.

12. Prokisch H, Andreoli C, Ahting U. et al. MitoP2: the mitochondrial proteome database—now including mouse data. Nucleic Acids Res 2006; 34: 705—711.

13. Scharfe C, Homg-ShingLu H., NeuenburgJ.K. etal. Mapping gene associations in human mitochondria using clinical disease phenotypes. PLOS Computational Biology 2009; 5: 4: el000374.

14. Valente L., Tiranti V., Marsano R.M. et al. Infantile encephalopathy and defective mitochondrial DNA translation in patients with mutations of mitochondrial elongation factors

15. EFG1 and EFTu. Am J Hum Genet 2007; 80: 44—58.

16. Cope land W.C. Inherited mitochondrial diseases of DNA replication. Annu Rev Med 2008; 59: 131—146.

17. Angelini C, Bello L., Spinazzi M., Ferrati С Mitochondrial disorders of the nuclear genome Acta myologica 2009; 28: 16-23.

18. Smith P., Smeitink J., van den Heuvel L. Mitochondrial Translation and Beyond: Processes Implicated in Combined Oxidative Phosphorylation Deficiencies. J Biomed Biotechnol 2010; 2010: 737385. doi: 10.1155/2010/737385.

19. Chrzanowska-Lightowlers Z.M.A., Horvath R, Lightowlers R.N. 175th ENMC International Workshop: Mitochondrial protein synthesis in health and disease. 25—27th June 2010, Naarden, The Netherlands. Neuromuscular Disorders 2011; 21:2:142—147.

20. DiazF., Kotarsky H., Fellman V., Moraes C.T. Mitochondrial disorders caused by mutations in respiratory chain assembly factors. Semin Fetal Neonatal Med 2011; 16: 4: 197—204.

21. Kemp J.P., Smith P.M., Pyle A. et al. Nuclear factors involved in mitochondrial translation cause a subgroup of combined respiratory chain deficiency. Brain 2011; 134: Pt 1: 183—195.

22. Koene S., Rodenburg R.J., van der Knaap M.S. et al. Natural disease course and genotype-phenotype correlations in Complex I deficiency caused by nuclear gene defects: what we learned from 130 cases. J Inherit Metab Dis 2012; 35: 5: 737-747.

23. Wedatilake Y., Brown R.M., McFarland R. et al. SURF1 deficiency: a multi-centre natural history study. Orphanet J Rare Dis 2013; 8: 96. doi: 10.1186/1750-1172-8-96.

24. PatelK.P, O’Brien T.W., Subramony S.H. et al. The spectrum of pyruvate dehydrogenase complex deficiency: clinical, biochemical and genetic features in 371 patients. Mol Genet Metab 2012; 105: 1:34-43.

25. Spinazzola A., Viscomi C, Fernandez-Vizarra E. et al. MPV17 encodes an inner mitochondrial membrane protein and is mutated in infantile hepatic mitochondrial DNA depletion. Nat Genet 2006; 38: 570-575.

26. Rodenburg R. Biochemical diagnosis of mitochondrial disorders. J Inherit Metab Dis 2011; 34: 2: 283—292.

27. Николаева Е.А., Козина А.А., Леонтьева И.В. и др. Системное митохондриалыюе заболевание: проблема дифференциальной диагностики и лечения. Рос вестн пери-натол и педиат 2012; 4: 2: 36—43. (Nikolaeva E.A., Kozina А.А., Leont’eva I.V. et al. System mitochondrial disease: differential diagnosis and treatment problems. Ros vestn perinatol i pediatr 2012; 4: 2: 36—43).

28. Wortmann S.B., Kluijtmans L.A., Rodenburg R.J. et al. 3-Methylglutaconic aciduria-lessons from 50 genes and 977 patients. J Inherit Metab Dis 2013; 36: 6: 913—921.

29. Wortmann S.B., Rodenburg R.J., Jonckheere A. et al. Biochemical and genetic analysis of 3-methylglutaconic aciduria type IV: a diagnostic strategy. Brain 2009; 132: 1: 136-146.

30. Wortmann S.B., Kluijtmans L.A., Engelke U. et al. The 3-methylglutaconic acidurias: what’s new? J Inherit Metab Dis 2012; 35: 1:13-22.

31. Spencer СТ., Bryant R.M., Day J. et al. Cardiac and clinical phenotype in Barth syndrome. Pediatrics 2006; 118:2: e337—346.

32. Riley L.G., Cooper S., Hickey P. et al. Mutation of the mitochondrial tyrosyl-tRNA synthetase gene, YARS2, causes myopathy, lactic acidosis, and sideroblastic anemia—MLASA syndrome. Am J Hum Genet 2010; 87: 1: 52—59.

33. Николаева Е.А., Мамедов И.С. Дефицит коэнзима Q10 у детей: клинико-генетические варианты, диагностика и лечение. Рос вестн перинатол и педиатр 2012; 2: 77—83. (Nikolaeva E.A., Mamedov I.S. Q10 deficiency in children: clinical and genetic variants, diagnosis and treatment. Ros vestn perinatal i pediatr 2012; 2: 77—83).

34. RahmanS., Clarke СF.,HiranoM. 176thENMCInternational Workshop: Diagnosis and treatment of coenzyme Q10 deficiency. Neuromuscular Disorders 2012; 22: 1: 76—86.

35. Freisinger P., Futterer N., Lankes E. et al. Hepatocerebral mitochondrial DNA depletion caused by deoxyguanosine kinase (DGUOK) mutations. J Inherit Metab Dis 2006; 29: Suppl. 1: 16.

36. Wong L.J., Naviaux R.K., Brunetti-Pierri N. et al. Molecular and clinical genetics of mitochondrial diseases due to POLG mutations. Hum Mutat 2008; 29: 9: E150—172.

37. Михайлова СВ., Захарова Е.Ю., Банин А.В. и др. Клинические проявления и молекулярно-генетическая диагностика лейкоэнцефалопатии с преимущественным поражением ствола мозга, спинного мозга и повышенным лактатом у детей. Журн неврол и психиат 2009; 9: 16—22. (Mikhatlova S.V., Zakharova E.Iu., Banin A.V. et al. Clinical and molecular genetic diagnosis of leukoencephalopathy with brainstem and spinal cord involvement and lactate elevation in children. Zhurn nevrol i psikhiat 2009; 9: 16—22.)

38. Liu Y.T., Hersheson J., Plagnol V. et al. Autosomal-recessive cerebellar ataxia caused by a novel ADCK3 mutation that elongates the protein: clinical, genetic and biochemical characterisation. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2013; doi: 10.1136/jnnp-2013-306483.

39. Milone M., Massie R. Polymerase gamma 1 mutations: clinical correlations. Neurologist 2010; 16: 84—91.

40. Михайлова СВ., Захарова Е.Ю., Цыганкова П.Г. и др. Клинический полиморфизм митохондриальных энце-фаломиопатий, обусловленных мутациями гена поли-меразы гамма. Рос вестн перинатол и педиат 2012; 4: 2: 36—43. (Mikhajlova S.V., Zakharova E.YU., Tsygankova P.G. et al. Clinical polymorphism of mitochondrial encephalomyopathies due to mutation of polymerase gamma gene. Ros vestn perinatal i pediat 2012; 4: 2: 36—43.)

41. Yu-Wai-Man P., Griffiths P.G., Burke A. et al. The prevalence and natural history of dominant optic atrophy due to OPA1 mutations. Ophthalmology 2010; 117: 8: 1538—1546.

42. Ha A.D., Parratt KL, Rendtorff N.D. et al. The phenotypic spectrum of dystonia in Mohr-Tranebjaerg syndrome. Mov Disord2012; 27: 8: 1034-1040.

43. Bohlega S., Van Goethem G., Al SemariA. et al. Novel Twinkle gene mutation in autosomal dominant progressive external ophthalmoplegia and multisystem failure Neuromuscular Disorders 2009; 19: 12: 845—848.

44. Lax N.Z., Whittaker R.G., Hepplewhite P.D. et al. Sensory neuronopathy in patients harbouring recessive polymerase Y mutations. Brain 2012; 135: Ptl: 62—71.

45. Massa R., Tessa A., Margollicci M. et al. Late-onset MNGIE without peripheral neuropathy due to incomplete loss ofthymidine phosphorylase activity. Neuromuscular Disorders 2009; 19: 12: 837—840.

46. Al-Owain M., Colak D., Albakheet A. et al. Clinical and biochemical features associated with BCS1L mutation. J Inherit Metab Dis 2013; 36: 5: 813-820.

47. Flo J.M., Yadavalli S.S., Euro L. et al. Mitochondrial phenylalanyl-tRNA synthetase mutations underlie fatal infantile Alpers encephalopathy. Hum Mol Genet 2012; 21: 20:4521-4529.

Митохондриальные заболевания, комплексная диагностика: митохондриальная ДНК, ч. м. (Mitochondrial Diseases, multiplex mutations detection assay)

Метод определения Полимеразная цепная реакция (ПЦР).

Исследуемый материал Цельная кровь (с ЭДТА)

Митохондриальные заболевания клинически представляют собой гетерогенную группу состояний, развивающихся в связи с нарушением работы ферментов дыхательной цепи митохондрий. Нарушения могут быть связаны как с мутациями, появляющимися в геноме человека, так и с мутациями в митохондриальной ДНК (мтДНК). Наиболее часто наблюдаются повреждения мтДНК, которые характеризуются протяженными делециями и дупликациями, а также точечными мутациями (чаще всего 3243A>G, 3460G>A, 8344A>G, 11778G>A, 14484T>C). 

Митохондриальные заболевания могут манифестировать в любом возрасте. При некоторых митохондриальных заболеваниях поражается только один орган (наследственная оптическая нейропатия Лебера), однако в большинстве данная группа состояний имеет системные проявления, чаще всего связанные с поражением нервной и мышечной системы. Довольно часто клинические проявления митохондриальных заболеваний могут подпадать под специфические синдромы: MELAS-синдром (митохондриальная миопатия, энцефалопатия, лактат-ацидоз, инсультоподобные эпизоды), MERRF-синдром (миоклоническая эпилепсия, ассоциированная с порванными красными волокнами), прогрессирующая наружная офтальмоплегия, синдром Кернса-Сейра, синдром Лея, нейрогенная слабость с атаксией и пигментным ретинитом. Однако довольно много клинических случаев митохондриальных заболеваний не подпадают ни под одну из перечисленных категорий, имея перемежающийся спектр проявлений и симптомов, что возможно объясняется гетероплазмией мутаций в мтДНК (вариация количества «мутантных» митохондрий в одной клетке). 

Частыми клиническими проявлениями митохондриальных заболеваний являются блефароптоз, офтальмоплегия, проксимальная миопатия, кардиомиопатия, нейросенсорная тугоухость, атрофия глазного нерва, пигментная ретинопатия, энцефалопатия, судороги, деменция, мигрень, инсультоподобные эпизоды, атаксия, спастичность. 

Мутации в мтДНК могут передаваться по материнской линии. При наличии мутаций в мтДНК мужчины риск передачи аберрации детям отсутствует. Делеции в мтДНК чаще всего возникают de novo (единственный случай в семье), тогда как точечные аберрации и дупликации часто передаются по материнской линии.

Литература

  1. Arpa J. et al. Prevalence and progression of mitochondrial diseases: a study of 50 patients. Muscle Nerve. 2003;28:690-695. 
  2. Chinnery P.F. et al. Risk of developing a mitochondrial DNA deletion disorder. Lancet. 2004;364:592-596.

ДНК диагностика митохондриальных заболеваний Киев в клинике ИГР

АНАЛИЗ митохондриальной ДНК (мтДНК): какую ценную информацию предоставляет анализ мтДНК?

Что такое митохондрии?

Митохондрия (от греч. mitos — нить и khondrion — зёрнышко, крупинка) – это двумембранный сферический или эллипсоидный органоид диаметром около 1 мкм. Это единственный источник энергии клеток. Расположенные в цитоплазме каждой клетки, митохондрии сравнимы с «батарейками», которые производят, хранят и распределяют необходимую для клетки энергию.

Человеческие клетки содержат около 1500 митохондрий. Их особенно много в клетках с интенсивным метаболизмом (например, в сердце, мышцах и мозге). Клетки не могут функционировать без митохондрий, без них жизнь не возможна.

Что такое митохондриальная ДНК?

 

Митохондриальная ДНК (мтДНК) — ДНК, находящаяся (в отличие от ядерной ДНК) в митохондриях. У человека мтДНК представляет собой короткую двуцепочечную кольцевую молекулу, которая содержит 37 генов и представляет около 5% от всей ДНК человеческого генома.

Митохондрии человека обычно содержат от двух до десяти идентичных копий кольцевых молекул ДНК. Генетический код мтДНК немного отличается от генетического кода ядерной ДНК. В составе мтДНК имеются структурные гены, кодирующие полипептиды, гены рибосомных и транспортных РНК. Многие из структурных генов кодируют белки, ответственные за работу дыхательных систем и устойчивость к антибиотикам. МтДНК наследуется только по материнской линии и передается из поколения в поколение исключительно женщинами.

Какие бывают мутации мтДНК и почему их анализ очень важен?

Мутации в мтДНК происходят, по разным причинам, намного чаще, чем в ядерной ДНК. Клетки и ткани могут содержать как мтДНК одного вида (гомоплазмия), так и комбинацию нормальной и мутантной мтДНК в различных соотношениях (гетероплазмия).

В мтДНК обнаружены точечные мутации, делеции или дупликации молекулы мтДНК.

МтДНК мутации могут вызывать передаваемые по материнской линии наследственные заболевания. Исследования показали, что мутации мтДНК также ускоряют процесс старения и развитие возрастных патологий, например, нейродегенеративных заболеваний. Кроме того, они могут вызывать снижение мужской фертильности, повышать риск невынашивания беременности и эмбриональных нарушений. Снижение числа копий молекул мтДНК также приводит к развитию заболеваний, таких как миопатии, нефропатии, печеночная недостаточность и др.

Делеции мтДНК и патология

Одним из важных мутационных событий, возникающих в митохондриальном геноме, является формирование больших делеций, приводящих к утрате нескольких генов и, как следствие, к определенному дефициту белков цепи переноса электронов. Повышенное содержание молекул мтДНК с делецией может приводить к нарушению процесса окислительного фосфорилирования и ряду заболеваний. Исследования показали, что большие делеции мтДНК могут вызывать снижение мужской фертильности, невынашивание беременности и эмбрионные нарушения, ускоренное старение, также могут содействовать развитию нейродегенеративных заболеваний и ряда других заболеваний, таких как митохондриальные миопатии (миозит с тельцами-включениями, синдром Кирнса-Сейра, офтальмоплегическая миопатия, синдром Пирсона, митохондриальная нейрогастроинтестинальная энцефаломиопатия, Синдром Лея), кардиомиопатии, панцитопении, нейросенсорная тугоухость. Кроме того, делеции мтДНК могут снизить уровень выживаемости пациентов с почечной недостаточностью и быть маркером успешности/неудачи ЕКО.

Как проводится анализ мтДНК мутаций?

Четыре делеции, которые изучаются в нашей клинике, приводят к полной или частичной потере 7-9 из 13 генов, которые кодируют полипептиды, влияющие на энергетический потенциал клетки. Анализ включает качественное и количественное изучение мтДНК делеций, которое проводится методом ПЦР анализа и анализа ПЦР в реальном времени, которые позволяют определить наличие конкретной делеции, а также ее процентный состав по отношению к общему количеству мтДНК.

В чем особенность анализа мтДНК мутаций в Медицинском Центре ИГР?

Диагностическая лаборатория для своей работы использует только качественные реактивы европейского и американского производства, а также новейшую аппаратуру для молекулярно-генетических исследований.

Изучение мтДНК делеций включает не только анализ на наличие делеций, но также анализ их количественного состава. Такой комплексный подход позволяет более точно установить состав мтДНК делеций.

Какой биоматериал принимается на анализ?

Биоматериалом являются венозная кровь, сперма, клетки эмбриона (в зависимости от типа анализа).

Исследования выполняются на протяжении 4 недель.

Результаты Вы можете получить на рецепции медицинского центра.

Каким бы не был результат кариотипа, доктора нашего центра проведут квалифицированную консультацию и предложат все возможные варианты, чтобы в Вашу семью пришло счастье.

Медицинский центр ИГР специализируется на диагностике и лечении всех видов бесплодия:

  • Комплексная диагностика мужского и женского бесплодия
  • Лабораторная диагностика
  • Внутриматочная инсеминация
  • ЭКО
  • ИКСИ
  • Преимплантационная генетическая диагностика
  • Донорство ооцитов
  • Хирургические методы получения сперматозоидов при тяжелых формах мужского бесплодия
  • Криоконсервация эмбрионов, ооцитов, спермы (витрификация)
  • Ведение беременности
  • Пренатальная диагностика

Мы находимся рядом со ст.метро «Житомирская» по адресу г. Киев, пр. Победы, 121-Б.

Тел.: (044) 220-00-03, (044) 223-28-88, (044) 223-48-88

www.igr.com.ua

Митохондриальные миопатии и энцефаломиопатии | МКДЦ ФГБНУ НЦН

Митохондриальные миопатии и энцефаломиопатии — группа заболеваний, обусловленных генетическими дефектами митохондрий, сопровождающимися нарушением тканевого дыхания.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Для митохондриальных миопатий характерна полиорганнасть патологии, отно­сительная динамичность симптомов, сочетание с эпилептическими приступами, инсультоподобными эпизодами, пигментным ретинитом, мозжечковой атаксией, нейросенсорной тугоухостью, нарушением проводимости сердца и другими симп­томами. Выраженность клинической симптоматики варьирует от субклинических изме­нений до тяжёлых фатальных случаев, что связано с уровнем гетероплазмии и выраженностью митохондриального дефекта. Синдром MERRF характеризуется сочетанием миопатии, миоклонии (60%), эпилептических приступав (45%), атаксии, деменции, атрофии зрительных нервов (20% случаев) и тугоухости. В 20% случаев наблюдают полиневропатию (сенсор­ные нарушения). MELAS характеризуется началом в детском возрасте, низкорослостью, инсуль­топодобными эпизодами (85%) , многократными приступами рвоты (90%), туго­ухостью (25%), миоклонической эпилепсией, деменцией (50% больных), уме­ренной проксимальной миопатией, хронической прогрессирующей наружной офтальмоплегией. Для синдрома Кирнса-Сейра характерна хроническая прогрессирующая наруж­ная офтальмоплегия, проксимальная мышечная слабость (90%), дисфагия (50%), нарушение проводимости сердца, атаксия (90%), пигментная ретинопатия, туго­ухость (90% случаев). Также существует изолированная хроническая наружная прогрессирующая офтальмоплегия, связанная с митохондриальной патологией, которая обычно начинается в зрелом возрасте.

СИМПТОМЫ

Для синдрома Кирнса-Сейра характерна хроническая прогрессирующая наруж­ная офтальмоплегия, проксимальная мышечная слабость (90%), дисфагия (50%), нарушение проводимости сердца, атаксия (90%), пигментная ретинопатия, туго­ухость (90% случаев) . Также существует изолированная хроническая наружная прогрессирующая офтальмоплегия, связанная с митохондриальной патологией, которая обычно начинается в зрелом возрасте. Возможны птоз различной степени выраженности, чаще двусторонний (асимметричный или симметричный), наружный офтальмопарез (ограничение подвижности глазных яблок, не укладывающееся в топику поражения глазных нервов, диплопия, более выраженная в крайних отведениях глазных яблок), слабость мимической мускулатуры. Мышечная слабость умеренная, больше выражена в проксимальных отделах конечностей. Сухожильные рефлексы часто сохранны. Могут развиться контрактуры ахилловых сухожилий.

ЛЕЧЕНИЕ

Лечение должно производиться исключительно врачом-неврологом. Самолечение недопустимо. Немедикаментозное лечение- рекомендуют общее для всех миопатий лечение: ЛФК, массаж. Медикаментозная терапия включает энерготропные препараты, витамины, антиоксиданты.

Stealth BioTherapeutics и лечение митохондриальных заболеваний

«Стелс байотерапьютикс» (Stealth BioTherapeutics) вышла на биржу NASDAQ через процедуру первичного размещения акций (IPO), в ходе которой получилось собрать 78 млн долларов. Биотехнологическое предприятие сосредоточено на разработке лекарственных соединений для терапии митохондриальных заболеваний — группы наследственных патологий, связанных с дефектами в работе митохондрий.

Митохондрии — компоненты всех клеток организма человека (кроме эритроцитов), отвечающие за выработку почти 90% энергии. Энергообразование внутри митохондрий осуществляется путем окислительного фосфорилирования в ходе преобразования питательных веществ в аденозинтрифосфат (АТФ) — универсальную форму химической энергии в любой живой клетке. Внутренняя мембрана митохондрий образует многочисленные гребневидные складки — кристы. Характерной особенностью структуры крист является кардиолипин — особый фосфолипид, который делает мембрану абсолютно непроницаемой для протонов.

Схематическое изображение энергетического метаболизма в митохондриях и структурной организации крист. Изображение: Biochim Biophys Acta Biomembr. 2017 Jun;1859(6):1156-1163.

Дисфункциональные митохондрии производят меньше АТФ и больше активных форм кислорода (ROS), что приводит к окислительному стрессу. Да, низкий уровень ROS нормален и важен для клетки, однако повышенная концентрация ROS результирует повреждением чувствительного к ним кардиолипина. Как следствие, разрушается структура внутренней митохондриальной мембраны, включая цепь транспорта электронов (ETC), и запускается цикл усиленной генерации ROS. В итоге развиваются воспаление и фиброз, клетки стареют и умирают.

Митохондриальные дисфункции отмечаются при множестве наследственных редких болезней, коллективно называемых первичными митохондриальными заболеваниями —они возникают по причине более чем 250 различных генетических мутаций, затрагивающих ядерную и/или митохондриальную ДНК. Среди таких патологий: первичная митохондриальная миопатия, синдром Барта, наследственная оптическая нейропатия Лебера (LHON). Митохондриальные дисфункции также имеют место быть при болезнях, связанных со старением, в том числе сухой возрастной макулодистрофии (включая географическую атрофию) и эндотелиальной дистрофии роговицы (дистрофия Фукса).

Основным препаратом-кандидатом «Стелс» является эламипретид (elamipretide, bendavia, SS-31, MTP-131, ELAM) — антиоксидантный пептид из четырех аминокислот, обратимо связывающий кардиолипин, чтобы стабилизировать его в условиях окислительного стресса. Эламипретид проходит клинические испытания в терапии вышеуказанных заболеваний, включая опорные MMPOWER-3 (NCT03323749) фазы III (рандомизированные, двойные слепые, с параллельной группой, плацебо-контролируемые) в случае первичной митохондриальной миопатии — результаты будут получены к концу текущего года.

SBT-20, второй экспериментальный стабилизатор кардиолипина «Стелс», прошел клинические исследования фазы I и проверяется в лечении редких периферических нейропатий, к которым относятся, к примеру, индуцированная химиотерапией периферическая нейропатия, синдром митохондриальной нейрогастроинтестинальной энцефалопатии (MNGIE), аксональные и демиелинизирующие формы болезни Шарко — Мари — Тута (CMT) [наследственная моторно-сенсорная нейропатия].

SBT-272, будучи доклинической молекулой, разрабатывается против редких нейродегенеративных заболеваний, включая боковой амиотрофический склероз (ALS).

«Стелс» также занимается платформенной технологией митохондриального переноса (mitochondrial carrier technology, MCT) для доставки лекарственные соединения (малых молекул, пептидов, белков, олигонуклеотидов) непосредственно к митохондриям. Пациентам с первичными митохондриальными заболеваниями, специфического лечения которых в настоящее время не существует, приходится принимать витамины и добавки в огромном количестве (до полусотни таблеток или капсул в день). Большие дозы так называемого мито-коктейля обусловлены барьерной непроницаемостью митохондриальных мембран. MCT-конъюгаты «Стелс» призваны решить этот вопрос: к примеру, удалось в 100 раз уменьшить активирующую дозу идебенона (idebenone), синтетического аналога кофермента Q10 (CoQ10).

Генодиагностика митохондриальных заболеваний и наследственной оптической нейропатии Лебера (выявление делеци и дупликаций митохондриальной ДНК и 4 распространенных мутаций)

Описание

Синонимы (rus): Митохондриальные заболеваний, MELAS, MERRF, синдром Кернса — Сейра

Синонимы (eng): MELAS, MERRF,mitochondrial disorders

Биоматериал: Венозная кровь

Показатель(и): Делеции и дупликации митохондриальной ДНК (мтДНК), а также точечные мутации 3243A>G, 3460G>A, 8344A>G, 11778G>A, 14484T>C

Метод(и): Полимеразная цепная реакция (ПЦР), MLPA

Тип контейнера и особенности преаналитики: Пробирка для гематологических исследований с EDTA, 2 мл (фиолетовая крышечка)

Митохондриальные заболевания характеризируются широким спектром клинических проявлений с возможным поражением центральной нервной системы (судорожный синдром, ишемическое поражение головного мозга, энцефаломиелит), мышечной системы, зрительного аппарата, желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы. Часто отмечается отсутствие четкой связи между аберрацией и описанным синдромом, что еще больше усложняет первичную диагностику данной группы заболеваний. Делеции и дупликации митохондриальной ДНК (мтДНК), а также точечные мутации 3243A>G, 3460G>A, 8344A>G, 11778G>A, 14484T>C могут вызывать следующие заболевания и состояния: MELAS синдром (митохондриальная миопатия, энцефалопатия, лактат-ацидоз, инсульто-подобные эпизоды), MERRF синдром (миоклоническая эпилепсия, ассоциированная порванными красными волокнами), прогрессирующая наружная офтальмоплегия, синдром Кернса — Сейра, наследственная оптическая нейропатия Лебера.

Когда назначается

Диагностика MELAS синдрома (митохондриальная миопатия, энцефалопатия, лактат-ациодоз, инсульто-подобные эпизоды), MERRF синдрома (миоклоническая эпилепсия, ассоциированная порванными красными волокнами), прогрессирующей наружной офтальмоплегии, синдрома Кернса — Сейра, наследственной оптической нейропатии Лебера. Дифференциальная диагностика очагового поражения головного мозга, внезапной потери зрения.

Подготовка к анализу

Специальной подготовки не требуется. Исследование проводится натощак (не принимать пищу 3 часа до исследования, можно пить воду).

Интерпретация

Отрицательный результат исследования не исключается диагноз митохондриального заболевания в связи с возможностью наличия менее распространенных точечных мутаций, а также появления генетических аберрации в участках геномной ДНК, кодирующих митохондриальные белки. Выявление аберрации в митохондриальной ДНК (мтДНК) подтверждает диагноз митохондриального заболевания. Делеции и дупликации участков мтДНК чаще всего вызывают синдром Кернса — Сейра и наследственный диабет с глухотой. Мутация 3243A>G является наиболее частой причиной синдрома MELAS. Мутация 8344A>G является наиболее частой причиной MERRF синдрома. Мутации 3460G>A, 11778G>A, 14484T>C являются наиболее частой причиной развития наследственной оптической нейропатии Лебера, встречаясь в 80% всех случаев.

Список литературы

  1. Arpa J, Cruz-Martinez A, Campos Y, Gutierrez-Molina M, Garcia-Rio F, Perez-Conde C, Martin MA, Rubio JC, Del Hoyo P, Arpa-Fernandez A, Arenas J. Prevalence and progression of mitochondrial diseases: a study of 50 patients. Muscle Nerve. 2003;28:690–5. 2. Chinnery PF, Andrews RM, Turnbull DM, Howell NN. Leber hereditary optic neuropathy: Does heteroplasmy influence the inheritance and expression of the G11778A mitochondrial DNA mutation? Am J Med Genet. 2001;98:235–43.

ВИДЫ МИТОХОНДРИАЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ. 1. Определение митохондриальных заболеваний.

Генетика для студентов КРИ

Генетика для студентов КРИ Электронный лекционный курс мультимедийная презентация Анна Михайловна Гусаченко Часть 10. Неядерная наследственность Неядерная наследственность К.Корренс и Э.Баур (1909 г.)

Подробнее

Выполнила: Накиева Регина

Выполнила: Накиева Регина Болезнь Тея Сакса (ранняя детская амавротическая идиотия) редкое наследственное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, поражающее центральную нервную систему

Подробнее

Х-сцепленное наследование

12 Х-сцепленное наследование Перевод: Заклязьминская Елена Валерьевна, д.м.н., ФГУ ФНКЦ Детской гематологии, онкологии и иммунологии, отделение наследственных и метаболических заболеваний; Курникова Мария

Подробнее

ПРОФИЛАКТИКА ИНСУЛЬТА

ПРОФИЛАКТИКА ИНСУЛЬТА Материал подготовила медицинская сестра палатная (постовая) Новоселова А.Е. Инсульт это патологическое состояние головного мозга, которое развивается в связи с внезапным нарушением

Подробнее

ОСНОВЫ ГЕНЕТИКИ ЧЕЛОВЕКА

Занятие 14. Тема: ОСНОВЫ ГЕНЕТИКИ ЧЕЛОВЕКА (занятие ) » » 200 г Цель занятия: изучить задачи генетики человека на современном этапе, основные методы генетики человека; научиться решать задачи по составлению

Подробнее

www.printo.it/pediatric-rheumatology/ru/intro Синдром Маджида Версия 2016 1. ЧТО ТАКОЕ СИНДРОМ МАДЖИДА 1.1 Что это такое? Синдром Маджида является редким генетическим заболеванием. Заболевшие дети страдают

Подробнее

www.printo.it/pediatric-rheumatology/ru/intro БОЛЕЗНЬ БЕХЧЕТА Версия 2016 1. ЧТО ТАКОЕ БОЛЕЗНЬ БЕХЧЕТА 1.1 Что это такое? Синдром Бехчета, или болезнь Бехчета (ББ), является системным васкулитом (воспаление

Подробнее

«О пользе коплекта Magic Pack»

Доклад «О пользе коплекта Magic Pack» Докладчик: Шумбекова Галия Курбаевна Врач — лаборант. Шумбекова Галия Курбаевна Врач-лаборант г. Усть — Каменогорск Наш организм — это тончайший аппарат, это самый

Подробнее

Невропатия плечевого сплетения

Невропатия плечевого сплетения Что такое невропатия плечевого сплетения? Невропатия плечевого сплетения это периферический тип невропатии, который обозначает повреждение одного или нескольких нервов. Соответственно,

Подробнее

Хромосомные нарушения

12 исследованиях, препаратах и ссылках на сайты специализированных организаций в Европе. Web-сайт: www.orpha.net Хромосомные нарушения EuroGentest Бесплатный Интернет-ресурс, предоставляющий информацию

Подробнее

Болезнь паркинсона. Галлюцинации. Лечение.

Болезнь паркинсона. Галлюцинации. Лечение. Галлюцинации при болезни Паркинсона: виды, причины появления и возможности лечения Болезнь Паркинсона доставляет массу неприятных ощущений пациентам и их окружению.

Подробнее

Признаки гипоксии плода :00

Между матерью и ребенком существует прочная связь, как эмоциональная, так и физическая. Находясь в утробе, малыш целиком и полностью зависит от состояния здоровья организма матери. Во время беременности

Подробнее

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА Ишемическая болезнь сердца (ИБС) болезнь, которая развивается при недостаточном поступлении кислорода к сердечной мышце по коронарным артериям. Наиболее частая причина этого

Подробнее

Е.А. Лукина. Болезнь Гоше

Е.А. Лукина Москва Издательство «Литтерра» 2011 УДК 616-07:575 ББК 54.1 Л24 Л24 Лукина Е.А. / Е.А. Лукина. М.: Литтерра. 2011. 64 с. (Серия «Практические руководства»). ISBN 978-5-904090-77-7 относится

Подробнее

Медицина будущего будет другой

Медицина будущего будет другой Развитие медицины происходило от общего к частному. В средние века медицина была основана на расплывчатых концепциях, бытовавших еще в эпоху древних цивилизаций. Затем, постепенно,

Подробнее

Контрольная работа за 1 семестр

Контрольная работа за 1 семестр 1. К неорганическим веществам клетки относятся 1) жиры 2) белки 3) нуклеиновые кислоты 4) вода 2. Глюкоза является мономером: 1) гемоглобина 2)глицерина 3) гликогена 4)

Подробнее

Литвин Людмила Брониславовна

Литвин Людмила Брониславовна г.киев. 21-23.11.2013 детский психиатр Понятие сформировалось в конце ХХ века основные этиопатогенетические факторы — мутации генов, ответственных за синтез митохондриальных

Подробнее

З А Н Я Т И Е 13 К О Н Т Р О Л Ь Н Ы Е В О П Р О С Ы

Тема: ПАТОЛОГИЯ КЛЕТКИ З А Н Я Т И Е 13 Цель занятия: изучить причины и основные механизмы повреждения клетки, рассмотреть последствия повреждения субклеточных структур, основные механизмы клеточной компенсации.

Подробнее

ЮВЕНИЛЬНЫЙ ДЕРМАТОМИОЗИТ

www.printo.it/pediatric-rheumatology/ru/intro ЮВЕНИЛЬНЫЙ ДЕРМАТОМИОЗИТ Версия 2016 1. ЧТО ТАКОЕ ЮВЕНИЛЬНЫЙ ДЕРМАТОМИОЗИТ 1.1 Что это за болезнь? Ювенильный дерматомиозит (ЮДМ) является редким заболеванием,

Подробнее

Проверка учеников на тему мутации

Проверка учеников на тему мутации 1) Заполнение концептуальной таблицы Линии сравнения Признаки 1. Передается ли новый признак по наследству? Модификации Мутации 2.Зависит ли признак от изменений в генотипе?

Подробнее

Узлы щитовидной железы

ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ ПАЦИЕНТОВ Узлы щитовидной железы Автор: к.м.н., хирург- эндокринолог Макарьин Виктор Алексеевич Узлы щитовидной железы что это такое? Узел щитовидной железы это участок в щитовидной железе,

Подробнее

ТРАНСАКТИВАТОР КАЛЬЦИЯ

ТРАНСАКТИВАТОР КАЛЬЦИЯ Создан для нормализации обмена кальция Кальций относится к важнейшим элементам, отвечающим за огромное количество процессов в нашем организме. Однако, неправильный метаболизм кальция

Подробнее

https://www.printo.it/pediatric-rheumatology/ru/intro CANDLE-Синдром Версия 2016 1. ЧТО ТАКОЕ CANDLE-СИНДРОМ 1.1 Что это такое? Хронический атипичный нейтрофильный дерматоз с липодистрофией и подъемами

Подробнее

Показания к применению

Латинское название: Doppelherz VIP Cardio Omega Код АТХ: V81BD Действующее вещество: омега-3 + витамины Производитель: Queisser Pharma (ФРГ) Условие отпуска из аптеки: Без рецепта Доппельгерц VIP Кардио

Подробнее

Мышечная дистрофия: симптомы, причины, лечение

Обзор

Что такое мышечная дистрофия?

Мышечная дистрофия относится к группе из более чем 30 наследственных (генетических) заболеваний, вызывающих мышечную слабость. Эти состояния являются разновидностью миопатии, заболевания скелетных мышц.Со временем мышцы сжимаются и ослабевают, что влияет на вашу способность ходить и выполнять повседневные действия, например чистить зубы. Заболевание также может поразить ваше сердце и легкие.

Некоторые формы мышечной дистрофии проявляются при рождении или развиваются в детстве. Некоторые формы развиваются позже, в зрелом возрасте. В настоящее время лекарства нет.

Насколько распространена мышечная дистрофия?

Мышечная дистрофия — редкое заболевание.

Кто может получить мышечную дистрофию?

Мышечная дистрофия часто передается по наследству.Ребенок, у которого есть родитель с мышечной дистрофией, может унаследовать мутировавший (измененный) ген, вызывающий мышечную дистрофию. У некоторых людей есть мутировавший ген, но нет мышечной дистрофии. Эти здоровые взрослые (носители) могут передать мутировавший ген своему ребенку, у которого может развиться болезнь.

Какие бывают типы мышечной дистрофии?

Существует более 30 различных типов мышечной дистрофии. Некоторые из наиболее распространенных форм включают:

  • Мышечная дистрофия Дюшенна (МДД): Это заболевание, как правило, поражает мальчиков в возрасте от 2 до 5 лет, но могут заболеть и девочки.Вы можете заметить, что вашему малышу трудно бегать, ходить или прыгать. По мере прогрессирования заболевания оно может поражать сердце и легкие ребенка. МДД — наиболее распространенная форма мышечной дистрофии. От него страдают примерно шесть из 100 000 детей в Северной Америке и Европе.
  • Мышечная дистрофия Беккера (МПК): МПК — вторая по распространенности мышечная дистрофия. Симптомы МПК могут появиться в любое время в возрасте от 5 до 60 лет, но обычно появляются в подростковом возрасте. Мужчины чаще заболевают МПК.Заболевание поражает мышцы бедра, бедра и плеча, а в конечном итоге и сердце. Приблизительно у одного из 18 000–30 000 мальчиков в США развивается МПК.
  • Facioscapulohumeral мышечная дистрофия (FSHD): FSHD является третьей по распространенности мышечной дистрофией. Заболевание поражает мышцы лица, лопаток и предплечий. Симптомы обычно появляются в возрасте до 20 лет. Около четырех из 100 000 человек в США имеют эту форму.
  • Врожденные мышечные дистрофии (ВМД): Врожденные состояния, такие как ВМД, присутствуют при рождении.У младенца могут быть слабые мышцы, искривленный позвоночник и слишком жесткие или расшатанные суставы. У детей с ВМД могут быть проблемы с обучением, судороги и проблемы со зрением.
  • Мышечная дистрофия Эмери-Драйффа (EDMD): Это заболевание, как правило, поражает детей. К 10 годам появляются такие симптомы, как слабость плеч, предплечий и икроножных мышц. EDMD также влияет на сердце.
  • Конечностно-поясная мышечная дистрофия (LGMD): Это заболевание поражает мышцы, расположенные ближе всего к телу, включая плечи и бедра.От него страдают люди любого возраста. Примерно двое из 100000 человек в США имеют LGMD.
  • Миотоническая дистрофия: У людей с миотонией возникают проблемы с расслаблением мышц. Например, вам может быть трудно отпустить руку любимого человека. Заболевание поражает также сердце и легкие. Это заболевание, как правило, встречается у взрослых европейского происхождения и встречается примерно у 10 из 100 000 человек.
  • Окулофарингеальная мышечная дистрофия (OPMD): Эта редкая форма мышечной дистрофии ослабляет мышцы век и горла.Такие симптомы, как опущение век (птоз) и затрудненное глотание (дисфагия), часто появляются между 40 и 60 годами. Примерно один из 100 000 человек имеет OPMD.

Симптомы и причины

Что вызывает мышечную дистрофию?

Генетические мутации или изменения вызывают большинство форм мышечной дистрофии.Один или оба родителя могут передать дефектный ген своему ребенку, даже если у родителя нет этого заболевания. В редких случаях мышечная дистрофия развивается спонтанно, то есть причина неизвестна.

Каковы симптомы мышечной дистрофии?

Мышечная слабость — основной симптом мышечной дистрофии. В зависимости от вида заболевание поражает разные мышцы и части тела. Другие признаки мышечной дистрофии включают:

  • Увеличенные икроножные мышцы.
  • Затруднения при ходьбе или беге.
  • Необычная походка при ходьбе (например, при ходьбе вразвалку).
  • Проблемы с глотанием.
  • Проблемы с сердцем, такие как аритмия и сердечная недостаточность (кардиомиопатия).
  • Нарушения обучаемости.
  • Жесткие или свободные суставы.
  • Мышечная боль.
  • Искривление позвоночника (сколиоз).
  • Проблемы с дыханием.

Диагностика и тесты

Как диагностируется мышечная дистрофия?

Если ваш лечащий врач подозревает мышечную дистрофию, вы или ваш ребенок можете пройти один или несколько из следующих диагностических тестов:

  • Анализ крови на фермент и белок проверяет повышенный уровень фермента, называемого креатинкиназой.Высокий уровень может указывать на повреждение мышц, вызванное мышечной дистрофией.
  • Электромиография (ЭМГ) измеряет электрическую активность мышц и нервов.
  • Биопсия мышцы позволяет выявить клеточные изменения в мышечной ткани.
  • Генетические тесты выявляют генные мутации, связанные с мышечной дистрофией.

Ведение и лечение

Как лечить или лечить мышечную дистрофию?

Исследователи все еще ищут способ вылечить мышечную дистрофию.Симптомы заболевания со временем ухудшаются, но эти методы лечения могут помочь:

  • Лечебные процедуры и лечебные процедуры укрепляют и растягивают мышцы. Эти методы лечения могут помочь вам сохранить функцию и диапазон движений.
  • Логопед помогает тем, у кого проблемы с глотанием.
  • Кортикостероиды, такие как преднизон и дефлазакорт, могут замедлять прогрессирование заболевания.
  • Операция снимает напряжение сокращенных мышц и исправляет искривление позвоночника (сколиоз).
  • Сердечные устройства, например, кардиостимуляторы, используются для лечения нарушений сердечного ритма и сердечной недостаточности.
  • Медицинские устройства, такие как ходунки и инвалидные коляски, могут улучшить подвижность и предотвратить падения.
  • Средства защиты органов дыхания, такие как средства от кашля и респираторы, способствующие дыханию.

Какие осложнения мышечной дистрофии?

Мышечная дистрофия поражает мышцы, сердце и легкие. По мере прогрессирования болезни вы можете быть более подвержены:

  • Проблемы с сердцем, такие как аритмия и сердечная недостаточность.
  • Респираторные инфекции, включая пневмонию.
  • Проблемы с дыханием.
  • Удушье.

Как мышечная дистрофия влияет на беременность?

Женщины с мышечной дистрофией могут иметь здоровую беременность. Поскольку мышечная дистрофия передается по наследству, вы можете поговорить с генетическим консультантом до зачатия. Во время беременности ваш лечащий врач будет внимательно следить за вашим здоровьем, чтобы помочь вам избежать следующих осложнений:

  • Повышенная мышечная слабость и ограниченная подвижность из-за увеличения веса.
  • Проблемы с дыханием из-за дополнительного давления на легкие.
  • Напряжение сердца.
  • Выкидыш (прерывание беременности до полного развития ребенка).
  • Преждевременные роды до 37 недели беременности.
  • Ребенок с низким весом при рождении, весом менее 5 фунтов 8 унций.

Профилактика

Как предотвратить мышечную дистрофию?

К сожалению, вы ничего не можете сделать, чтобы предотвратить мышечную дистрофию.Если у вас есть заболевание, эти шаги помогут вам улучшить качество жизни:

  • Соблюдайте здоровую диету, чтобы предотвратить недоедание.
  • Пейте много воды, чтобы избежать обезвоживания и запора.
  • Делайте как можно больше упражнений.
  • Поддерживайте здоровый вес, чтобы предотвратить ожирение.
  • Бросьте курить, чтобы защитить свои легкие и сердце.
  • Сделайте прививки от гриппа и пневмонии.

Перспективы / Прогноз

Каков прогноз (перспективы) для людей с мышечной дистрофией?

Мышечная дистрофия — заболевание прогрессирующее.Симптомы со временем ухудшаются. Физическая и трудотерапия, а также медицинские устройства, такие как ходунки, могут помочь вам сохранить подвижность и независимость как можно дольше. Медицинские специалисты проводят лечение и могут дать рекомендации по защите сердца и легких.

Жить с

Когда мне следует позвонить врачу?

Вам следует позвонить своему врачу, если у вас мышечная дистрофия и вы испытываете:

  • Признаки респираторной инфекции.
  • Затрудненное глотание или удушье.
  • Учащенное сердцебиение или боль в груди.
  • Мышечная боль.

Какие вопросы я должен задать своему врачу?

Если у вас мышечная дистрофия, вы можете спросить своего врача:

  • Есть ли у моих детей риск мышечной дистрофии?
  • Какие шаги я могу предпринять, чтобы предотвратить передачу гена мышечной дистрофии моим детям?
  • Следует ли мне пройти генетическое тестирование?
  • Как мышечная дистрофия повлияет на качество моей жизни?
  • Мышечная дистрофия укорачивает мою жизнь?
  • Какие шаги я могу предпринять, чтобы замедлить прогрессирование болезни?
  • Какие изменения я могу ожидать по мере прогрессирования болезни?
  • Если у близкого человека мышечная дистрофия, следует ли мне пройти генетическое тестирование, чтобы узнать, несу ли я мутацию гена?
  • Стоит ли обращать внимание на признаки осложнений?

Записка из клиники Кливленда

Трудно жить с таким заболеванием, как мышечная дистрофия, которое медленно ограничивает вашу способность двигаться и функционировать.Утрата независимости может быть эмоционально тяжелой для вас и ваших близких. Не бойтесь сообщить своему врачу, если вас не устраивает ваша ситуация. Антидепрессанты, консультации и группы поддержки предлагают помощь и надежду. Ваш лечащий врач также может порекомендовать методы лечения и медицинские устройства, которые помогут вам как можно дольше сохранять независимость.

Митохондриальная болезнь | Симптомы и причины

Каковы симптомы митохондриальной болезни?

Поскольку митохондрии находятся в каждой клетке тела, митохондриальные нарушения могут влиять на множество различных систем организма и вызывать широкий спектр симптомов в различных комбинациях.Это может затруднить диагностику.

Чаще всего страдают те части тела, которые больше всего нуждаются в энергии, такие как сердце, мозг, мышцы и желудочно-кишечный тракт. Симптомы могут варьироваться от усталости и непереносимости физических упражнений до потери слуха, судорог, инсультов, сердечной недостаточности, диабета и почечной недостаточности. Подавляющее большинство, но не все дети с митохондриальными нарушениями имеют задержку в развитии.

В зависимости от тяжести заболевания симптомы могут появиться при рождении или могут появиться только в зрелом возрасте.У некоторых детей митохондриальные заболевания быстро прогрессируют и могут быть тяжелыми. В других случаях он может быть стабильным и хорошо управляемым в течение многих лет. Иногда симптомы появляются внезапно, вызванные другим заболеванием.

Причина митохондриальной болезни

Митохондрии — это «электростанции» всех клеток человеческого тела, производящие энергию, необходимую нашему телу для функционирования. Они также участвуют в метаболизме, помогая нашим клеткам создавать, расщеплять и перерабатывать необходимые им соединения.

При митохондриальных заболеваниях способность митохондрий выполнять эту работу нарушается из-за генетической мутации — «ошибки» в ДНК.У всех нас в организме есть два типа ДНК. Ядерная ДНК (обычно называемая просто «ДНК») находится в ядре клетки и унаследована как от матери, так и от отца. Митохондрии также имеют ДНК, унаследованную от матери. Поскольку оба типа ДНК отвечают за структуру и функцию митохондрий, мутации в любом из них могут вызывать митохондриальные нарушения. Мутации могут быть унаследованы от родителей или могут впервые произойти у ребенка (так называемые мутации de novo ).

Унаследованные мутации митохондриальной ДНК происходят от матери.Мутации в ядерной ДНК обычно рецессивные, то есть по одной копии мутации от каждого родителя. В этом случае родители являются просто носителями и сами не имеют митохондриальных заболеваний. Это также объясняет, почему некоторые люди с митохондриальным расстройством имеют семейный анамнез этого расстройства, в то время как другие — единственные в своей семье, кто пострадал.

Чтобы узнать больше о митохондриальных заболеваниях, посетите нашу страницу часто задаваемых вопросов.

болезней — MM — причины / наследование

Причины / Наследование

Что вызывает митохондриальные заболевания?

Митохондриальные миопатии относительно распространены.Первичные митохондриальные нарушения — наиболее частые наследственные нарушения метаболизма. Распространенность митохондриальных энцефаломиопатий у детей дошкольного возраста составляет 1 на 11 000. Митохондриальные заболевания, вызванные мутациями в митохондриальной ДНК, оцениваются в 1 случай на 5000. Однако митохондриальное заболевание, вызванное мутациями в ядерной ДНК, оценивается в 1 случай на 35000. 1

Митохондриальные заболевания не заразны и не вызываются ничем, что делает человек.Они вызваны мутациями или изменениями в генах — схемах клеток для производства белков.

Гены отвечают за построение нашего тела и передаются от родителей к детям вместе с любыми мутациями или дефектами, которые у них есть. Это означает, что митохондриальные заболевания передаются по наследству, хотя они часто по-разному влияют на членов одной семьи. (Дополнительную информацию о генетических мутациях и митохондриальных заболеваниях см. Ниже.)

Гены, участвующие в митохондриальных заболеваниях, обычно производят белки, которые работают в митохондриях или на них.В каждой митохондрии (единственная форма митохондрий) эти белки составляют часть конвейера, который использует топливные молекулы, полученные из пищи, для производства энергетической молекулы аденозинтрифосфата (АТФ) посредством процесса, называемого окислительным фосфорилированием. Этот высокоэффективный производственный процесс требует кислорода; вне митохондрии существуют менее эффективные способы производства АТФ без кислорода.

Белки в начале митохондриальной конвейерной линии действуют как грузоперевозчики, импортируя молекулы топлива — сахара и жиры — в митохондрии.Затем другие белки расщепляют сахара и жиры, извлекая энергию в виде заряженных частиц, называемых электронами.

Белки ближе к концу линии, организованные в пять групп, называемых комплексами I, II, III, IV и V, и два переносчика мобильных электронов, кофермент Q10 и цитохром c, используют энергию этих электронов для производства АТФ. Комплексы с I по IV перемещают электроны по линии и поэтому называются цепью переноса электронов, а комплекс V фактически производит АТФ, поэтому его также называют АТФ-синтазой.

Дефицит одного или нескольких из этих комплексов является типичной причиной митохондриального заболевания. (Фактически, митохондриальные заболевания иногда называют в честь определенного дефицита, такого как дефицит комплекса I.) Дефицит коэнзима Q10 из-за мутаций ядерной ДНК может проявляться изолированно с проксимальной мышечной слабостью. Для правильного функционирования белки пути окислительного фосфорилирования должны транслироваться, импортироваться в митохондрии и вставляться во внутреннюю митохондриальную мембрану.Мутации в генах, влияющих на эти процессы, также могут вызывать митохондриальную миопатию.

Дефекты генов, связанные со структурой и динамикой митохондрий, также могут быть вовлечены в развитие миопатий. Когда клетка заполнена дефектными митохондриями, она не только лишается АТФ, но и может накапливать неиспользованные молекулы топлива и кислорода с потенциально катастрофическими последствиями.

В таких случаях избыточные молекулы топлива используются для производства АТФ неэффективными способами, которые могут генерировать потенциально вредные побочные продукты, такие как молочная кислота.(Это также происходит, когда клетка имеет недостаточное снабжение кислородом, что может произойти с мышечными клетками во время физических упражнений.) Накопление молочной кислоты в крови — так называемый лактоацидоз — связано с мышечной усталостью и может фактически повредить мышечную и нервную ткань. .

Между тем, неиспользованный кислород в клетке может превращаться в деструктивные соединения, называемые реактивными формами кислорода, включая так называемые свободные радикалы. (Это мишени антиоксидантных препаратов и витаминов.)

АТФ, полученный из митохондрий, обеспечивает основной источник энергии для сокращения мышечных клеток и возбуждения нервных клеток.Итак, мышечные и нервные клетки особенно чувствительны к митохондриальным дефектам. Комбинированные эффекты энергетической депривации и накопления токсинов в этих клетках, вероятно, вызывают основные симптомы митохондриальных миопатий и энцефаломиопатий.

Таким образом, в зависимости от первичного генетического дефекта митохондриальные заболевания могут быть вызваны изменениями следующих элементов: белков дыхательной цепи, вспомогательных белков дыхательной цепи, трансляции митохондриальной РНК, липидной среды внутренней мембраны митохондрий, истощения митохондриальной ДНК и динамики митохондрий.Митохондриальные миопатии также можно разделить на категории в зависимости от того, какой из этих процессов изменен.


Каждая митохондрия — это энергетическая фабрика, которая «импортирует» сахара и жиры, расщепляет их и «экспортирует» энергию (АТФ) посредством следующих этапов: Промежуточные продукты жира и сахара входят в митохондрию. Жирные кислоты расщепляются за счет бета-окисления и удаления электронов в цикле лимонной кислоты. Электроны проходят через основной комплекс цепи переноса электронов.АТФ производится АТФ-синтазой.

Каковы закономерности наследования при митохондриальных миопатиях?

Митохондриальная генетика сложна, и часто митохондриальное заболевание трудно отследить по генеалогическому древу. Но поскольку они вызваны дефектными генами, митохондриальные заболевания передаются по наследству.

Чтобы понять, как митохондриальные заболевания передаются через семьи, важно знать, что существует два типа генов, важных для митохондрий.Первый тип находится в ядре — той части наших клеток, которая содержит большую часть нашего генетического материала или ДНК. Второй тип находится исключительно в ДНК, содержащейся внутри самих митохондрий.

Мутации ядерной ДНК (яДНК) или митохондриальной ДНК (мтДНК) могут вызывать митохондриальные заболевания.

Большая часть яДНК (вместе с любыми имеющимися в ней мутациями) наследуется по менделевскому образцу, что в широком смысле означает, что одна копия каждого гена происходит от каждого родителя. Кроме того, большинство митохондриальных заболеваний, вызванных мутациями яДНК (включая синдром Ли, MNGIE и даже MDS), являются аутосомно-рецессивными, что означает, что для возникновения заболевания требуются мутации в обеих копиях гена.

В отличие от яДНК, мтДНК передается только от матери к ребенку. Это потому, что во время зачатия, когда сперматозоид сливается с яйцеклеткой, митохондрии сперматозоида и его мтДНК разрушаются. Таким образом, митохондриальные заболевания, вызванные мутациями мтДНК, уникальны, потому что они наследуются по материнской линии (см. Иллюстрацию ниже).


Тяжесть митохондриального заболевания у ребенка зависит от процента аномальных (мутантных) митохондрий в яйцеклетке, которая их сформировала.

Другая уникальная особенность заболеваний мтДНК возникает из-за того, что типичная человеческая клетка, включая яйцеклетку, содержит только одно ядро, но сотни митохондрий. Одна клетка может содержать как мутантные митохондрии, так и нормальные митохондрии, и баланс между ними будет определять здоровье клетки. Это помогает объяснить, почему симптомы митохондриального заболевания могут так сильно различаться от человека к человеку, даже в пределах одной семьи.

Представьте, что яйцеклетки женщины (и другие клетки ее тела) содержат как нормальные, так и мутантные митохондрии, и что у некоторых есть только несколько мутантных митохондрий, а у других их много.Ребенок, зачатый от «в основном здоровой» яйцеклетки, вероятно, не заболеет, а ребенок, зачатый от «в основном мутантной» яйцеклетки, вероятно, заболеет. Кроме того, сама женщина может иметь симптомы митохондриального заболевания, а может и не иметь их.

Эти болезни также могут возникать спорадически, то есть они могут возникать без семейного анамнеза.

Риск передачи митохондриального заболевания детям зависит от многих факторов, в том числе от того, вызвано ли заболевание мутациями в яДНК или мтДНК.Хороший способ узнать больше об этих рисках — поговорить с врачом или генетическим консультантом в центре обслуживания MDA. Также см. Факты о генетике и нервно-мышечных заболеваниях.

Список литературы
  1. Gorman, G. S. et al. Распространенность мутаций ядерной и митохондриальной ДНК, связанных с митохондриальной болезнью взрослых. Ann. Neurol. (2015). DOI: 10.1002 / ana.24362

Первичные митохондриальные миопатии — NORD (Национальная организация по редким заболеваниям)

СТАТЬИ В ЖУРНАЛЕ
Filosto M, Cotti Piccinelli S, Lamperti C, et al.Мышечные боли при митохондриальных заболеваниях: картинка из итальянской сети. J Neurol. 2019; 2 февраля. Doi: 10.1007 / s00415-019-09219-x. [Epub перед печатью] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30710167

Караа А., Хаас Р., Гольдштейн А. и др. Рандомизированное исследование повышения дозы эламипретида у взрослых с первичной митохондриальной миопатией. Неврология. 2018; 90: e1212-e1221. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC58

/

Ahuja AS. Понимание митохондриальных миопатий: обзор.Пер Дж. 2018; 6: e4790. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5967365/

Mancuso M, McFarland R, Klopstock T., Hirano M; консорциум по готовности к испытаниям митохондриальных миопатий. Международный семинар: критерии результатов и готовность к клиническим испытаниям первичных митохондриальных миопатий у детей и взрослых. Консенсусные рекомендации. 16-18 ноября 2016 г., Рим, Италия. Нервно-мышечное расстройство. 2017; 27: 1126-1137. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6094160/

Парих С., Гольдштейн А., Караа А. и др.Стандарты ухода за пациентами при первичной митохондриальной болезни
: согласованное заявление Общества митохондриальной медицины.
Genet Med. 2017 Декабрь; 19 (12). DOI: 10.1038 / gim.2017.107. Epub 2017 27 июля. Https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28749475

Ниязов Д.М., Калер С.Г., Фрай Р.Э. Первичное митохондриальное заболевание и вторичная митохондриальная дисфункция: важность различия для диагностики и лечения. Мол Синдромол. 2016; 7: 122-137. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4988248/

Nightingale H, Pfeffer G, Bargiela D, Horvath R, Chinnery PF.Новые методы лечения митохондриальных нарушений. Мозг. 2016; 139: 1633-1648. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4892756/

Gorman GS, Chinnery PF, DiMauro S, et al. Митохондриальные заболевания. Nat Rev Dis Primers. 2016; 2: 16080. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27775730

Манкузо М., Орсуччи Д., Анджелини С. и др. Новое определение фенотипов, связанных с одиночной делецией митохондриальной ДНК. J Neurol. 2015; 262: 1301-1309. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25808502

Parikh S, Goldstein A, Koenig MK, et al.Диагностика и лечение митохондриальных заболеваний: согласованное заявление Общества митохондриальной медицины. Genet Med. 2015; 17: 689-701. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5000852/

Pfeffer G, Chinnery PF. Диагностика и лечение митохондриальных миопатий. Ann Med. 2013; 45: 4-16. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3581062/

Mancuso M, Orsucci D, Coppede F и др. Диагностический подход к митохондриальным нарушениям: потребность в надежном биомаркере. Curr Mol Med.2009; 9: 1095-1107. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19747116

ИНТЕРНЕТ
Chinnery PF. Обзор митохондриальных заболеваний. 8 июня 2000 г. [Обновлено 14 августа 2014 г.]. В: Адам М.П., ​​Ардингер Х.Х., Пагон Р.А. и др., Редакторы. GeneReviews® [Интернет]. Сиэтл (Вашингтон): Вашингтонский университет, Сиэтл; 1993-2019. Доступно по адресу: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1224/ По состоянию на 11 марта 2019 г.

Манкузо М., Хирано М. НОРД Руководство для врачей по митохондриальным миопатиям (ММ). 2016. Доступно по адресу: https: // rarediseases.org / doctor-guide / mitochondrial-myopathy / По состоянию на 11 марта 2019 г.

Национальный институт неврологических заболеваний и инсульта. Информационный бюллетень о митохондриальной миопатии. 6 июля 2018 г. Доступно по адресу: https://www.ninds.nih.gov/Disorders/Patient-Caregiver-Education/Fact-Sheets/Mitochondrial-Myopathy-Fact-Sheet по состоянию на 11 марта 2019 г.

O’Ferrall E. Митохондриальные миопатии: клиника и диагностика. UpToDate, Inc., 2017 г. 31 июля. Доступно по адресу: https://www.uptodate.com/contents/mitochondrial-myopathies-clinical-features-and-diagnosis По состоянию на 11 марта 2019 г.

О’Ферралл Э. Митохондриальные миопатии: лечение. UpToDate, Inc., 29 июля 2018 г. Доступно по адресу: https://www.uptodate.com/contents/mitochondrial-myopathies-treatment Дата обращения 11 марта 2019 г.

МИТОХОНДРИАЛЬНОЕ ЗАБОЛЕВАНИЕ — MitoCanada

Митохондриальные заболевания — это группа заболеваний, вызываемых дисфункциональными митохондриями — митохондриями, которые не работают должным образом. Это может повлиять на энергоемкие системы организма, в том числе:

  • печень
  • почки
  • поджелудочная железа
  • мозг
  • пищеварительный тракт
  • мышцы

Может поражать несколько систем организма, включая печень, почки, поджелудочную железу, мозг и пищеварительный тракт.Также могут быть затронуты глаза, внутреннее ухо, мышцы и кровь. Щелкните здесь, чтобы просмотреть иллюстрацию.

В настоящее время существует более 300 заболеваний, связанных с дисфункцией митохондрий, и этот список постоянно растет. Каждые 30 минут ребенок рождается с митохондриальной болезнью, и примерно у 1 из 4000 человек есть это заболевание.

Каждое состояние является результатом генетической мутации — определенного изменения генетического материала митохондрий. Мутации происходят в митохондриальной ДНК (мтДНК) или ядерных генах (яДНК) и вызывают отказ митохондрий.По крайней мере, у 1 из 200 человек есть митохондриальная мутация.

Здоровые митохондрии преобразуют кислород, сахар, жир и белок из продуктов, которые мы едим, в богатые энергией молекулы, называемые АТФ (аденозинтрифосфат). Энергия АТФ необходима для выполнения жизненно важных функций, необходимых нашему организму для выживания и процветания. Митохондрия очень восприимчива к повреждениям. Когда митохондрии не функционируют должным образом, их воздействие на организм может быть разрушительным. Чтобы просмотреть систему организма, пораженную первичным митохондриальным заболеванием, щелкните здесь.

Во время производства АТФ ваши митохондрии производят отходы, называемые свободными радикалами. Эти токсичные отходы могут вызывать определенные изменения (мутации) в генетическом материале митохондрий, которые повреждают саму митохондрию и могут вызывать дисфункцию клеток и заболевания. Митохондриальные заболевания возникают при нарушении выработки клеточной энергии.

Первичное митохондриальное заболевание (PMD) наследуется генетически и диагностируется путем выявления мутаций митохондриальной ДНК (мтДНК) или ядерной ДНК (яДНК), которые приводят к дисфункции митохондрий.PMD могут возникать из-за мутаций зародышевой линии генов мтДНК и / или яДНК, кодирующих белки ETC. Точечные мутации могут возникать в любом из 37 генов мтДНК, кодирующих 13 белков, или 1000 генов яДНК, которые необходимы для оптимальной функции ETC. Некоторые распространенные первичные митохондриальные заболевания включают:

  • МЕЛАС
  • НАРП
  • Синдром Ли
  • MERRF
  • LHON
  • Синдром Керн-Сайра
  • MNGIE
  • Аплерс

По нашим оценкам, более 10 000 канадцев страдают первичными митохондриальными заболеваниями, большинство из которых еще предстоит диагностировать.

Вторичная митохондриальная дисфункция (SMD) может быть вызвана генами, не кодирующими ни функции, ни продукции специфических белков, окислительным стрессом, токсичностью лекарств или факторами окружающей среды. Различить, является ли митохондриальная дисфункция наследственной или приобретенной, чрезвычайно сложно. Лучший способ провести различие до сих пор плохо изучен. Одним из наиболее надежных (но не всеобъемлющих) инструментов является комплексное молекулярное тестирование (секвенирование генома) как мДНК, так и яДНК, которое, по крайней мере в некоторых случаях, может в конечном итоге отличить PMD от SMD.

К сожалению, не существует единого теста, который мог бы определить, есть ли у вас митохондриальное заболевание или нет.

Митохондриальное заболевание сложно диагностировать, поскольку оно поражает разных людей по-разному. По оценкам, миллионы канадцев страдают заболеваниями, вызывающими митохондриальную дисфункцию. К ним относятся диабет, болезни сердца, почек и печени, болезнь Альцгеймера, БАС, болезнь Паркинсона, аутизм, рак, слепота, глухота, хроническая усталость, бесплодие и многое другое.Лекарства от митохондриальной болезни пока нет.

MitoCanada меняет взгляды на людей с митохондриальными заболеваниями, повышая осведомленность, предлагая знания и поддержку пациентам, семьям и лицам, осуществляющим уход, и финансируя трансформационные исследования.

Кто подвергается риску?
Чем больше энергии требуется клетке, тем больше в ней митохондрий. Поскольку наш мозг, сердце, печень, почки, пищеварительный тракт и мышцы нуждаются в наибольшей энергии, они наиболее подвержены митохондриальным заболеваниям.

Общее правило : Если задействованы три или более систем органов, можно заподозрить митохондриальную болезнь.

ПРОЙТИ ТЕСТ MITO

Диагностика митохондриальных заболеваний | LHSC


Множественное поражение органов и, казалось бы, не связанные симптомы делают диагностику митохондриальных нарушений чрезвычайно сложной задачей. Как правило, при поражении трех или более систем органов без очевидной причины следует учитывать митохондриальное заболевание.Напротив, если симптомы не столь серьезны, митохондриальные заболевания могут быть не замечены и неправильно диагностированы.

1. Начальные анализы — биологические жидкости: кровь, моча и спинномозговая жидкость (CSF)

Базовая биохимия — это первый проведенный тест, в котором особое внимание уделяется уровням лактата и пирувата. Часто (но не всегда) пациенты с митохондриальными заболеваниями страдают от состояния, известного как лактоацидоз, который представляет собой повышение концентрации молочной кислоты в организме.Лактат и пируват — кислоты, обнаруженные в митохондриях. Часто при дисфункции митохондрий это соотношение лактата и пюрвата увеличивается в результате изменений биохимических путей. Когда также присутствуют неврологические симптомы, это соотношение лактата и пурвата проверяется в спинномозговой жидкости , полученной при люмбальной пункции .

Уровни определенных аминокислот, белков и органических кислот также измеряются в других жидкостях организма, таких как моча.

Обследование на следующем этапе более симптоматично.Различные заболевания у разных людей проявляются разными симптомами. К наиболее часто поражаемым органам относятся (но не ограничиваются ими) мозг, мышцы, сердце, глаза, желудочно-кишечный тракт и эндокринная система.

2. Инструмент диагностический

Неврологическое обследование:

МРТ и КТ сканирование может показать

Поражения (повреждения) определенных областей головного мозга — симметричные поражения области, известной как базальных ганглиев часто встречаются

(слева) МРТ здорового мозга.(Справа) Область базальных ганглиев головного мозга показывает аномальные сигналы.

  • Наблюдаются изменения в областях серого и белого вещества головного мозга
  • Кальцификация (затвердение) определенных участков, часто базальных ганглиев

Сканирование показывает изменения белого вещества в головном мозге, а также симметричные аномалии сигналов (белые области) в области, известной как скорлупа (нижние стрелки), в обоих полушариях

  • Атрофия (уменьшение размеров) определенных участков головного мозга

Тесты MRS могут показать

  • Повышенный уровень лактата в головном мозге

Два перевернутых пика, напоминающих букву «W» на отметке 1.2 на горизонтальной оси указывают на высокую концентрацию лактата

  • ЭЭГ может выявить паттерн медленных мозговых волн, связанный с заболеваниями нервной системы
  • Тесты нервной проводимости полезны для диагностики миопатии и сенсорной невропатии

Кардиологическое обследование:

  • Электрокардиография и эхокардиография могут выявить определенные сердечные заболевания, такие как нарушение проводимости или кардиомиопатия

Офтальмологическая экспертиза:

  • Электроретинография помогает диагностировать такие заболевания глаз, как пигментный ретинит

3.Поиск первопричины — уровни анализа

После второго шага врачи обычно имеют представление о том, на какую группу заболеваний они обращаются. Теперь стоит его классифицировать с медицинской точки зрения. Конечная цель — найти точное генетическое изменение или мутацию , ответственную за наблюдаемые симптомы. Порядок анализа — на уровне ткани, затем на уровне белка и, наконец, на уровне гена.

Уровень ткани — биопсия

Биопсия мышцы является наиболее распространенной процедурой при получении образца ткани, прежде всего потому, что ее проще всего получить.Однако в зависимости от симптомов и заболевания могут потребоваться другие образцы тканей, например, кожи или печени. На этом уровне анализа проверяется гистология (внешний вид) ткани. Часто наблюдаются рваные красные волокна (аномальные митохондрии под мышечной мембраной выглядят как рваные красные волокна при окрашивании красителем), что характерно для митохондриальных заболеваний.

Красные волокна рваные

Химическое окрашивание идентифицирует пораженные митохондрии, выглядящие как «рваные красные волокна».Слева и справа показаны меньшее и большее увеличение соответственно.

Уровень белка — энзимология

Митохондриальные заболевания чаще всего вызываются дисфункциональными белками дыхательной цепи . Конечно, дыхательная цепь — это путь производства энергии в митохондриях. Неисправные белки могут серьезно снизить выработку энергии в клетке, вызывая повреждение или гибель клетки. Чтобы определить причину заболевания, важно точно определить источник проблемы.Энзимологические тесты измеряют активность белков дыхательной цепи. Также используется химическое окрашивание этих белков. Эти биохимические тесты могут точно идентифицировать дефектные белки в цепи.

Функция каждого из пяти белков дыхательной цепи проверяется с помощью биохимических реакций для определения того, какие белки являются дефектными

Уровень гена — тестирование ДНК

Первичная основа любого митохондриального заболевания находится на уровне ДНК.Существует множество генов, которые кодируют белки дыхательной цепи, обнаруженные как в ядерной, так и в митохондриальной ДНК. Как только дисфункциональный белок идентифицирован, начинается поиск генов, ответственных за кодирование этого белкового комплекса. Используя сложные методы, такие как секвенирование ДНК по одному основанию за раз, мы можем определить точное место мутации. Также можно определить тип мутации (делеция, дупликация, точечная мутация и т. Д.). Определенный тип мутации в определенном месте часто является признаком митохондриального заболевания и отличает его от других заболеваний, которые могут иметь аналогичные характеристики.

Митохондриальные заболевания: вклад стрессовых реакций органелл в патологию

  • 1

    Вафаи, С. Б. и Мутха, В. К. Митохондриальные заболевания как окна в древнюю органеллу. Природа 491 , 374–383 (2012).

    CAS Google ученый

  • 2

    Нуннари, Дж. И Суомалайнен, А. Митохондрии: в болезни и в здравии. Cell 148 , 1145–1159 (2012).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 3

    Chinnery, P. F. в Gene Reviews (ред. Адам, М. П. и др.) (Вашингтонский университет, 2014).

    Google ученый

  • 4

    Суомалайнен А. Терапия митохондриальных нарушений: мало доказательств, высокая исследовательская активность, некоторые перспективы. Семин. Fetal Neonatal Med. 16 , 236–240 (2011).

    Google ученый

  • 5

    Pfeffer, G. et al. Новые методы лечения митохондриальных заболеваний — не время отказываться от наших стандартов. Nat. Rev. Neurol. 9 , 474–481 (2013).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 6

    Pagliarini, D. J. et al. Компендиум митохондриальных белков объясняет биологию заболевания, связанного с комплексом I. Cell 134 , 112–123 (2008). В этой статье дается определение митохондриального протеома млекопитающих в 14 различных тканях, что привело к разработке MitoCarta, бесценного биоинформатического инструмента для митохондриальной биологии.

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 7

    Ylikallio, E. & Suomalainen, A. Механизмы митохондриальных заболеваний. Ann. Med. 44 , 41–59 (2012).

    CAS Google ученый

  • 8

    Бочонади, В.И Хорват, Р. Митохондрии: нарушение митохондриальной трансляции при заболеваниях человека. Внутр. J. Biochem. Cell Biol. 48 , 77–84 (2014).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 9

    Horvath, R. et al. Молекулярные основы инфантильной обратимой цитохромной миопатии c оксидазной недостаточности. Мозг 132 , 3165–3174 (2009).

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 10

    ДиМауро, С.и другие. Доброкачественная детская митохондриальная миопатия из-за обратимой недостаточности цитохрома c оксидазы. Пер. Являюсь. Neurol. Доц. 106 , 205–207 (1981).

    CAS Google ученый

  • 11

    МакШейн, М.А. и др. Синдром Пирсона и митохондриальная энцефаломиопатия у пациента с делецией мтДНК. Am. J. Hum. Genet. 48 , 39–42 (1991).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 12

    Хамалайнен, Р.H. et al. Мутагенез мтДНК нарушает функцию плюрипотентных стволовых клеток, изменяя окислительно-восстановительную передачу сигналов. Cell Rep. 11 , 1614–1624 (2015).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 13

    Hamanaka, R. B. & Chandel, N. S. Митохондриальные активные формы кислорода регулируют клеточную передачу сигналов и определяют биологические результаты. Trends Biochem. Sci. 35 , 505–513 (2010).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 14

    Суд, А.и другие. Mitofusin-2-зависимое инактивирующее расщепление Opa1 связывает изменения в кристах митохондрий и контактов ER в печени после приема пищи. Proc. Natl Acad. Sci. США 111 , 16017–16022 (2014).

    CAS Google ученый

  • 15

    Хан, Н.А. и др. Эффективное лечение митохондриальной миопатии никотинамид рибозидом, витамином B3. EMBO Mol. Med. 6 , 721–731 (2014).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 16

    Черутти, Р.и другие. NAD + -зависимая активация Sirt1 корректирует фенотип в мышиной модели митохондриального заболевания. Cell Metab. 19 , 1042–1049 (2014). Ссылки 15 и 16 сообщают, что смещение баланса NAD + витамином B 3 улучшает митохондриальные заболевания в мышцах.

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 17

    Гребер, Б.J. et al. Рибосома. Полная структура митохондриальной рибосомы 55S млекопитающих. Наука 348 , 303–308 (2015).

    CAS Google ученый

  • 18

    Амунтс, А., Браун, А., Тутс, Дж., Шерес, С. Х. и Рамакришнан, В. Рибосома. Строение митохондриальной рибосомы человека. Наука 348 , 95–98 (2015). Ссылки 17 и 18 разрешают структуру митохондриальной рибосомы 55S интактного млекопитающего с помощью криоэлектронной микроскопии.

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 19

    Густафссон, К. М., Фалькенберг, М. и Ларссон, Н. Г. Поддержание и экспрессия митохондриальной ДНК млекопитающих. Annu. Rev. Biochem. 85 , 133–160 (2016).

    CAS Google ученый

  • 20

    Отт М., Амунтс А. и Браун А. Организация и регулирование синтеза митохондриального белка. Annu. Rev. Biochem. 85 , 77–101 (2016).

    CAS Google ученый

  • 21

    Spelbrink, J. N. et al. Делеции митохондриальной ДНК человека, связанные с мутациями в гене Twinkle, 4-подобном белке фага Т7, локализованном в митохондриях. Nat. Genet. 28 , 223–231 (2001).

    CAS Google ученый

  • 22

    Корхонен, Дж.А., Фам, X. Х., Пеллегрини, М. и Фалькенберг, М. Восстановление минимальной реплисомы мтДНК in vitro . EMBO J. 23 , 2423–2429 (2004).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 23

    Fan, L. et al. Новый процессивный механизм синтеза ДНК, выявленный структурой, моделированием и мутагенезом вспомогательной субъединицы митохондриальной ДНК-полимеразы человека. J. Mol.Биол. 358 , 1229–1243 (2006).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 24

    Wanrooij, S. et al. Митохондриальная РНК-полимераза человека инициирует синтез ДНК с отстающей цепью in vitro . Proc. Natl Acad. Sci. США 105 , 11122–11127 (2008).

    CAS Google ученый

  • 25

    Ларссон, Н. Г.и другие. Фактор транскрипции митохондрий A необходим для поддержания мтДНК и эмбриогенеза у мышей. Nat. Genet. 18 , 231–236 (1998).

    CAS Google ученый

  • 26

    Trifunovic, A. et al. Преждевременное старение мышей, экспрессирующих дефектную митохондриальную ДНК-полимеразу. Nature 429 , 417–423 (2004).

    CAS Google ученый

  • 27

    Куйот, Г.C. et al. Мутации митохондриальной ДНК, окислительный стресс и апоптоз при старении млекопитающих. Наука 309 , 481–484 (2005). Ссылки 26 и 27 показывают, что накопление мутаций мтДНК у мышей приводит к преждевременному старению.

    CAS Google ученый

  • 28

    Tyynismaa, H. et al. Геликаза мерцания необходима для поддержания мтДНК и регулирует количество копий мтДНК. Hum. Мол. Genet. 13 , 3219–3227 (2004).

    CAS Google ученый

  • 29

    Кауфман, Б.А. и др. Фактор транскрипции митохондрий TFAM координирует сборку множества молекул ДНК в нуклеоидоподобные структуры. Mol. Биол. Ячейка 18 , 3225–3236 (2007).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 30

    Иликаллио, Э., Тюйнисмаа, Х., Цуцуи, Х., Иде, Т.& Суомалайнен, А. Большое количество копий митохондриальной ДНК оказывает пагубное воздействие на мышей. Hum. Мол. Genet. 19 , 2695–2705 (2010).

    CAS Google ученый

  • 31

    Bourdon, A. et al. Мутация RRM2B, кодирующей p53-контролируемую рибонуклеотидредуктазу (p53R2), вызывает серьезное истощение митохондриальной ДНК. Nat. Genet. 39 , 776–780 (2007).

    CAS Google ученый

  • 32

    Арнаудо, Э.и другие. Истощение митохондриальной ДНК мышц у больных СПИДом с миопатией, вызванной зидовудином. Ланцет 337 , 508–510 (1991).

    CAS Google ученый

  • 33

    Суомалайнен А. и Исоханни П. Синдромы истощения митохондриальной ДНК — многие гены, общие механизмы. Neuromuscul. Disord. 20 , 429–437 (2010).

    Google ученый

  • 34

    Мораес, К.T. et al. Делеции митохондриальной ДНК при прогрессирующей внешней офтальмоплегии и синдроме Кернса – Сайра. N. Engl. J. Med. 320 , 1293–1299 (1989).

    CAS Google ученый

  • 35

    Saada, A. et al. Мутантная митохондриальная тимидинкиназа при миопатии истощения митохондриальной ДНК. Nat. Genet. 29 , 342–344 (2001).

    CAS Google ученый

  • 36

    Мандель, Х.и другие. Ген дезоксигуанозинкиназы мутирован у людей с истощенной гепатоцеребральной митохондриальной ДНК. Nat. Genet. 29 , 337–341 (2001).

    CAS Google ученый

  • 37

    Zeviani, M. et al. Аутосомно-доминантное заболевание с множественными делециями митохондриальной ДНК, начинающимися в области D-петли. Nature 339 , 309–311 (1989).

    CAS Google ученый

  • 38

    Суомалайнен, А.и другие. Множественные делеции митохондриальной ДНК в некоторых тканях пациента с тяжелой заторможенной депрессией и семейной прогрессирующей внешней офтальмоплегией. J. Clin. Вкладывать деньги. 90 , 61–66 (1992).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 39

    Фридман, Дж. Р. и Нуннари, Дж. Форма и функция митохондрий. Природа 505 , 335–343 (2014).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 40

    Александр, К.и другие. OPA1, кодирующий связанную с динамином GTPase, мутирует при аутосомно-доминантной атрофии зрительного нерва, связанной с хромосомой 3q28. Nat. Genet. 26 , 211–215 (2000).

    CAS Google ученый

  • 41

    Ehses, S. et al. Регулирование процессинга OPA1 и слияния митохондрий изоферментами m-AAA протеазы и OMA1. J. Cell Biol. 187 , 1023–1036 (2009).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 42

    Льюис, С.C., Uchiyama, L. F. & Nunnari, J. ER-митохондрии связывают синтез мтДНК с делением митохондрий в клетках человека. Наука 353 , aaf5549 (2016).

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 43

    Rorbach, J. et al. Митохондриальные рибосомы человека могут менять свой структурный состав РНК. Proc. Natl Acad. Sci. США 113 , 12198–12201 (2016).

    CAS Google ученый

  • 44

    Такер, Э.J. et al. Мутации в MTFMT лежат в основе нарушения формилирования у человека, вызывающего нарушение митохондриальной трансляции. Cell Metab. 14 , 428–434 (2011).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 45

    Коновалова С. и Тюнисмаа Х. Митохондриальные аминоацил-тРНК-синтетазы при заболеваниях человека. Mol. Genet. Метаб. 108 , 206–211 (2013).

    CAS Google ученый

  • 46

    Кувийон, М.Т., Сото, И.С., Шипковенска, Г. и Черчман, Л.С. Синхронизированные программы митохондриальной и цитозольной трансляции. Природа 533 , 499–503 (2016).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 47

    Тейлор, Р. В. и др. Использование всего экзомного секвенирования для определения генетической основы множественной недостаточности комплекса митохондриальной дыхательной цепи. JAMA 312 , 68–77 (2014).

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 48

    van den Bogert, C. & Kroon, A. M. Распределение в тканях и влияние на синтез митохондриального белка тетрациклинов после длительного непрерывного внутривенного введения крысам. Biochem. Pharmacol. 30 , 1706–1709 (1981).

    CAS Google ученый

  • 49

    Джонс, К. Н., Миллер, К., Тененбаум, А., Спремулли, Л., Л. и Саада, А. Действие антибиотиков на митохондриальную трансляцию и у пациентов с митохондриальными трансляционными дефектами. Митохондрия 9 , 429–437 (2009).

    CAS Google ученый

  • 50

    Richter, U. et al. Путь митохондриальных рибосом и распада РНК блокирует пролиферацию клеток. Curr. Биол. 23 , 535–541 (2013).

    CAS Google ученый

  • 51

    Скртик, М.и другие. Ингибирование митохондриальной трансляции как терапевтическая стратегия при остром миелоидном лейкозе человека. Cancer Cell 20 , 674–688 (2011).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 52

    Fischel-Ghodsian, N., Prezant, T. R., Bu, X. & Oztas, S. Мутация гена митохондриальной рибосомной РНК у пациента со спорадической ототоксичностью аминогликозидов. Am. J. Otolaryngol. 14 , 399–403 (1993).

    CAS Google ученый

  • 53

    Де Силва, Д., Ту, Ю. Т., Амунтс, А., Фонтанези, Ф. и Барриентос, А. Сборка митохондриальных рибосом в здоровье и болезни. Cell Cycle 14 , 2226–2250 (2015).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 54

    Кэрролл, К. Дж. И др. Секвенирование всего экзома выявляет мутацию в митохондриальном рибосомном белке MRPL44, лежащую в основе митохондриальной детской кардиомиопатии. J. Med. Genet. 50 , 151–159 (2013).

    CAS Google ученый

  • 55

    Brown, A. et al. Структура большой рибосомной субъединицы митохондрий человека. Наука 346 , 718–722 (2014).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 56

    Antonicka, H. et al. Мутации в C12orf65 у пациентов с энцефаломиопатией и дефектом митохондриальной трансляции. Am. J. Hum. Genet. 87 , 115–122 (2010).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 57

    Рихтер, У., Лахтинен, Т., Марттинен, П., Суоми, Ф. и Баттерсби, Б. Дж. Контроль качества синтеза митохондриального белка необходим для целостности мембран и приспособленности клеток. J. Cell Biol. 211 , 373–389 (2015). В этом отчете показано, как дефекты контроля качества de novo синтезированных митохондриальных белков запускают активацию OMA1 и процессинг OPA1 из-за протеотоксического стресса в мембране.

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 58

    Nikkanen, J. et al. Дефекты репликации митохондриальной ДНК нарушают клеточные пулы dNTP и модифицируют одноуглеродный метаболизм. Cell Metab. 23 , 635–648 (2016).

    CAS Google ученый

  • 59

    Itakura, E. et al. Шаперон убиквилинов и сортировка белков митохондриальной мембраны на предмет деградации. Mol. Ячейка 63 , 21–33 (2016).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 60

    Гальпер, Дж. Б. Синтез митохондриального белка в клетках HeLa. J. Cell Biol. 60 , 755–763 (1974).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 61

    Кирос, П. М., Лангер, Т. и Лопес-Отин, К. Новые роли митохондриальных протеаз в здоровье, старении и болезнях. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 16 , 345–359 (2015).

    CAS Google ученый

  • 62

    Goto, Y., Nonaka, I. & Horai, S. Мутация в гене тРНК (Leu) (UUR), связанная с подгруппой MELAS митохондриальных энцефаломиопатий. Nature 348 , 651–653 (1990).

    CAS Google ученый

  • 63

    van den Ouweland, J.M. et al. Мутация в гене митохондриальной тРНК (Leu) (UUR) в большой родословной с материнским сахарным диабетом II типа и глухотой. Nat. Genet. 1 , 368–371 (1992).

    CAS Google ученый

  • 64

    Шоффнер, Дж. М. и др. Миоклоническая эпилепсия и болезнь рваных красных волокон (MERRF) связаны с мутацией митохондриальной ДНК тРНК (Lys). Cell 61 , 931–937 (1990).

    CAS PubMed Google ученый

  • 65

    Сасарман, Ф., Antonicka, H. & Shoubridge, E. A. Мутация A3243G tRNALeu (UUR) MELAS вызывает неправильное включение аминокислот и комбинированный дефект сборки дыхательной цепи, который частично подавляется сверхэкспрессией EFTu и EFG2. Hum. Мол. Genet. 17 , 3697–3707 (2008).

    CAS Google ученый

  • 66

    Ясукава, Т., Судзуки, Т., Уэда, Т., Охта, С. и Ватанабе, К. Дефект модификации нуклеотида антикодонного колебания митохондриальных тРНК (Leu) (UUR) с патогенными мутациями митохондриальной миопатии , энцефалопатия, лактоацидоз и инсульты. J. Biol. Chem. 275 , 4251–4257 (2000).

    CAS Google ученый

  • 67

    Янссен, Г. М. и др. Мутация A3243G tRNALeu (UUR) индуцирует митохондриальную дисфункцию и вариабельную экспрессию заболевания без доминирующих негативно действующих трансляционных дефектов в субъединицах комплекса IV в кодонах UUR. Hum. Мол. Genet. 16 , 2472–2481 (2007).

    CAS Google ученый

  • 68

    Буле, Л., Карпати, Г. и Шоубридж, Э. А. Распределение и пороговая экспрессия мутации тРНК (Lys) в скелетных мышцах пациентов с миоклонической эпилепсией и рваными красными волокнами (MERRF). Am. J. Hum. Genet. 51 , 1187–1200 (1992).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 69

    Enriquez, J. A., Chomyn, A. & Attardi, G. Мутация мтДНК при синдроме MERRF вызывает дефектное аминоацилирование тРНК (Lys) и преждевременное прекращение трансляции. Nat. Genet. 10 , 47–55 (1995).

    CAS Google ученый

  • 70

    Кондади, А. К. и др. Потеря субъединицы протеазы m-AAA AFG (3) L (2) вызывает дефекты митохондриального транспорта и гиперфосфорилирование тау-белка. EMBO J. 33 , 1011–1026 (2014).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 71

    Казари, Г.и другие. Спастическая параплегия и нарушение OXPHOS, вызванные мутациями параплегина, митохондриальной металлопротеазы, кодируемой ядром. Cell 93 , 973–983 (1998).

    CAS Google ученый

  • 72

    Ди Белла, Д. и др. Мутации в гене митохондриальной протеазы AFG3L2 вызывают доминантную наследственную атаксию SCA28. Nat. Genet. 42 , 313–321 (2010).

    CAS Google ученый

  • 73

    Arlt, H., Тауэр, Р., Фельдманн, Х., Нойперт, В. и Лангер, Т. Комплекс YTA10-12, протеаза ААА с шапероноподобной активностью во внутренней мембране митохондрий. Cell 85 , 875–885 (1996).

    CAS Google ученый

  • 74

    Head, B., Griparic, L., Amiri, M., Gandre-Babbe, S. & van der Bliek, A.M. Индуцируемая протеолитическая инактивация OPA1, опосредованная протеазой OMA1 в клетках млекопитающих. Дж.Cell Biol. 187 , 959–966 (2009).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 75

    Бао, X. R. et al. Дисфункция митохондрий изменяет одноуглеродный метаболизм в клетках человека. eLife 5 , e10575 (2016). Ссылки 58 и 75 обнаружили, что дисфункция митохондрий вызывает метаболическое перепрограммирование одноуглеродного цикла и биосинтетического метаболизма в клетках и тканях млекопитающих.

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 76

    Tyynismaa, H. et al. Митохондриальная миопатия вызывает реакцию, подобную голоданию. Hum. Мол. Genet. 19 , 3948–3958 (2010). Это исследование показывает, что мышца с митохондриальной дисфункцией вызывает глобальный ответ FGF21, который оказывает эндокринное воздействие на отдаленные ткани.

    CAS Google ученый

  • 77

    Доган, С.A. et al. Тканеспецифическая потеря DARS2 активирует стрессовые реакции независимо от дефицита дыхательной цепи сердца. Cell Metab. 19 , 458–469 (2014).

    CAS Google ученый

  • 78

    Йошида, Х., Хейз, К., Янаги, Х., Юра, Т. и Мори, К. Идентификация цис--действующего элемента стрессового ответа эндоплазматического ретикулума, ответственного за индукцию транскрипции глюкозы в организме млекопитающих. регулируемые белки.Участие основных факторов транскрипции лейциновой молнии. J. Biol. Chem. 273 , 33741–33749 (1998).

    CAS Google ученый

  • 79

    Zhao, Q. et al. Митохондриальный специфический стрессовый ответ в клетках млекопитающих. EMBO J. 21 , 4411–4419 (2002).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 80

    Хейнс, К.М., Петрова, К., Бенедетти, К., Янг, Ю. и Рон, Д. ClpP опосредует активацию митохондриального ответа развернутого белка у C. elegans . Dev. Ячейка 13 , 467–480 (2007).

    CAS Google ученый

  • 81

    Наргунд, А. М., Пеллегрино, М. В., Фиорез, К. Дж., Бейкер, Б. М. и Хейнс, К. М. Эффективность импорта митохондрий ATFS-1 регулирует активацию митохондриального UPR. Наука 337 , 587–590 (2012).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 82

    Хейнс, К. М., Фиорез, К. Дж. И Лин, Ю. Ф. Оценка митохондриальной дисфункции и реагирование на нее: ответ митохондриального развернутого белка и не только. Trends Cell Biol. 23 , 311–318 (2013).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 83

    Дюрье, Ж., Wolff, S. & Dillin, A. Клеточно-неавтономная природа долголетия, опосредованного транспортной цепью электронов. Cell 144 , 79–91 (2011). В этом отчете представлена ​​концепция митокина.

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 84

    Ост, М. и др. Мышечный митохормез способствует выживанию клеток за счет потока серинового / глицинового пути. FASEB J. 29 , 1314–1328 (2015).

    CAS Google ученый

  • 85

    Дакер, Г. С. и Рабиновиц, Дж. Д. Одноуглеродный метаболизм в здоровье и болезнях. Cell Metab. 25 , 27–42 (2017).

    CAS Google ученый

  • 86

    Nilsson, R. et al. Экспрессия метаболических ферментов подчеркивает ключевую роль MTHFD2 и митохондриального фолатного пути при раке. Nat. Commun. 5 , 3128 (2014).

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 87

    Fan, J. et al. Количественный анализ потока показывает, что производство НАДФН зависит от фолиевой кислоты. Природа 510 , 298–302 (2014).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 88

    Locasale, J. W. Серин, глицин и одноуглеродные единицы: полный цикл метаболизма рака. Nat.Rev. Cancer 13 , 572–583 (2013).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 89

    Mehrmohamadi, M., Liu, X., Shestov, A. A. & Locasale, J. W. Характеристика использования метаболической сети серина при раке человека. Cell Rep. 9 , 1507–1519 (2014).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 90

    Бен-Сахра, И., Hoxhaj, G., Ricoult, S.J., Asara, J.M. & Manning, B.D. mTORC1 индуцирует синтез пурина посредством контроля митохондриального тетрагидрофолатного цикла. Наука 351 , 728–733 (2016).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 91

    French, J. B. et al. Пространственная колокализация и функциональная связь пуриносом с митохондриями. Наука 351 , 733–737 (2016). Ссылки 90 и 91 устанавливают связь между митохондриальным фолатным циклом, mTORC1 и синтезом пуринов.

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 92

    Camara, Y. et al. Введение дезоксирибонуклеозидов или ингибирование их катаболизма как фармакологический подход к синдрому истощения митохондриальной ДНК. Hum. Мол. Genet. 23 , 2459–2467 (2014).

    CAS Google ученый

  • 93

    Маруяма, Р., Shimizu, M., Li, J., Inoue, J. & Sato, R. Индукция фактора роста фибробластов 21 путем активации фактора транскрипции 4 регулируется посредством трех элементов ответа на аминокислоты в его промоторной области. Biosci. Biotechnol. Биохим. 80 , 929–934 (2016).

    CAS Google ученый

  • 94

    Suomalainen, A. et al. FGF-21 как биомаркер мышечной недостаточности митохондриальной дыхательной цепи: диагностическое исследование. Lancet Neurol. 10 , 806–818 (2011).

    CAS Google ученый

  • 95

    Lehtonen, J. M. et al. FGF21 является биомаркером нарушений митохондриальной трансляции и поддержания мтДНК. Неврология 87 , 2290–2299 (2016).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 96

    Харитоненков А. и др. FGF-21 как новый метаболический регулятор. J. Clin. Вкладывать деньги. 115 , 1627–1635 (2005).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 97

    Badman, M. K. et al. Фактор роста печеночных фибробластов 21 регулируется PPARalpha и является ключевым медиатором метаболизма липидов в печени при кетотических состояниях. Cell Metab. 5 , 426–437 (2007).

    CAS Google ученый

  • 98

    Хсучоу, Х., Pan, W. & Kastin, A.J. Полипептид натощак FGF21 может попадать в мозг из крови. Пептиды 28 , 2382–2386 (2007).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 99

    Яцуга С. и др. Фактор дифференциации роста 15 как полезный биомаркер митохондриальных нарушений. Ann. Neurol. 78 , 814–823 (2015).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 100

    Ким, Дж.M. et al. Трансгенная мышь NAG-1 / GDF15 имеет меньше белой жировой ткани и меньшую воспалительную реакцию. Медиаторы воспаления. 2013 , 641851 (2013).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 101

    Цай, В. В. и др. Цитокин суперсемейства TGF-b MIC-1 / GDF15 является физиологическим регулятором аппетита и массы тела. PLoS ONE 8 , e55174 (2013).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 102

    Вай, Т.и другие. Несбалансированная обработка OPA1 и фрагментация митохондрий вызывают сердечную недостаточность у мышей. Наука 350 , aad0116 (2015).

    Google ученый

  • 103

    Goetz, R. et al. Молекулярное понимание клото-зависимого, эндокринного механизма действия членов подсемейства 19 фактора роста фибробластов. Mol. Клетка. Биол. 27 , 3417–3428 (2007).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 104

    Бембен, М.Г. и Ламонт, Х.С. Добавки креатина и выполнение упражнений: недавние результаты. Sports Med. 35 , 107–125 (2005).

    Google ученый

  • 105

    Сугиура, А., Маклелланд, Г. Л., Фон, Э. А. и Макбрайд, Х. М. Новый путь контроля качества митохондрий: везикулы митохондриального происхождения. EMBO J. 33 , 2142–2156 (2014).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 106

    Нгуен, Т.Н., Падман, Б. С. и Лазару, М. Расшифровка молекулярных сигналов митофагии PINK1 / Паркина. Trends Cell Biol. 26 , 733–744 (2016).

    CAS Google ученый

  • 107

    Мерфи М. П. Как митохондрии производят активные формы кислорода. Biochem. J. 417 , 1–13 (2009).

    CAS Google ученый

  • 108

    Мерфи, М.P. et al. Раскрытие биологической роли активных форм кислорода. Cell Metab. 13 , 361–366 (2011).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 109

    Речек, К. Р. и Чандель, Н. С. АФК-зависимая передача сигнала. Curr. Opin. Cell Biol. 33 , 8–13 (2015).

    CAS Google ученый

  • 110

    Альквист, К.J. et al. Уязвимость соматических клеток-предшественников к мутагенезу митохондриальной ДНК лежит в основе прогероидных фенотипов у мышей с мутатором Polg. Cell Metab. 15 , 100–109 (2012). Эта статья показывает, что накопление мутаций мтДНК в соматических стволовых клетках снижает их стволовость, обеспечивая механистическое объяснение митохондриальной прогерии.

    CAS Google ученый

  • 111

    Ahlqvist, K. J. et al.Мутагенез мтДНК нарушает удаление митохондрий во время созревания эритроидов, что приводит к усилению разрушения эритроцитов. Nat. Commun. 6 , 6494 (2015).

    CAS Google ученый

  • 112

    Ито К. и др. Регулирование окислительного стресса с помощью АТМ необходимо для самообновления гемопоэтических стволовых клеток. Nature 431 , 997–1002 (2004).

    CAS Google ученый

  • 113

    Ито, К.И Суда, Т. Метаболические требования для поддержания самообновляющихся стволовых клеток. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 15 , 243–256 (2014).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 114

    Jain, I.H. et al. Гипоксия как терапия митохондриальных заболеваний. Наука 352 , 54–61 (2016). Этот отчет указывает на то, что кислород может играть роль в прогрессировании митохондриального заболевания, и что индукция сигнальных путей гипоксии с помощью хронической гипоксии улучшает состояние мышей с митохондриальным заболеванием.

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 115

    Лейк, Н. Дж., Берд, М. Дж., Исоханни, П. и Паэтау, синдром А. Ли: невропатология и патогенез. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 74 , 482–492 (2015).

    CAS Google ученый

  • 116

    Яцуга С. и Суомалайнен А. Влияние лечения безафибратом на митохондриальную миопатию с поздним началом у мышей. Hum. Мол. Genet. 21 , 526–535 (2012).

    CAS Google ученый

  • 117

    Viscomi, C. et al. In vivo Коррекция дефицита ЦОГ путем активации оси AMPK / PGC-1альфа. Cell Metab. 14 , 80–90 (2011). Ссылки 116 и 117, которые реализуют идею, которая была первоначально предложена Карлосом Мораесом и его коллегами, закладывают основу для терапевтических испытаний, которые индуцируют митохондриальный биогенез, показывая, что индукция PPAR и активация митохондриального окислительного метаболизма полезны для мышц, которые имеют митохондриальные клетки. дисфункция.

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 118

    Ahola-Erkkila, S. et al. Кетогенная диета замедляет прогрессирование митохондриальной миопатии у мышей. Hum. Мол. Genet. 19 , 1974–1984 (2010).

    CAS Google ученый

  • 119

    Johnson, S.C. et al. Ингибирование mTOR облегчает митохондриальные заболевания на мышиной модели синдрома Ли. Наука 343 , 1524–1528 (2013).

    Google ученый

  • 120

    Ахола, С. и др. Модифицированная диета Аткинса вызывает подострый избирательный лизис рваных красных волокон у пациентов с митохондриальной миопатией. EMBO Mol. Med. 8 , 1234–1247 (2016).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 121

    Luoma, P. et al. Паркинсонизм, преждевременная менопауза и гамма-мутации митохондриальной ДНК-полимеразы: клинические и молекулярно-генетические исследования. Ланцет 364 , 875–882 (2004).

    CAS Google ученый

  • 122

    Baloh, R.H., Salavaggione, E., Milbrandt, J. & Pestronk, A. Семейный паркинсонизм и офтальмоплегия, вызванные мутацией в митохондриальной ДНК-геликазе, мерцают. Arch. Neurol. 64 , 998–1000 (2007).

    Google ученый

  • 123

    Бендер А. и др.Высокий уровень делеций митохондриальной ДНК в нейронах черного вещества при старении и болезни Паркинсона. Nat. Genet. 38 , 515–517 (2006).

    CAS Google ученый

  • 124

    Ост, М. и др. Адаптация митохондриального стресса в мышцах действует независимо от эндогенного действия FGF21. Mol. Метаб. 5 , 79–90 (2016).

    CAS Google ученый

  • 125

    Soleimanpour-Lichaei, H.R. et al. mtRF1a представляет собой фактор высвобождения трансляции митохондрий человека, декодирующий основные кодоны терминации UAA и UAG. Mol. Ячейка 27 , 745–757 (2007).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 126

    Линд, К., Сунд, Дж. И Аквист, Дж. Специфичность считывания кодонов факторов высвобождения митохондрий и прекращение трансляции нестандартных стоп-кодонов. Nat. Commun. 4 , 2940 (2013).

    Google ученый

  • 127

    Акабане, С.

    • Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *