Тейсуно — инструкция по применению
Всасывание
После приёма внутрь препарата Тейсуно в дозе 50 мг (определяется по содержанию тегафура) у пациентов (в дозе 30 мг/м2, определяемой по площади поверхности тела 1,56-2.10 м2 у пациентов n = 14), в среднем время достижения максимальной концентрации в плазме крови Т mах) компонентов препарата Тейсуно, включая тегафур, гимерацил и отерацил, составило 0.5 часа, 1 ч и 2 ч, соответственно. Средние значения и стандартные отклонения AUC и Cmaxсоставили 14595±4340 нг × ч/мл и 1762±279 нг/мл у тегафура, 1884±640 нг × ч/мл и
452±Ю2 нг/мл у гимерацила, 556±281 нг × ч/мл и 112±52 иг/мл у отерацила. Tmax ФУ составляет 2 ч, а средние значения AUCQ.jnf и Сmах — 842±252 пг*ч/мл и 174±58 нг/мл.
Концентрации тегафура, гимерацила и отерацила, а также ФУ в крови определяются в течение 10 часов. После применения препарата Тейсуно в дозе 30 мг/м равновесные концентрации тегафура, гимерацила и отерацила достигаются не позднее, чем к 8 дню.
После многократного приёма препарата Тейсуно (в дозе 30 мг/м 2 раза в сутки в течение 14 дней, n = 10) медиана времени Tmax тегафура, гимерацила и отерацила составляет 0,8 часа, 1 ч и 2 ч, соответственно, а среднее стандартное отклонение значений AUC(0-12 h) и Cmax — 19967±6027 нг × ч/мл и 2970±852 нг/мл у тегафура, 1483 ± 527 иг*ч/мл и 305 ± 116 нг/мл у гимерацила, 692 ± 529 нг × ч/мл и 122 ± 82 нг/мл у отерацила, соответственно. Медиана времени Tmax ФУ составляет 2 ч, а средние значения AUC(0-12 h) и Cmax — 870±405 нг × ч/мл и 165±62 нг/мл, соответственно.
Применение препарата Тейсуно после еды сопровождается снижением AUC0-inf отерацила примерно на 71 % и гимерацила — на 25% но сравнению с приёмом препарата натощак. Одновременный приём препаратов-ингибиторов протонной помпы снижает эффект приёма пищи на фармакокинетический профиль отерацила, хотя и не полностью его нивелирует. Отмечено, что AUCo-inf ФУ после еды снижается на 15 %, однако концентрация в плазме крови тегафура не изменяется после приёма пищи (отсутствие влияния пищи на концентрацию тегафура).
Средние значения AUC 0-jnf и Сmах ФУ оказались почти в 3 раза выше при приёме препарата Тейсуно (в дозе 50 мг по тегафуру) но сравнению с монотерапией тегафуром (в дозе 800 мг), в то время как AUCo-jnf и Сmах метаболита альфа-фтор-бета-аланина (ФБА) ФУ примерно в 15-22 раза ниже после приёма препарата Тейсуно по сравнению с применением тегафура. Отерацил, входящий в состав препарата Тейсуно, не оказывает влияния на фармакокинетические профили ФУ, тегафура, гимерацила, ФБА и урацила. Гимерацил не изменяет фармакокинетические профили тегафура.
Линейность/нелинейность фармакокинетики
В исследовании по подбору дозы препарата Тейсуно показано, что концентрации в плазме крови тегафура, гимерацила и отерацила повышались прямо пропорционально величине дозы в диапазоне от 25 до 200 мг/кг. Отмечена тенденция более значимого повышения концентрации ФУ по сравнению с приростом концентрации тегафура в плазме крови.
Распределение
Отерацил, гимерацил, ФУ и тегафур связываются с белками плазмы крови па 8.4 %, 32.2%, 18.4% и 52,3%, соответственно. Связь с белками плазмы крови не зависит от концентрации при применении в диапазоне доз выше 0,1-1.0 мкг/мл отерацила, гимерацила и ФУ и 1,2-11.8 мкг/мл — тегафура.
Несмотря на отсутствие данных по внутривенному введению препарата Тейсуно в клинических исследованиях, объём распределения компонентов препарата, составляющий 16 л/м, 17 л/м и 23 л/м у тегафура, гимерацила и отерацила, соответственно, можно оценить приблизи тельно по ожидаемому объёму распределения и скорости почечной экскреции.
Метаболизм
Тегафур метабол из и руется в печени под воздействием изофермента CYP2A6 цитохрома P450. трансформируясь в ФУ. Гимсрацил оказался стабилен при гомогенизировании (фракции S9) с солью лития аденозин-3 ‘-фосфат-5’-фосфосульфатата (АФФС; кофактор сульфотрансферазы) или никотинамид адениндинуклсотидфосфата (11АДФ). В исследовании
В исследовании in vitro на микросомах печени человека показано, что тегафур, гимсрацил и отерацил не ингибировали ферментативную активность изучаемых изоферментов цитохрома P450 (например, CYP1A1/2. CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4).
В исследованиях in vitro на основных клеточных культурах печени человека, установлено, что тегафур (0,7-70 мкмоль), гимерацил (0,2-25 мкмоль) и отерацил (0,04-4 мкмоль) обладают слабой способностью к индукции метаболической активности перечисленных изоферментов CYP1A1/2, CYP2A6 и CYP3A4/5 или не обладают такой способностью вовсе.
Концентрацию урацила в плазме крови определяли с целью оценки активности дегидропиридиндегидрогепазы (ДГ1Д), при этом не наблюдалось значимых изменений концентрации урацила в плазме крови после приёма 800 мг тегафура, однако, после приёма 50 мг препарата Тейсуно концентрация урацила в плазме крови значительно возрастала (вследствие ингибирующего ДПД действия гимерацила). Максимальная концентрация урацила, соответствующая ингибированию ДПД, наблюдается приблизительно через 4 ч после начала приёма препарата как после однократного приёма препарата Тейсуно (в дозе 50 мг), так и при многократном применении (в дозе 30 мг/м 2 раза в сутки). В обоих вариантах приёма препарата отмечается сопоставимый эффект ингибирования.
Концентрация урацила в крови возвращается к исходным значениям примерно через 48 ч после приёма препарата, что указывает на обратимость ингибирования ДПД гимерацилом.
Выведение
Период полувыведения (Т 1/2) ФУ после приёма препарата Тейсуно (содержащего тегафур, пролскарство ФУ) оказался более продолжителен (около 1,6-1,9 часа) по сравнению с Т1/2 после внутривенного введения ФУ (10-20 минут). После однократного приёма внутрь препарата Тейсуно T1/2 тегафура составляет 6,7-11.3 часа, гимерацила — 3,1-4,1 часа и отерацила- 1,8-9.5 часа.
После однократного приёма препарата Тейсуно в неизменённом виде почками выводится 3,8-4,2 % введенной дозы тегафура, 65-72 % — гимерацила и 3,5-3,9 % отерацила.
Около 9,5-9,7 % введенной дозы тегафура выводится почками в виде ФУ и 70-77 % — в виде ФБА. суммарно ночками выводится 83-91 % введённой дозы препарата Тейсуно (вместе тегафур + ФУ + ФБА). При сравнении с клиренсом тегафура в монотерапии, показано, что гимерацил не изменяет почечный клиренс тегафура, ФБА и ФУ при приёме препарата Тейсуно.
Фармакокинетика в особых группах пациентов Исследования, проведенные в особых популяциях
Па концентрацию в плазме крови гимерацила и ФУ оказывает наиболее значимое влияние такой фактор, как снижение функции почек, которую определяют по величине клиренса креатинина (КК). Отмечена тенденция влияния на фармакокинетику препарата Тейсуно возраста пациентов, поскольку с возрастом функция почек снижается, что также определяется величиной клиренса креатинина.
У пациентов с нарушениями функции почек
При сравнительном изучении фармакокинетики действующих веществ препарата Тейсуно и их метаболитов у пациентов с нормальной и сниженной функцией почек показано, что у пациентов с лёгкой степенью снижения функции почек (КК 51-80 мл/мин) и получающих одинаковую дозу препарата, ч то и пациенты с нормальной функцией в монотерапии 30 мг/м 2 раза в сутки (максимально переносимая доза в монотерапии), а также у пациентов с нормальной функцией почек (КК>80 мл/мин) наблюдается повышение значения AUCo-inf ФУ по сравнению с пациентами, имеющими сохранную функцию почек. У пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции почек (КК 30-50 мл/мин) и получающих сниженную до 20 мг/м дозу препарата Тейсуно 2 раза в су тки, не было отмечено повышение значения AUC0-inf -ФУ по сравнению с пациентами, не имеющими нарушений функции почек.
Повышение концентрации ФУ в плазме крови у пациентов с лёгкой степенью нарушения функции почек и результаты популяционного фармакокинетического анализа, позволяют предположить, что близкие значения концентрации ФУ в плазме крови могут быть достигнуты как у пациентов, имеющих лёгкую степень выраженности нарушений функции почек при применении препарата Тейсуно в дозе 25 мг/м2 дозу 2 раза в сутки, так и у пациентов без нарушений функции почек при приёме препарата Тейсуно в дозе 30 мг/м2 дозу 2 раза в сутки, а также у пациентов с умеренно выраженной степенью нарушений функции почек, которые получают дозу препарата 20 мг/м.
После применения сниженной до 20 мг/м дозы препарата Тейсуно I раз в сутки у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек (КК
У пациентов с нарушениями функции печени
При однократном или многократном приёме препарата Тейсуно в дозе 30 мг/м 2 раза в сутки у пациентов с лёгкой, умеренной и тяжёлой степенью нарушений функции печени не наблюдалось существенных различий в концентрациях тегафура, гимерацила и отерацила в плазме крови но сравнению с пациентами, у которых нарушения функции печени отсутствуют.
У пациентов с тяжёлой степенью нарушений функции печени но сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, однократный приём препарата сопровождался статистически значимым снижением C
У пациентов различных этнических групп
При сравнительном изучении фармакокинетики препарата Тсйсуно в монотерапии у пациентов из стран Азии (Китай, Малазия) и у европейцев (пациенты из США) показано, что у пациентов-азиатов из-за более низкой активности изофермента CYP2A6, AUC0-12 тегафура выше, а Т1/2 — более длительный по сравнению с нациеитами-европейцами. AUCo-12 гимерацила и урацила в обеих группах были сопоставимы, что может свидетельствовать о том, что ингибирующие эффекты в отношении ДПД печени в изучаемых группах пациентов близки. Экспозиция ФУ статистически не отличалась в обеих группах. AUC0-12 отерацила — в 2 раза ниже у пациентов-азиатов по сравнению с пациентами-европейцами, однако это различие было статистически недостоверно, вероятно, из-за высокой межиидивидуалыюй вариабельности.
У детей
Фармакокинетику препарата Тейсуно у детей не изучали.
Тейсуно: инструкция по применению, аналоги
Всасывание
После приема внутрь препарата Тейсуно в дозе 50 мг (определяется по содержанию тегафура) у пациентов (в дозе 30 мг/м2, определяемой по площади поверхности тела 1.56-2.10 м2 у пациентов n=14), в среднем время достижения максимальной концентрации в плазме крови (Тmax) компонентов препарата Тейсуно, включая тегафур, гимерацил и отерацил, составило 0.5 ч, 1 ч и 2 ч, соответственно. Средние значения и стандартные отклонения AUC и Сmах составили 14595±4340 нг×ч/мл и 1762±279 нг/мл у тегафура, 1884±640 нг×ч/мл и 452±102 нг/мл у гимерацила, 556±281 нг×ч/мл и 112±52 нг/мл у отерацила. Тmах ФУ составляет 2 ч, а средние значения AUC0-inf и Сmах — 842±252 нг×ч/мл и 174±58 нг/мл.
Концентрации тегафура, гимерацила и отерацила, а также ФУ в крови определяются в течение 10 ч. После применения препарата Тейсуно в дозе 30 мг/м2 равновесные концентрации тегафура, гимерацила и отерацила достигаются не позднее, чем к 8 дню. После многократного приема препарата Тейсуно (в дозе 30 мг/м2 2 раза/сут в течение 14 дней, n=10) медиана времени Тmах тегафура, гимерацила и отерацила составляет 0.8 ч, 1 ч и 2 ч, соответственно, а среднее стандартное отклонение значений AUC(0-12h) и Сmах — 19967±6027 нг×ч/мл и 2970±852 нг/мл у тегафура, 1483±527 нг×ч/мл и 305±116 нг/мл у гимерацила, 692±529 нг×ч/мл и 122±82 нг/мл у отерацила, соответственно. Медиана времени Тmaх ФУ составляет 2 ч, а средние значения AUC(0-12h) и Сmах — 870±405 нг×ч/мл и 165±62 нг/мл, соответственно.
Применение препарата Тейсуно после еды сопровождается снижением AUC0-inf отерацила примерно на 71% и гимерацила — на 25% по сравнению с приемом препарата натощак. Одновременный прием препаратов-ингибиторов протонной помпы снижает эффект приема пищи на фармакокинетический профиль отерацила, хотя и не полностью его нивелирует. Отмечено, что AUC0-inf ФУ после еды снижается на 15%, однако концентрация в плазме крови тегафура не изменяется после приема пищи (отсутствие влияния пищи на концентрацию тегафура).
Средние значения AUC0-inf и Сmах ФУ оказались почти в 3 раза выше при приеме препарата Тейсуно (в дозе 50 мг по тегафуру) по сравнению с монотерапией тегафуром (в дозе 800 мг), в то время как AUC0-inf и Сmах метаболита альфа-фтор-бета-аланина (ФБА) ФУ примерно в 15-22 раза ниже после приема препарата Тейсуно по сравнению с применением тегафура.
Отерацил, входящий в состав препарата Тейсуно. не оказывает влияния на фармакокинетические профили ФУ, тегафура, гимерацила, ФБА и урацила. Гимерацил не изменяет фармакокинетические профили тегафура.
Линейность/нелинейность фармакокинетики
В исследовании по подбору дозы препарата Тейсуно показано, что концентрации в плазме крови тегафура, гимерацила и отерацила повышались прямо пропорционально величине дозы в диапазоне от 25 до 200 мг/кг. Отмечена тенденция более значимого повышения концентрации ФУ по сравнению с приростом концентрации тегафура в плазме крови.
Распределение
Отерацил, гимерацил, ФУ и тегафур связываются с белками плазмы крови на 8.4%, 32.2%, 18.4% и 52.3%, соответственно. Связь с белками плазмы крови не зависит от концентрации при применении в диапазоне доз выше 0.1-1.0 мкг/мл отерацила, гимерацила и ФУ и 1.2-11.8 мкг/мл — тегафура.
Несмотря на отсутствие данных по в/в введению препарата Тейсуно в клинических исследованиях, Vd компонентов препарата, составляющий 16 л/м2, 17 л/м2 и 23 л/м2 у тегафура, гимерацила и отерацила, соответственно, можно оценить приблизительно по ожидаемому Vd и скорости почечной экскреции.
Метаболизм
Тегафур метаболизируется в печени под воздействием изофермента CYP2A6 цитохрома Р450, трансформируясь в ФУ. Гимерацил оказался стабилен при гомогенизировании (фракции S9) с солью лития аденозин-3′-фосфат-5′-фосфосульфатата (АФФС; кофактор сульфотрансферазы) или никотинамидадениндинуклеотидфосфата (НАДФ). В исследовании in vitro установлено, что отерацил под влиянием желудочного сока и без участия ферментов частично превращается в 5-азаурацил (5-АЗУ), а затем — в циануровую кислоту (СА) в ЖКТ. Оба метаболита отерацила не снижают активность фермента оротат-фосфорибозилтрансферазы (ОФРТ). Метаболизму в печени подвергается только небольшое количество отерацила, что обусловлено его низкой проникающей способностью. В исследовании in vitro на микросомах печени человека показано, что тегафур, гимерацил и отерацил не ингибировали ферментативную активность изучаемых изоферментов цитохрома Р450 (например, CYP1А1/2, CYP2A6, CYP2C8/9, СYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3А4). В исследованиях in vitro на основных клеточных культурах печени человека, установлено, что тегафур (0.7-70 мкмоль), гимерацил (0.2-25 мкмоль) и отерацил (0.04-4 мкмоль) обладают слабой способностью к индукции метаболической активности перечисленных изоферментов CYP1A1/2, CYP2A6 и CYP3A4/5 или не обладают такой способностью вовсе. Концентрацию урацила в плазме крови определяли с целью оценки активности дегидропиридиндегидрогеназы (ДПД), при этом не наблюдалось значимых изменений концентрации урацила в плазме крови после приема 800 мг тегафура, однако, после приёма 50 мг препарата Тейсуно концентрация урацила в плазме крови значительно возрастала (вследствие ингибирующего ДПД действия гимерацила). Cmax урацила, соответствующая ингибированию ДПД, наблюдается приблизительно через 4 ч после начала приема препарата как после однократного приёма препарата Тейсуно (в дозе 50 мг), так и при многократном применении (в дозе 30 мг/м2 2 раза/сут). В обоих вариантах приема препарата отмечается сопоставимый эффект ингибирования. Концентрация урацила в крови возвращается к исходным значениям примерно через 48 ч после приёма препарата, что указывает на обратимость ингибирования ДПД гимерацилом.
Выведение
T1/2 ФУ после приёма препарата Тейсуно (содержащего тегафур, пролекарство ФУ) оказался более продолжителен (около 1.6-1.9 ч) по сравнению с T1/2 после в/в введения ФУ (10-20 мин). После однократного приема внутрь препарата Тейсуно T1/2 тегафура составляет 6.7-11.3 ч, гимерацила — 3.1-4.1 ч и отерацила — 1.8-9.5 ч.
После однократного приёма препарата Тейсуно в неизмененном виде почками выводится 3.8-4.2% введенной дозы тегафура, 65-72% — гимерацила и 3.5-3.9% отерацила.
Около 9.5-9.7% введенной дозы тегафура выводится почками в виде ФУ и 70-77% — в виде ФБА, суммарно почками выводится 83-91% введенной дозы препарата Тейсуно (вместе тегафур+ФУ+ФБА). При сравнении с клиренсом тегафура в монотерапии, показано, что гимерацил не изменяет почечный клиренс тегафура, ФБА и ФУ при приеме препарата Тейсуно.
Фармакокинстика в особых группах пациентов
Исследования, приведенные в особых популяциях
На концентрацию в плазме крови гимерацила и ФУ оказывает наиболее значимое влияние такой фактор, как снижение функции почек, которую определяют по величине КК. Отмечена тенденция влияния на фармакокинетику препарата Тейсуно возраста пациентов, поскольку с возрастом функция почек снижается, что также определяется величиной КК.
У пациентов с нарушениями функции почек
При сравнительном изучении фармакокинетики действующих веществ препарата Тейсуно и их метаболитов у пациентов с нормальной и сниженной функцией почек показано, что у пациентов с лёгкой степенью снижения функции почек (КК 51-80 мл/мин) и получающих одинаковую дозу препарата, что и пациенты с нормальной функцией в монотерапии 30 мг/м2 2 раза/сут (максимально переносимая доза в монотерапии), а также у пациентов с нормальной функцией почек (KК>80 мл/мин) наблюдается повышение значения AUC0-inf ФУ по сравнению с пациентами, имеющими сохранную функцию почек. У пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции почек (КК 30-50 мл/мин) и получающих сниженную до 20 мг/м2 дозу препарата Тейсуно 2 раза/сут, не было отмечено повышение значения AUC0-inf 5-ФУ по сравнению с пациентами, не имеющими нарушений функции почек.
Повышение концентрации ФУ в плазме крови у пациентов с лёгкой степенью нарушения функции почек и результаты популяционного фармакокинетического анализа, позволяют предположить, что близкие значения концентрации ФУ в плазме крови могут быть достигнуты как у пациентов, имеющих лёгкую степень выраженности нарушений функции почек при применении препарата Тейсуно в дозе 25 мг/м2 дозу 2 раза/сут, так и у пациентов без нарушений функции почек при приеме препарата Тейсуно в дозе 30 мг/м2 дозу 2 раза/сут, а также у пациентов с умеренно выраженной степенью нарушений функции почек, которые получают дозу препарата 20 мг/м2.
После применения сниженной до 20 мг/м2 дозы препарата Тейсуно 1 раз/сут у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК<30 мл/мин), AUC0-inf ФУ после однократного и AUC0-t ФУ после повторного применения препарата Тейсуно повышаются в 2 раза по сравнению со значениями в группе пациентов с нормальной функцией почек, получающих препарат Тейсуно в дозе 30 мг/м2 2 раза/сут. В связи с этим, суточная экспозиция ФУ должна быть сопоставима в обеих группах, поскольку ежедневная экспозиция у пациентов с тяжёлыми нарушениями почек основана на применении препарата Тейсуно 1 раз/сут, в то время как суточная экспозиция ФУ у пациентов с нормальной функцией почек основана на приеме препарата Тейсуно 2 раза/сут. Следует отметить, что экспозиция ФУ может изменяться и может оказаться неожиданно выше у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек вследствие снижения функции почек у этих пациентов.
У пациентов с нарушениями функции печени
При однократном или многократном приеме препарата Тейсуно в дозе 30 мг/м2 2 раза/сут у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой степенью нарушений функции печени не наблюдалось существенных различий в концентрациях тегафура, гимерацила и отерацила в плазме крови по сравнению с пациентами, у которых нарушения функции печени отсутствуют .
У пациентов с тяжелой степенью нарушений функции печени по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, однократный приём препарата сопровождался статистически значимым снижением Сmах ФУ и гимерацила, однако при повторном применении препарата указанные различия не наблюдались.
У пациентов различных этнических групп
При сравнительном изучении фармакокинстики препарата Тейсуно в монотерапии у пациентов из стран Азии (Китай, Малазия) и у европейцев (пациенты из США) показано, что у пациентов-азиатов из-за более низкой активности изофермента CYP2A6, AUC0-12 тегафура выше, а Т1/2 — более длительный по сравнению с пациентами-европейцами. AUC0-12 гимерацила и урацила в обеих группах были сопоставимы, что может свидетельствовать о том, что иигибирующие эффекты в отношении ДПД печени в изучаемых группах пациентов близки. Экспозиция ФУ статистически не отличалась в обеих группах. AUC0-12 отерацила — в 2 раза ниже у пациентов-азиатов по сравнению с пациентами-европейцами, однако это различие было статистически недостоверно, вероятно, из-за высокой межиндивидуалыюй вариабельности.
Фармакокинетику препарата Тейсуно у детей не изучали.
Тейсуно — инструкция по применению
Всасывание
После приема внутрь препарата Тейсуно в дозе 50 мг (определяется по содержанию тегафура) у пациентов (в дозе 30 мг/м2, определяемой по площади поверхности тела 1,56–2,10 м2 у пациентов n=14), в среднем время достижения максимальной концентрации в плазме крови (Тmax) компонентов препарата Тейсуно, включая тегафур, гимерацил и отерацил, составило 0,5 часа, 1 ч и 2 ч, соответственно. Средние значения и стандартные отклонения AUC и Сmax составили 14595±4340 нг*ч/мл и 1762±279 нг/мл у тегафура, 1884±640 нг*ч/мл и 452±102 нг/мл у гимерацила, 556±281 нг*ч/мл и 112±52 нг/мл у отерацила. Тmax ФУ составляет 2 ч, а средние значения AUC0–inf и Сmax — 842±252 нг*ч/мл и 174±58 нг/мл.
Концентрации тегафура, гимерацила и отерацила, а также ФУ в крови определяются в течение 10 часов. После применения препарата Тейсуно в дозе 30 мг/м2 равновесные концентрации тегафура, гимерацила и отерацила достигаются не позднее, чем к 8 дню.
После многократного приема препарата Тейсуно (в дозе 30 мг/м2 2 раза в сутки в течение 14 дней, n=10) медиана времени Тmax тегафура, гимерацила и отерацила составляет 0,8 часа, 1 ч и 2 ч, соответственно, а среднее стандартное отклонение значений AUC(0–12h) и Сmax — 19967±6027 нг*ч/мл и 2970±852 нг/мл у тегафура, 1483±527 нг*ч/мл и 305±116 нг/мл у гимерацила, 692±529 нг*ч/мл и 122±82 нг/мл у отерацила, соответственно. Медиана времени Тmax ФУ составляет 2 ч, а средние значения AUC(0–12h) и Cmax — 870±405 нг*ч/мл и 165±62 нг/мл, соответственно.
Применение препарата Тейсуно после еды сопровождается снижением AUC0–inf отерацила примерно на 71% и гимерацила — на 25% по сравнению с приемом препарата натощак. Одновременный прием препаратов-ингибиторов протонной помпы снижает эффект приема пищи на фармакокинетический профиль отерацила, хотя и не полностью его нивелирует. Отмечено, что AUC0–inf ФУ после еды снижается на 15%, однако концентрация в плазме крови тегафура не изменяется после приема пищи (отсутствие влияния пищи на концентрацию тегафура).
Средние значения AUC0–inf и Сmax ФУ оказались почти в 3 раза выше при приеме препарата Тейсуно (в дозе 50 мг по тегафуру) по сравнению с монотерапией тегафуром (в дозе 800 мг), в то время как AUC0–inf и Сmax метаболита альфа-фтор-бета-аланина (ФБА) ФУ примерно в 15–22 раза ниже после приема препарата Тейсуно по сравнению с применением тегафура.
Отерацил, входящий в состав препарата Тейсуно, не оказывает влияния на фармакокинетические профили ФУ, тегафура, гимерацила, ФБА и урацила. Гимерацил не изменяет фармакокинетические профили тегафура.
Линейность/нелинейность фармакокинетики
В исследовании по подбору дозы препарата Тейсуно показано, что концентрации в плазме крови тегафура, гимерацила и отерацила повышались прямо пропорционально величине дозы в диапазоне от 25 до 200 мг/кг. Отмечена тенденция более значимого повышения концентрации ФУ по сравнению с приростом концентрации тегафура в плазме крови.
Распределение
Отерацил, гимерацил, ФУ и тегафур связываются с белками плазмы крови на 8,4%, 32,2%, 18,4% и 52,3%, соответственно. Связь с белками плазмы крови не зависит от концентрации при применении в диапазоне доз выше 0,1–1,0 мкг/мл отерацила, гимерацила и ФУ и 1,2–11,8 мкг/мл — тегафура.
Несмотря на отсутствие данных по внутривенному введению препарата Тейсуно в клинических исследованиях, объем распределения компонентов препарата, составляющий 16 л/м2, 17 л/м2 и 23 л/м2 у тегафура, гимерацила и отерацила, соответственно, можно оценить приблизительно по ожидаемому объему распределения и скорости почечной экскреции.
Метаболизм
Тегафур метаболизируется в печени под воздействием изофермента CYP2A6 цитохрома Р450, трансформируясь в ФУ. Гимерацил оказался стабилен при гомогенизировании (фракции S9) с солью лития аденозин-3′-фосфат-5′-фосфосульфатата (АФФС; кофактор сульфотрансферазы) или никотинамид адениндинуклеотидфосфата (НАДФ). В исследовании in vitro установлено, что отерацил под влиянием желудочного сока и без участия ферментов частично превращается в 5-азаурацил (5‑АЗУ), а затем — в циануровую кислоту (СА) в желудочно-кишечном тракте. Оба метаболита отерацила не снижают активность фермента оротат-фосфорибозилтрансферазы (ОФРТ). Метаболизму в печени подвергается только небольшое количество отерацила, что обусловлено его низкой проникающей способностью.
В исследовании in vitro на микросомах печени человека показано, что тегафур, гимерацил и отерацил не ингибировали ферментативную активность изучаемых изоферментов цитохрома Р450 (например, CYP1A1/2. CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4).
В исследованиях in vitro на основных клеточных культурах печени человека, установлено, что тегафур (0,7–70 мкмоль), гимерацил (0,2–25 мкмоль) и отерацил (0,04–4 мкмоль) обладают слабой способностью к индукции метаболической активности перечисленных изоферментов CYP1A1/2, CYP2A6 и CYP3A4/5 или не обладают такой способностью вовсе.
Концентрацию урацила в плазме крови определяли с целью оценки активности дегидропиридиндегидрогеназы (ДПД), при этом не наблюдалось значимых изменений концентрации урацила в плазме крови после приема 800 мг тегафура, однако, после приема 50 мг препарата Тейсуно концентрация урацила в плазме крови значительно возрастала (вследствие ингибирующего ДПД действия гимерацила). Максимальная концентрация урацила, соответствующая ингибированию ДПД, наблюдается приблизительно через 4 ч после начала приема препарата как после однократного приема препарата Тейсуно (в дозе 50 мг), так и при многократном применении (в дозе 30 мг/м2 2 раза в сутки). В обоих вариантах приема препарата отмечается сопоставимый эффект ингибирования. Концентрация урацила в крови возвращается к исходным значениям примерно через 48 ч после приема препарата, что указывает на обратимость ингибирования ДПД гимерацилом.
Выведение
Период полувыведения (Т1/2) ФУ после приема препарата Тейсуно (содержащего тегафур, пролекарство ФУ) оказался более продолжителен (около 1,6–1,9 часа) по сравнению с Т1/2 после внутривенного введения ФУ (10–20 минут). После однократного приема внутрь препарата Тейсуно T1/2 тегафура составляет 6,7–11,3 часа, гимерацила 3,1–4,1 часа и отерацила — 1,8–9,5 часа.
После однократного приема препарата Тейсуно в неизмененном виде почками выводится 3,8–4,2% введенной дозы тегафура, 65–72% — гимерацила и 3,5–3,9% отерацила.
Около 9,5–9,7% введенной дозы тегафура выводится почками в виде ФУ и 70–77% — в виде ФБА, суммарно почками выводится 83–91% введенной дозы препарата Тейсуно (вместе тегафур + ФУ + ФБА). При сравнении с клиренсом тегафура в монотерапии, показано, что гимерацил не изменяет почечный клиренс тегафура, ФБА и ФУ при приеме препарата Тейсуно.
Фармакокинетика в особых группах пациентов
Исследования, проведенные в особых популяциях
На концентрацию в плазме крови гимерацила и ФУ оказывает наиболее значимое влияние такой фактор, как снижение функции почек, которую определяют по величине клиренса креатинина (КК). Отмечена тенденция влияния на фармакокинетику препарата Тейсуно возраста пациентов, поскольку с возрастом функция почек снижается, что также определяется величиной клиренса креатинина.
У пациентов с нарушениями функции почек
При сравнительном изучении фармакокинетики действующих веществ препарата Тейсуно и их метаболитов у пациентов с нормальной и сниженной функцией почек показано, что у пациентов с легкой степенью снижения функции почек (КК 51–80 мл/мин) и получающих одинаковую дозу препарата, что и пациенты с нормальной функцией в монотерапии 30 мг/м2 2 раза в сутки (максимально переносимая доза в монотерапии), а также у пациентов с нормальной функцией почек (КК>80 мл/мин) наблюдается повышение значения AUC0–inf ФУ по сравнению с пациентами, имеющими сохранную функцию почек. У пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции почек (КК 30–50 мл/мин) и получающих сниженную до 20 мг/м2 дозу препарата Тейсуно 2 раза в сутки, не было отмечено повышение значения AUC0–inf 5-ФУ по сравнению с пациентами, не имеющими нарушений функции почек.
Повышение концентрации ФУ в плазме крови у пациентов с легкой степенью нарушения функции почек и результаты популяционного фармакокинетического анализа, позволяют предположить, что близкие значения концентрации ФУ в плазме крови могут быть достигнуты как у пациентов, имеющих легкую степень выраженности нарушений функции почек при применении препарата Тейсуно в дозе 25 мг/м2 дозу 2 раза в сутки, так и у пациентов без нарушений функции почек при приеме препарата Тейсуно в дозе 30 мг/м2 дозу 2 раза в сутки, а также у пациентов с умеренно выраженной степенью нарушений функции почек, которые получают дозу препарата 20 мг/м2.
После применения сниженной до 20 мг/м2 дозы препарата Тейсуно 1 раз в сутки у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК <30 мл/мин), AUC0–inf ФУ после однократного и AUC0–τ ФУ после повторного применения препарата Тейсуно повышаются в 2 раза по сравнению со значениями в группе пациентов с нормальной функцией почек, получающих препарат Тейсуно в дозе 30 мг/м2 2 раза в сутки. В связи с этим, суточная экспозиция ФУ должна быть сопоставима в обеих группах, поскольку ежедневная экспозиция у пациентов с тяжелыми нарушениями почек основана на применении препарата Тейсуно 1 раз в сутки, в то время как суточная экспозиция ФУ у пациентов с нормальной функцией почек основана на приеме препарата Тейсуно 2 раза в сутки. Следует отметить, что экспозиция ФУ может изменяться и может оказаться неожиданно выше у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек вследствие снижения функции почек у этих пациентов.
У пациентов с нарушениями функции печени
При однократном или многократном приеме препарата Тейсуно в дозе 30 мг/м2 2 раза в сутки у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой степенью нарушений функции печени не наблюдалось существенных различий в концентрациях тегафура, гимерацила и отерацила в плазме крови по сравнению с пациентами, у которых нарушения функции печени отсутствуют.
У пациентов с тяжелой степенью нарушений функции печени по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, однократный прием препарата сопровождался статистически значимым снижением Cmax ФУ и гимерацила, однако при повторном применении препарата указанные различия на наблюдались.
У пациентов различных этнических групп
При сравнительном изучении фармакокинетики препарата Тейсуно в монотерапии у пациентов из стран Азии (Китай, Малайзия) и у европейцев (пациенты из США) показано, что у пациентов-азиатов из-за более низкой активности изофермента CYP2A6, AUC0–12 тегафура выше, а Т1/2 — более длительный по сравнению с пациентами-европейцами. AUC0–12 гимерацила и урацила в обеих группах были сопоставимы, что может свидетельствовать о том, что ингибирующие эффекты в отношении ДПД печени в изучаемых группах пациентов близки. Экспозиция ФУ статистически не отличалась в обеих группах. AUC0–12 отерацила — в 2 раза ниже у пациентов-азиатов по сравнению с пациентами-европейцами, однако это различие было статистически недостоверно, вероятно, из-за высокой межиндивидуальной вариабельности.
У детей
Фармакокинетику препарата Тейсуно у детей не изучали.
инструкция по применению, классификация, статьи » Энцикломедия
Всасывание
После приёма внутрь препарата Тейсуно в дозе 50 мг (определяется по содержанию тегафура) у пациентов (в дозе 30 мг/м2, определяемой по площади поверхности тела 1,56-2.10 м2 у пациентов п=14), в среднем время достижения максимальной концентрации в плазме крови Т mах) компонентов препарата Тейсуно, включая тегафур, гимерацил и отерацил, составило 0.5 часа, 1ч и 2 ч, соответственно. Средние значения и стандартные отклонения AUC и Сmах составили 14595±4340 нг*ч/мл и 1762±279 нг/мл у тегафура, 1884±640 нг*ч/мл и
452±Ю2 нг/мл у гимерацила, 556±281 нг*ч/мл и 112±52 иг/мл у отерацила. Тmах ФУ составляет 2 ч, а средние значения AUCQ.jnf и Сmах — 842±252 пг*ч/мл и 174±58 нг/мл.
Концентрации тегафура, гимерацила и отерацила, а также ФУ в крови определяются в течение 10 часов. После применения препарата Тейсуно в дозе 30 мг/м равновесные концентрации тегафура, гимерацила и отерацила достигаются не позднее, чем к 8 дню.
После многократного приёма препарата Тейсуно (в дозе 30 мг/м 2 раза в сутки в течение 14 дней, n=10) медиана времени Тmах тегафура, гимерацила и отерацила составляет 0,8 часа, 1 ч и 2 ч, соответственно, а среднее стандартное отклонение значений AUC(0-12 h) и Cmax — 19967±6027 нг*ч/мл и 2970±852 нг/мл у тегафура, 1483 ± 527 иг*ч/мл и 305 ± 116 нг/мл у гимерацила, 692 ± 529 нг*ч/мл и 122 ± 82 нг/мл у отерацила, соответственно. Медиана времени Тmах ФУ составляет 2 ч, а средние значения AUC(0-12 h) и Сmах — 870±405 нг*ч/мл и 165±62 нг/мл, соответственно.
Применение препарата Тейсуно после еды сопровождается снижением AUC0-inf отерацила примерно на 71% и гимерацила — на 25% но сравнению с приёмом препарата натощак. Одновременный приём препаратов-ингибиторов протонной помпы снижает эффект приёма пищи на фармакокинетический профиль отерацила, хотя и не полностью его нивелирует. Отмечено, что AUCo-inf ФУ после еды снижается на 15%, однако концентрация в плазме крови тегафура не изменяется после приёма пищи (отсутствие влияния пищи на концентрацию тегафура).
Средние значения AUC 0-jnf и Сmах ФУ оказались почти в 3 раза выше при приёме препарата Тейсуно (в дозе 50 мг по тегафуру) но сравнению с монотерапией тегафуром (в дозе 800 мг), в то время как AUCo-jnf и Сmах метаболита альфа-фтор-бета-аланина (ФБА) ФУ примерно в 15-22 раза ниже после приёма препарата Тейсуно по сравнению с применением тегафура. Отерацил, входящий в состав препарата Тейсуно, не оказывает влияния на фармакокинетические профили ФУ, тегафура, гимерацила, ФБА и урацила. Гимерацил не изменяет фармакокинетические профили тегафура.
Линейность/нелинейность фармакокинетики
В исследовании по подбору дозы препарата Тейсуно показано, что концентрации в плазме крови тегафура, гимерацила и отерацила повышались прямо пропорционально величине дозы в диапазоне от 25 до 200 мг/кг. Отмечена тенденция более значимого повышения концентрации ФУ по сравнению с приростом концентрации тегафура в плазме крови.
Распределение
Отерацил, гимерацил, ФУ и тегафур связываются с белками плазмы крови па 8.4%, 32.2%,
18.4% и 52,3%, соответственно. Связь с белками плазмы крови не зависит от концентрации при применении в диапазоне доз выше 0,1-1.0 мкг/мл отерацила, гимерацила и ФУ и 1,2-11.8 мкг/мл — тегафура.
Несмотря на отсутствие данных по внутривенному введению препарата Тейсуно в клинических исследованиях, объем распределения компонентов препарата, составляющий 16 л/м, 17 л/м и 23 л/м у тегафура, гимерацила и отерацила, соответственно, можно оценить приблизи тельно по ожидаемому объёму распределения и скорости почечной экскреции.
Метаболизм
Тегафур метабол из и руется в печени под воздействием изофермента CYP2A6 цитохрома Р450. трансформируясь в ФУ. Гимсрацил оказался стабилен при гомогенизировании (фракции S9) с солью лития аденозин-3 ‘-фосфат-5’-фосфосульфатата (АФФС; кофактор сульфотрансферазы) или никотинамид адениндинуклсотидфосфата (11АДФ). В исследовании in vitro установлено, что отерацил иод влиянием желудочного сока и без участия ферментов частично превращается в 5-азаурацил (5-АЗУ), а затем — в циануровую кислоту (СА) в желудочно-кишечном тракте. Оба метаболита отерацила не снижают активность фермента оротат-фосфорибозилтрансфсразы (ОФРТ). Метаболизму в печени подвергается только небольшое количество отерацила, что обусловлено его низкой проникающей способностью.
В исследовании in vitro на микросомах печени человека показано, что тегафур, гимсрацил и отерацил не ингибировали ферментативную активность изучаемых изоферментов цитохрома Р450 (например, CYP1A1/2. CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4).
В исследованиях in vitro на основных клеточных культурах печени человека, установлено, что тегафур (0,7-70 мкмоль), гимерацил (0,2-25 мкмоль) и отерацил (0,04-4 мкмоль) обладают слабой способностью к индукции метаболической активности перечисленных изоферментов CYP1A1/2, CYP2A6 и CYP3A4/5 или не обладают такой способностью вовсе.
Концентрацию урацила в плазме крови определяли с целью оценки активности дегидропиридиндегидрогепазы (ДГ1Д), при этом не наблюдалось значимых изменений концентрации урацила в плазме крови после приема 800 мг тегафура, однако, после приёма 50 мг препарата Тейсуно концентрация урацила в плазме крови значительно возрастала (вследствие ингибирующего ДПД действия гимерацила). Максимальная концентрация урацила, соответствующая ингибированию ДПД, наблюдается приблизительно через 4 ч после начала приема препарата как после однократного приёма препарата Тейсуно (в дозе 50 мг), так и при многократном применении (в дозе 30 мг/м 2 раза в сутки). В обоих вариантах приема препарата отмечается сопоставимый эффект ингибирования.
Концентрация урацила в крови возвращается к исходным значениям примерно через 48 ч после приёма препарата, что указывает на обратимость ингибирования ДПД гимерацилом.
Выведение
Период полувыведения (Т 1/2) ФУ после приёма препарата Тейсуно (содержащего тегафур, пролскарство ФУ) оказался более продолжителен (около 1,6-1,9 часа) по сравнению с Т1/2 после внутривенного введения ФУ (10-20 минут). После однократного приёма внутрь препарата Тейсуно T1/2 тегафура составляет 6,7-11.3 часа, гимерацила — 3,1-4,1 часа и отерацила- 1,8-9.5 часа.
После однократного приёма препарата Тейсуно в неизмененном виде почками выводится 3,8-4,2% введенной дозы тегафура, 65-72% — гимерацила и 3,5-3,9% отерацила.
Около 9,5-9,7% введенной дозы тегафура выводится почками в виде ФУ и 70-77% — в виде ФБА. суммарно ночками выводится 83-91% введённой дозы препарата Тейсуно (вместе тегафур + ФУ + ФБА). При сравнении с клиренсом тегафура в монотерапии, показано, что гимерацил не изменяет почечный клиренс тегафура, ФБА и ФУ при приёме препарата Тейсуно.
Фармакокинетика в особых группах пациентов Исследования, проведенные в особых популяциях
Па концентрацию в плазме крови гимерацила и ФУ оказывает наиболее значимое влияние такой фактор, как снижение функции почек, которую определяют по величине клиренса креатинина (КК). Отмечена тенденция влияния на фармакокинетику препарата Тейсуно возраста пациентов, поскольку с возрастом функция почек снижается, что также определяется величиной клиренса креатинина.
У пациентов с нарушениями функции почек
При сравнительном изучении фармакокинетики действующих веществ препарата Тейсуно и их метаболитов у пациентов с нормальной и сниженной функцией почек показано, что у пациентов с лёгкой степенью снижения функции почек (КК 51-80 мл/мин) и получающих одинаковую дозу препарата, ч то и пациенты с нормальной функцией в монотерапии 30 мг/м 2 раза в сутки (максимально переносимая доза в монотерапии), а также у пациентов с нормальной функцией почек (КК>80 мл/мин) наблюдается повышение значения AUCo-inf ФУ по сравнению с пациентами, имеющими сохранную функцию почек. У пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции почек (КК 30-50 мл/мин) и получающих сниженную до 20 мг/м дозу препарата Тейсуно 2 раза в су тки, не было отмечено повышение значения AUC0-inf -ФУ по сравнению с пациентами, нс имеющими нарушений функции почек.
Повышение концентрации ФУ в плазме крови у пациентов с лёгкой степенью нарушения функции почек и результаты популяционного фармакокинетического анализа, позволяют предположить, что близкие значения концентрации ФУ в плазме крови могут быть достигнуты как у пациентов, имеющих лёгкую степень выраженности нарушений функции почек при применении препарата Тейсуно в дозе 25 мг/м2 дозу 2 раза в сутки, так и у пациентов без нарушений функции почек при приёме препарата Тейсуно в дозе 30 мг/м2 дозу 2 раза в сутки, а также у пациентов с умеренно выраженной степенью нарушений функции почек, которые получают дозу препарата 20 мг/м.
После применения сниженной до 20 мг/м дозы препарата Тейсуно I раз в сутки у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек (КК <30 мл/мин), AUC0-inf ФУ после однократного и AUC0-ῖФУ после повторного применения препарата Тейсуно повышаются в 2 раза по сравнению со значениями в труппе пациентов с нормальной функцией почек, получающих препарат Тейсуно в дозе 30 мг/м2 2 раза в сутки. В связи с этим, суточная экспозиция ФУ должна бы ть сопоставима в обеих группах, поскольку ежедневная экспозиция у пациентов с тяжёлыми нарушениями ночек основана па применении препарата Тейсуно 1 раз в сутки, в то время как суточная экспозиция ФУ у пациентов с нормальной функцией почек основана на приеме препарата Тейсуно 2 раза в сутки. Следует отметить, что экспозиция ФУ может изменяться и может оказаться неожиданно выше у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек вследствие снижения функции почек у этих пациентов.
У пациентов с нарушениями функции печени
При однократном или многократном приёме препарата Тейсуно в дозе 30 мг/м 2 раза в сутки у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой степенью нарушений функции печени не наблюдалось существенных различий в концентрациях тегафура, гимерацила и отерацила в плазме крови но сравнению с пациентами, у которых нарушения функции печени отсутствуют.
У пациентов с тяжёлой степенью нарушений функции печени но сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, однократный приём препарата сопровождался статистически значимым снижением Cmax ФУ и гимерацила, однако при повторном применении препарата указанные различия на наблюдались.
У пациентов различных этнических групп
При сравнительном изучении фармакокинетики препарата Тсйсуно в монотерапии у пациентов из стран Азии (Китай, Малазия) и у европейцев (пациенты из США) показано, что у пациентов-азиатов из-за более низкой активности изофермента CYP2A6, AUC0-12 тегафура выше, а Т1/2 — более длительный по сравнению с нациеитами-европейцами. AUCo-12 гимерацила и урацила в обеих группах были сопоставимы, что может свидетельствовать о том, что ингибирующие эффекты в отношении ДПД печени в изучаемых группах пациентов близки. Экспозиция ФУ статистически не отличалась в обеих группах. AUC0-12 отерацила — в 2 раза ниже у пациентов-азиатов по сравнению с пациентами-европейцами, однако это различие было статистически недостоверно, вероятно, из-за высокой межиидивидуалыюй вариабельности.
У детей
Фармакокинетику препарата Тейсуно у детей не изучали.
Тейсуно (Teysuno) — инструкция по применению, показания, противопоказания
Всасывание
После приёма внутрь препарата Тейсуно в дозе 50 мг (определяется по содержанию тегафура) у пациентов (в дозе 30 мг/м2, определяемой по площади поверхности тела 1,56-2.10 м2 у пациентов п=14), в среднем время достижения максимальной концентрации в плазме крови Т mах) компонентов препарата Тейсуно, включая тегафур, гимерацил и отерацил, составило 0.5 часа, 1ч и 2 ч, соответственно. Средние значения и стандартные отклонения AUC и Сmах составили 14595±4340 нг*ч/мл и 1762±279 нг/мл у тегафура, 1884±640 нг*ч/мл и
452±Ю2 нг/мл у гимерацила, 556±281 нг*ч/мл и 112±52 иг/мл у отерацила. Тmах ФУ составляет 2 ч, а средние значения AUCQ.jnf и Сmах — 842±252 пг*ч/мл и 174±58 нг/мл.
Концентрации тегафура, гимерацила и отерацила, а также ФУ в крови определяются в течение 10 часов. После применения препарата Тейсуно в дозе 30 мг/м равновесные концентрации тегафура, гимерацила и отерацила достигаются не позднее, чем к 8 дню.
После многократного приёма препарата Тейсуно (в дозе 30 мг/м 2 раза в сутки в течение 14 дней, n=10) медиана времени Тmах тегафура, гимерацила и отерацила составляет 0,8 часа, 1 ч и 2 ч, соответственно, а среднее стандартное отклонение значений AUC(0-12 h) и Cmax — 19967±6027 нг*ч/мл и 2970±852 нг/мл у тегафура, 1483 ± 527 иг*ч/мл и 305 ± 116 нг/мл у гимерацила, 692 ± 529 нг*ч/мл и 122 ± 82 нг/мл у отерацила, соответственно. Медиана времени Тmах ФУ составляет 2 ч, а средние значения AUC(0-12 h) и Сmах — 870±405 нг*ч/мл и 165±62 нг/мл, соответственно.
Применение препарата Тейсуно после еды сопровождается снижением AUC0-inf отерацила примерно на 71% и гимерацила — на 25% но сравнению с приёмом препарата натощак. Одновременный приём препаратов-ингибиторов протонной помпы снижает эффект приёма пищи на фармакокинетический профиль отерацила, хотя и не полностью его нивелирует. Отмечено, что AUCo-inf ФУ после еды снижается на 15%, однако концентрация в плазме крови тегафура не изменяется после приёма пищи (отсутствие влияния пищи на концентрацию тегафура).
Средние значения AUC 0-jnf и Сmах ФУ оказались почти в 3 раза выше при приёме препарата Тейсуно (в дозе 50 мг по тегафуру) но сравнению с монотерапией тегафуром (в дозе 800 мг), в то время как AUCo-jnf и Сmах метаболита альфа-фтор-бета-аланина (ФБА) ФУ примерно в 15-22 раза ниже после приёма препарата Тейсуно по сравнению с применением тегафура. Отерацил, входящий в состав препарата Тейсуно, не оказывает влияния на фармакокинетические профили ФУ, тегафура, гимерацила, ФБА и урацила. Гимерацил не изменяет фармакокинетические профили тегафура.
Линейность/нелинейность фармакокинетики
В исследовании по подбору дозы препарата Тейсуно показано, что концентрации в плазме крови тегафура, гимерацила и отерацила повышались прямо пропорционально величине дозы в диапазоне от 25 до 200 мг/кг. Отмечена тенденция более значимого повышения концентрации ФУ по сравнению с приростом концентрации тегафура в плазме крови.
Распределение
Отерацил, гимерацил, ФУ и тегафур связываются с белками плазмы крови па 8.4%, 32.2%,
18.4% и 52,3%, соответственно. Связь с белками плазмы крови не зависит от концентрации при применении в диапазоне доз выше 0,1-1.0 мкг/мл отерацила, гимерацила и ФУ и 1,2-11.8 мкг/мл — тегафура.
Несмотря на отсутствие данных по внутривенному введению препарата Тейсуно в клинических исследованиях, объем распределения компонентов препарата, составляющий 16 л/м, 17 л/м и 23 л/м у тегафура, гимерацила и отерацила, соответственно, можно оценить приблизи тельно по ожидаемому объёму распределения и скорости почечной экскреции.
Метаболизм
Тегафур метабол из и руется в печени под воздействием изофермента CYP2A6 цитохрома Р450. трансформируясь в ФУ. Гимсрацил оказался стабилен при гомогенизировании (фракции S9) с солью лития аденозин-3 ‘-фосфат-5’-фосфосульфатата (АФФС; кофактор сульфотрансферазы) или никотинамид адениндинуклсотидфосфата (11АДФ). В исследовании in vitro установлено, что отерацил иод влиянием желудочного сока и без участия ферментов частично превращается в 5-азаурацил (5-АЗУ), а затем — в циануровую кислоту (СА) в желудочно-кишечном тракте. Оба метаболита отерацила не снижают активность фермента оротат-фосфорибозилтрансфсразы (ОФРТ). Метаболизму в печени подвергается только небольшое количество отерацила, что обусловлено его низкой проникающей способностью.
В исследовании in vitro на микросомах печени человека показано, что тегафур, гимсрацил и отерацил не ингибировали ферментативную активность изучаемых изоферментов цитохрома Р450 (например, CYP1A1/2. CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4).
В исследованиях in vitro на основных клеточных культурах печени человека, установлено, что тегафур (0,7-70 мкмоль), гимерацил (0,2-25 мкмоль) и отерацил (0,04-4 мкмоль) обладают слабой способностью к индукции метаболической активности перечисленных изоферментов CYP1A1/2, CYP2A6 и CYP3A4/5 или не обладают такой способностью вовсе.
Концентрацию урацила в плазме крови определяли с целью оценки активности дегидропиридиндегидрогепазы (ДГ1Д), при этом не наблюдалось значимых изменений концентрации урацила в плазме крови после приема 800 мг тегафура, однако, после приёма 50 мг препарата Тейсуно концентрация урацила в плазме крови значительно возрастала (вследствие ингибирующего ДПД действия гимерацила). Максимальная концентрация урацила, соответствующая ингибированию ДПД, наблюдается приблизительно через 4 ч после начала приема препарата как после однократного приёма препарата Тейсуно (в дозе 50 мг), так и при многократном применении (в дозе 30 мг/м 2 раза в сутки). В обоих вариантах приема препарата отмечается сопоставимый эффект ингибирования.
Концентрация урацила в крови возвращается к исходным значениям примерно через 48 ч после приёма препарата, что указывает на обратимость ингибирования ДПД гимерацилом.
Выведение
Период полувыведения (Т 1/2) ФУ после приёма препарата Тейсуно (содержащего тегафур, пролскарство ФУ) оказался более продолжителен (около 1,6-1,9 часа) по сравнению с Т1/2 после внутривенного введения ФУ (10-20 минут). После однократного приёма внутрь препарата Тейсуно T1/2 тегафура составляет 6,7-11.3 часа, гимерацила — 3,1-4,1 часа и отерацила- 1,8-9.5 часа.
После однократного приёма препарата Тейсуно в неизмененном виде почками выводится 3,8-4,2% введенной дозы тегафура, 65-72% — гимерацила и 3,5-3,9% отерацила.
Около 9,5-9,7% введенной дозы тегафура выводится почками в виде ФУ и 70-77% — в виде ФБА. суммарно ночками выводится 83-91% введённой дозы препарата Тейсуно (вместе тегафур + ФУ + ФБА). При сравнении с клиренсом тегафура в монотерапии, показано, что гимерацил не изменяет почечный клиренс тегафура, ФБА и ФУ при приёме препарата Тейсуно.
Фармакокинетика в особых группах пациентов Исследования, проведенные в особых популяциях
Па концентрацию в плазме крови гимерацила и ФУ оказывает наиболее значимое влияние такой фактор, как снижение функции почек, которую определяют по величине клиренса креатинина (КК). Отмечена тенденция влияния на фармакокинетику препарата Тейсуно возраста пациентов, поскольку с возрастом функция почек снижается, что также определяется величиной клиренса креатинина.
У пациентов с нарушениями функции почек
При сравнительном изучении фармакокинетики действующих веществ препарата Тейсуно и их метаболитов у пациентов с нормальной и сниженной функцией почек показано, что у пациентов с лёгкой степенью снижения функции почек (КК 51-80 мл/мин) и получающих одинаковую дозу препарата, ч то и пациенты с нормальной функцией в монотерапии 30 мг/м 2 раза в сутки (максимально переносимая доза в монотерапии), а также у пациентов с нормальной функцией почек (КК>80 мл/мин) наблюдается повышение значения AUCo-inf ФУ по сравнению с пациентами, имеющими сохранную функцию почек. У пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции почек (КК 30-50 мл/мин) и получающих сниженную до 20 мг/м дозу препарата Тейсуно 2 раза в су тки, не было отмечено повышение значения AUC0-inf -ФУ по сравнению с пациентами, нс имеющими нарушений функции почек.
Повышение концентрации ФУ в плазме крови у пациентов с лёгкой степенью нарушения функции почек и результаты популяционного фармакокинетического анализа, позволяют предположить, что близкие значения концентрации ФУ в плазме крови могут быть достигнуты как у пациентов, имеющих лёгкую степень выраженности нарушений функции почек при применении препарата Тейсуно в дозе 25 мг/м2 дозу 2 раза в сутки, так и у пациентов без нарушений функции почек при приёме препарата Тейсуно в дозе 30 мг/м2 дозу 2 раза в сутки, а также у пациентов с умеренно выраженной степенью нарушений функции почек, которые получают дозу препарата 20 мг/м.
После применения сниженной до 20 мг/м дозы препарата Тейсуно I раз в сутки у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек (КК <30 мл/мин), AUC0-inf ФУ после однократного и AUC0-ῖ ФУ после повторного применения препарата Тейсуно повышаются в 2 раза по сравнению со значениями в труппе пациентов с нормальной функцией почек, получающих препарат Тейсуно в дозе 30 мг/м2 2 раза в сутки. В связи с этим, суточная экспозиция ФУ должна бы ть сопоставима в обеих группах, поскольку ежедневная экспозиция у пациентов с тяжёлыми нарушениями ночек основана па применении препарата Тейсуно 1 раз в сутки, в то время как суточная экспозиция ФУ у пациентов с нормальной функцией почек основана на приеме препарата Тейсуно 2 раза в сутки. Следует отметить, что экспозиция ФУ может изменяться и может оказаться неожиданно выше у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек вследствие снижения функции почек у этих пациентов.
У пациентов с нарушениями функции печени
При однократном или многократном приёме препарата Тейсуно в дозе 30 мг/м 2 раза в сутки у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой степенью нарушений функции печени не наблюдалось существенных различий в концентрациях тегафура, гимерацила и отерацила в плазме крови но сравнению с пациентами, у которых нарушения функции печени отсутствуют.
У пациентов с тяжёлой степенью нарушений функции печени но сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, однократный приём препарата сопровождался статистически значимым снижением Cmax ФУ и гимерацила, однако при повторном применении препарата указанные различия на наблюдались.
У пациентов различных этнических групп
При сравнительном изучении фармакокинетики препарата Тсйсуно в монотерапии у пациентов из стран Азии (Китай, Малазия) и у европейцев (пациенты из США) показано, что у пациентов-азиатов из-за более низкой активности изофермента CYP2A6, AUC0-12 тегафура выше, а Т1/2 — более длительный по сравнению с нациеитами-европейцами. AUCo-12 гимерацила и урацила в обеих группах были сопоставимы, что может свидетельствовать о том, что ингибирующие эффекты в отношении ДПД печени в изучаемых группах пациентов близки. Экспозиция ФУ статистически не отличалась в обеих группах. AUC0-12 отерацила — в 2 раза ниже у пациентов-азиатов по сравнению с пациентами-европейцами, однако это различие было статистически недостоверно, вероятно, из-за высокой межиидивидуалыюй вариабельности.
У детей
Фармакокинетику препарата Тейсуно у детей не изучали.