Коагулопатия новорожденных: Сложности диагностики вторичной витамин К-зависимой коагулопатии у детей на примере клинического случая | Гобадзе

Сложности диагностики вторичной витамин К-зависимой коагулопатии у детей на примере клинического случая | Гобадзе

1. Zhang B., McGee B., Yamaoka J.S. et al. Combined deficiency of factor V and factor VIII is due to mutations in either LMAN1 or MCFD2. Blood 2006;107(5):1903–7. doi: 10.1182/blood-2005-09-3620.

2. Нароган М.В., Карпова А.Л., Строева Л.Е. Витамин К-дефицитный геморрагический синдром у новорожденных и детей первых месяцев жизни. Неонатология: новости, мнения, обучение 2015;3:74–82. [Narogan M.V., Karpova A.L., Stroeva L.E. Vitamin K deficiency bleeding in newborns and children during the first months of life. Neonatologiya: novosti, mneniya, obuchenie = Neonatology: News, Opinions, Training 2015;3:74–82. (In Russ.)].

3. Ardell S.

, Offringa M., Soll R. Prophylactic vitamin K for the prevention of vitamin K deficiency bleeding in preterm neonates. Cochrane Database of Systemic Reviews, 2010.

4. Неонатология. Национальное руководство. Краткое издание. Под ред. акад. РАМН Н.Н. Володина. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. 896 с. [Neonatology. National leadership. Short edition. Ed. by acad. RAMS N.N. Volodin. M.: GEOTAR-Media, 2013. 896 s. (In Russ.)].

5. Van Hasselt P.M., de Koning T.J., Kvist N. et al.; Netherlands Study Group for Biliary Atresia Registry. Prevention of vitamin K deficiency bleeding in breastfed infants: Lessons from the Dutch and Danish biliary atresia registries. Pediatrics 2008;121(4):e857–63. doi: 10.1542/peds.2007-1788.

6. Suchy F.J. Neonatal cholestasis. Pediatr Rev 2004;25(11):388–96.

7. Поляк М.Е., Метелин А.В., Коротеева Н.А. и др. Случай ДНК- диагностики и медико-генетического консультирования прогрессирующего семейного внутрипеченочного холестаза II типа. Клиническая и экспериментальная хирургия. Журнал им. акад. Б.В. Петровского 2015;1:36–41. [Polyak M.E., Metelin A.V., Koroteeva N.A. et al. A case of DNA diagnostic and genetic counseling of progressive familial intrahepatic cholestasis. Klinicheskaya i eksperimentalnaya khirurgiya. Zhurnal im. akad. B.V. Petrovskogo = Clinical and Experimental Surgery. Petrovsky Journal 2015;1:36–41. (In Russ.)].

8. Hubbard D., Tobias J.D. Intracerebral hemorrhage due to hemorrhagic disease of the newborn and failure to administer vitamin K at birth. South Med J 2006;99(11):1216– 20. doi: 10.1097/01.smj.0000233215.43967.69.

9. American Academy of Pediatrics Committee on Fetus and Newborn. Controversies concerning vitamin K and the newborn. American Academy of Pediatrics Committee on Fetus and Newborn. Pediatrics 2003; 112(1 Pt 1):191–2. PMID: 12837888.

Геморрагические синдромы у новорожденных Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ва М. Б. и др. Профилактика артериальной гипертен-зии и других сердечно-сосудистых заболеваний в условиях общеобразовательных школ: Пособие для врачей и учителей. — М., 2006. — 108 с.

2. Петров В. И., Ледяев М. Я. Артериальная ги-пертензия у детей и подростков: Современные методы диагностики, фармакотерапии и профилактики. — Волгоград, 1999. — 146 с.

3. Петров В. И., Ледяев М. Я. Оценка суточного ритма артериального давления у детей. — Волгоград; Нижний Новгород: ДЕКОМ, 2006. — 76 с.

4. Рекомендации по диагностике, лечению и профилактике артериальной гипертензии у детей и подростков. — Изд-е 3-е, перераб. и доп. — М., 2004. — 44 с.

5. Школьникова М. А., Осокина Г. Г., Абдулати-УДК 616-005.1-053.31

пова И. В. // Кардиология. — 2003. — № 8. — С. 4-8.

6. Appel L. J., Moore T. J., et al. // N. Engl. J. Med. -1997. — Vol. 336. — P. 1117-1124.

7. Hornsby J. L., Mongan P. F, Taylor A. T., et al. // J. Fam. Pract. — 1991. — Vol. 33, № 6. — P. 617-623.

8. Jones D. W., Frohlich E. D., Grim C. M,, et al. // Hypertension. — 2001. — Vol. 37. — P. 185-186.

9. O’Brien E., Waeber B,, Parati G,, et al. // BMJ.

-2001. — Vol. 322. — P. 531-536.

10. Waeber B, Niederberger M., Nussberger J., et al. // J. Hypertens. — 1991. — Vol. 9, № 8. — P. 72-74.

11. William B. W. // New Engl. J. Med. — 2003. -Vol. 348, № 24. — P. 2377-2378.

12. Wolf-Maier K., Cooper R. S., Banegas J. R. // JAMA. — 2003. — Vol. 289. — P. 2363-2369.

ГЕМОРРАГИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ У НОВОРОЖДЕННЫХ

Е. И. Волчанский, М. А. Моргунова

Кафедра детских болезней педиатрического факультета ВолГМУ

В лекции изложены основные причины повышенной кровоточивости у новорожденных детей и принципы соответствующей лечебной тактики. Вследствие незрелости системы гемостаза при внутриутробном инфицировании, акушерских осложнениях, гемолизе у новорожденных наиболее часто развивается дефицит факторов протромбинового комплекса, неонатальные тромбоцитопенические пурпуры и синдром диссеминированного вну-тисосудистого свертывания (ДВС).

Ключевые слова: новорожденные, кровоточивость, классификация, патогенез, клиника, лечение.

HEMORRHAGIC SYNDROMES IN NEWBORNS

E. I. Volchansky, M. A. Morgunova

Abstract. The lecture presents the main causes of bleeding in children and corresponding treatment plan. Due to immaturity of haemostatic system during pre-natal infection, obstetric complications and haemolysis of the newborns the most common consequences are prothrombin complex deficiency, neonatal thrombocytopenic purpura, and disseminated intravascular clotting (DIC) syndrome.

Key words: newborns, haemorrhage, classification, pathogenesis, clinical picture, treatment.

Новорожденные дети имеют склонность к повышенной кровоточивости вследствие особенностей системы гемостаза. Примерно у 16 % новорожденных регистрируются геморрагические расстройства клинически, у 40-45 % выявляются распространенные геморрагии. Наиболее частыми причинами геморрагических состояний в периоде новорожденности являются нарушения коагуляционной способности крови и тромбо-цитарного звена гемостаза.

Единой классификации геморрагического синдрома у новорожденных не существует. Предлагается выделять две группы детей с расстройствами гемостаза [2]: клинически «здоровые» новорожденные, у которых кровоточивость -единственное отклонение от нормы, и «больные» новорожденные, когда геморрагический синдром развивается на фоне патологии в родах или после рождения. Однако тяжелые формы врожденного дефицита факторов могут проявляться как у «здоровых», так и у «больных» новорожденных.

Этиопатогенетическая классификация

(Мазурин А. А., 1971, на основе классификации Кеау и ШПеу):

I. Коагулопатии (геморрагическая болезнь новорожденных; гемофилии; гемофилоидные состояния: наследственный дефицит II, V, VII факторов; врожденные гипо- и афибриногенемии; ДВС-синдром; коагулопатии при заболеваниях печени, кишечника, дисбактериозе).

II. Тромбоцитопенические пурпуры (неона-тальная тромбоцитопения: аллоиммунная, трансиммунная; симптоматическая: при ДВС, синдроме Вискотт-Алдрич, синдроме Казабах-Меритт, при врожденном лейкозе, врожденном амегакариоцитозе, вследствие приема медикаментов матерью; наследственная транзиторная гипоплазия мегакариоцитарного ростка и др.).

III. Тромбоцитопатии (врожденные медикаментозные; наследственные: Бернара-Сулье, Гланцмана, Виллебранда и др.).

IV. Сосудистые нарушения (изолированные кровоизлияния во внутренние органы без отклонения от нормы показателей коагуляционного и тромбоцитарного звеньев гемостаза).

Геморрагическая болезнь новорожденных (ГБН). Геморрагическая болезнь новорожденных впервые описана Chartes Townsend в 1894 г. Этот термин первоначально был применен для того, чтобы отличить геморрагические состояния, наблюдаемые только в периоде новорожденно-сти, от геморрагических состояний, продолжающихся всю жизнь, таких как гемофилия.

В настоящее время общепризнано, что причиной ГБН является дефицит К-витамино-зависимых факторов. Термин «витамин-К-зави-симые кровотечения» предпочтительнее термина ГБН для кровотечений, вызванных снижением плазменной концентрации витамина К. Как известно, витамин К участвует лишь в конечном этапе синтеза факторов II, VII, IX, X — в превращении их полипептидных заготовок в полноценные прокоагулянты. Поэтому при дефиците витамина К в крови циркулируют их незавершенные предшественники, называемые «PIVKA» (от англ. Proteins induced by Vitamin K-absence). Занимая в коагуляционном каскаде места своих нормальных аналогов, они действуют как антикоагулянты. У больных новорожденных и особенно у недоношенных с массой тела 2 000 г и менее PIVKA в плазме крови не обнаруживаются, что свидетельствует о том, что синтез К-витаминозави-симых факторов нарушен у них на более раннем этапе. В связи с этим высказывается гипотеза, что дефицит указанных факторов обусловлен в основном функциональной незрелостью печени.

Продуцентом витамина К является бактериальная флора кишечника. Поскольку кишечник у новорожденных стерилен (заселение кишечника бактериями происходит в течение первых дней жизни), то основной источник витамина К -пища. Грудное молоко содержит витамина К в концентрации 1,5 мг/100 мл, а коровье — 6 мг/100 мл. В связи с этим в первые дни жизни создается экзогенный гиповитаминоз К, который нарастает к 3-5-му дню жизни.

Работами А. В. Чупрова, Л. З. Баркагана и Ю. Е. Малаховского (1983) доказано, что прикладывание к груди в первые 2 часа после рождения предупреждает развитие ГБН и без введения ви-касола, так как в грудном молоке содержится тромбопластин. Риск развития ГБН повышается при токсикозах беременных, при заболеваниях матери энтеропатией, желчевыводящих путей, дисбактериозах.

Частота ГБН составляет 1 случай на 200400 новорожденных.

Клиническая картина.

Различают три формы кровоточивости вследствие дефицита витамина К: ранняя, классическая и поздняя. Ранняя форма витамин-К-зависимых кровотечений характеризуется появлением геморрагических симптомов в первые 24 часа после рождения. Встречается редко, вызы-

вается приемом матерью препаратов, попадающих в плацентарно/фетальную циркуляцию до рождения и влияющих на неонатальную продукцию витамина К (барбитураты, ацетилсалициловая кислота, варфарин, некоторые цефалоспо-рины и др. етев’1в). Как правило, кишечное кровотечение однократное или повторяется в течение дня, необильное. Реже бывают тяжелые формы мелены с почти непрерывным выделением крови из заднего прохода, упорной кровянистой рвотой (гемофильная форма мелены по А. Ф. Туру). В этих случаях отмечаются признаки постгеморрагической анемии. При несвоевременном оказании помощи ребенок может погибнуть от шока, который развивается у новорожденных при острой кровопотере (10-15 % от объема циркулирующей крови — ОЦК). Норма ОЦК у новорожденных составляет 85-95 мл/кг массы тела. У детей с меленой может развиться гипербилирубинемия из-за повышенного распада эритроцитов в кишечнике.

Мелену у детей 1-го дня жизни необходимо дифференцировать с синдромом «заглатывания крови» матери, которая может попасть при прохождении ребенка по родовым путям, при трещинах на сосках у матери. Различать кровь ребенка и матери в стуле и рвоте можно с помощью теста Апта. При обильной или рецидивирующей мелене, кровотечении из заднего прохода, необходимо исключить аноректальную травму, язвенно-некротический энтероколит, ан-гиоматоз кишечника. Прогноз при неосложнен-ном течении геморрагической болезни новорожденных благоприятный.

Поздняя форма витамин-К-зависимых кровотечений развивается у новорожденных в возрасте 2 недель — 6 месяцев после рождения в ассоциации с недостаточным поступлением витамина К. К-витаминодефицитный геморрагический синдром (петехии, экхимозы, мелена) типичен для новорожденных с механическими желтухами

(23) ‘ ‘ ‘ ‘ ‘

(атрезия желчных путей, реже — синдром сгущения желчи, синдром Мак-Элфлеша) вследствие нарушения всасывания жирорастворимого витамина К, а также при тяжелом течении инфекций с гепатитами (нарушается белково-синтетичес-кая функция печени).

Дефицит витамина К в кишечнике может быть обусловлен и энтеропатиями, кишечным дисбактериозом, в т. ч. при длительном лечении антибиотиками широкого спектра действия, одностороннем вскармливании кефиром.

Диагностика. Нет единого лабораторного теста, подтверждающего диагноз витамин-К-зависимых кровотечений у новорожденных. Имеет значение удлинение протромбинового времени при нормальном содержании фибриногена и тромбоцитов. Дифференциальная диагностика включает болезни печени, коагуло-патии потребления и изолированную недостаточность факторов. Определение плазменной концентрации Р!УКД широко используется в исследованиях, но в клинической практике тест недоступен. Диагноз подтверждается, когда применение витамина К приводит к прекращению кровотечения и быстрой нормализации протромбинового времени.

Наследственные коагулопатии

Из всех наследственных коагулопатий 95-99 % приходится на гемофилию А и В, болезнь Вил-лебранда. Гемофилия В и болезнь Виллебранда практически не проявляются у новорожденных. Даже при тяжелой форме гемофилии А (уровень V!!! фактора в крови — менее 2 % нормы) лишь у 50 % больных мальчиков в периоде новорож-денности возникают длительные кровотечения из мест травм кожи и пуповины, пупочные кровотечения, гематомы на месте травм, кефалогемато-мы, внутричерепные кровоизлияния. Пупочные кровотечения также могут возникать при дефиците X!!! фактора и афибриногенемии.

Тромбоцитопенические пурпуры (ТП)

Число тромбоцитов считается сниженным, если у доношенного ребенка их менее 150,0109/л, а у недоношенного — менее 100,0109/л. Тромбоцитопении могут быть обусловлены усиленным тромбоцитолизом, уменьшением тромбоцитопоэза или повышенным потреблением в процессе ДВС. Пурпура имеет единообразные клинические проявления независимо от причины: характерны кровоизлияния на коже в виде петехий, небольших экхимозов на спине, груди, конечностях, а иногда на ладонях и подошвах. Могут быть кровоизлияния на слизистых оболочках полости рта, мелена, очень редко — носовые и легочные кровотечения, внутричерепные кровоизлияния, гематурия.

Неонатальные тромбоцитопенические пурпуры (Р 61.0)

Неонатальная аллоиммунная тромбоци-

2007

топения (НАИТ). В 70-80 % случаев в европейской популяции причиной продукции аллоанти-тел является несовместимость родителей по ал-лоантигену (пластиночному антигену-1, НРА-1). Обычно происходит иммунизация матери алло-антигеном НРА-1 а, присутствующим на тромбоцитах отца и плода. Аллоантитела вызывают тромбоцитопению у плода, которая сохраняется у новорожденного в течение 2-3 недель. Частота НАИТ — 1:5000 новорожденных. Развитие тяжелых осложнений (таких как внутричерепные кровоизлияния) доходит до 20 %. В отличие от несовместимости по ЯИ-антигену, НАИТ может развиться при первой беременности. Аллоиммунная пурпура может быть и следствием несовместимости по другим тромбоцитарным антигенам, общим с лейкоцитами или эритроцитами. В этих случаях ТП сочетается с лейкопенией или гемолитической анемией. Геморрагические проявления вариабельны, но имеют тенденцию к нарастанию тяжести. Генерализованная петехиальная сыпь может проявиться в первые минуты жизни и сопровождаться в дальнейшем появлением эк-химозов и даже кефалогематом. Внутричерепные кровоизлияния могут возникать внутриутробно и диагностируются при помощи ультразвукового исследования. При тяжелом течении летальность достигает 10-14 %. Тромбоцитопения держится от 2 до 12 недель, хотя геморрагический синдром и удается купировать.

Трансиммунные неонатальные тромбоцитопении (ТНТ) развиваются вследствие проникновения через плаценту аутоантител матери, имевшей когда-либо ТП или другое аутоиммунное заболевание, или страдающей медикаментозной аллергией. Клинические проявления ТНТ у новорожденных развиваются в первые дни жизни, но могут возникать и позже, вплоть до конца 1-го месяца жизни. Антитела передаются пассивно, сам организм антител не вырабатывает, выздоровление наступает через 5-12 недель. Прогноз благоприятный.

Изоиммунная неонатальная тромбоцито-пения может развиться в результате продукции изоантител к неизмененным антигенам плода др !!Ь/!!!а, др !Ь/!Х^ и др. у женщин с тромбастенией Гланцмана, синдромом Бернара-Сулье. Встречается достаточно редко.

Наследственные тромбоцитопении (аномалия Мея-Хеглина, синдром Вискотта-Олдрича) в периоде новорожденности проявляются редко.

Вторичные (симптоматические) тромбоцитопении сочетанного генеза: врожденная амегакариоцитарная тромбоцитопения (нарушена продукция тромбоцитов), которая может наблюдаться в сочетании с аномалиями скелета, особенно с двусторонним отсутствием лучевых костей, в сочетании с анемией Фанкони, с син-

дромом трисомии; при врожденном лейкозе; при нефробластоме; Х-гистиоцитозе; посттрансфузи-онная тромбоцитопеническая пурпура; при анте-, интра- и постнатальных инфекциях; при ДВС и др. состояниях.

Наследственные нарушения функции тромбоцитов (чаще тромбастения Гланцмана и аномалия Бернара-Сулье и др. ) с периода но-ворожденности проявляются редко. Диагноз устанавливается на основании наличия повышенной кровоточивости у родственников, данных клинического осмотра (петехии, экхимозы, кровотечения) и подтверждается лабораторными данными (нормальное число тромбоцитов, макроформы, нарушение адгезивной и агрегационной способности тромбоцитов).

ДВС-синдром (Р 60)

Тромбозы и тромбоэмболии у новорожденных детей встречаются чаще, чем принято думать, причем большинство из них протекает скрыто и обнаруживается лишь на вскрытии, часто в сосудах микроциркуляции. ДВС-синдром у новорожденных («вторичная геморрагическая болезнь новорожденных») может быть вызван различными этиологическими факторами, которые принято разделять на 3 группы:

1. Преимущественная активация сосудистой системы гемостаза, т.е. активация ХМ фактора при повреждении эндотелиальных клеток (инфекции, вызванные грамотрицательными микробами, реже — грамположительными; тяжелые внутриутробные вирусные инфекции; тяжелая асфиксия и ацидоз; гипотермия; длительная ги-потензия любой этиологии; респираторный дистресс-синдром).

2. Преимущественная активация внешней системы гемостаза, когда свертывание крови активируется тканевым тромбопластином (акушерские осложнения: предлежание плаценты, преждевременная отслойка плаценты, инфаркты плаценты, хориоангиома плаценты, эклампсия, внутриутробная смерть одного плода из двойни, эмболия околоплодными водами; хирургические состояния: травмы, ожоги, геморрагический шок, синдром длительного раздавливания — СДР; повреждения мозга; острый лейкоз и опухоли; некротический энтероколит).

3. Активация внутренней системы гемостаза (полицитемия; внутрисосудистый гемолиз: тяжелые формы гемолитической болезни новорожденных, переливание несовместимой крови) и др.

Патогенез ДВС у новорожденных связывают с повышением активности тканевого фактора (тромбопластина), выделением цитокинов (И-1, И-6, И-8, фактора некроза опухоли) и избыточной продукцией тромбина. Повышение сосудистой экспрессии Е-селектина также развивается в течение ДВС.

Клинические проявления ДВС-синдрома. В отличие от кровотечений, вызванных недоста-

точностью витамина К или наследственным дефицитом факторов, ДВС развивается у новорожденных, имеющих какую-либо патологию и особенно часто у недоношенных новорожденных с серьезной патологией. Клинические проявления ДВС-синдрома характеризуются сочетанием у одного и того же больного симптомов тром-ботического и геморрагического характера. Симптомы тромбоза развиваются вследствие агрегации форменных элементов крови и отложения фибрина в сосудах микроциркулятор-ного русла. Геморрагии могут быть следствием некроза сосудистой стенки и активации фибри-нолиза. ДВС протекает в виде двух последовательных фаз:

I фаза — гиперкоагуляции. Вследствие массивного попадания тромбопластина в кровоток образуется тромбин, который превращает фибриноген в фибрин-мономер и развивается ДВС крови.

II фаза — гипокоагуляции вследствие потребления факторов свертывания крови и, возможно, вторичного фибринолиза.

Типичными клиническими проявлениями ДВС являются длительные кровотечения из мест инъекций, реже — спонтанные кровотечения, массивные легочные, кишечные, носовые кровотечения, пурпура (петехии, экхимозы, гематомы), кровоизлияния во внутренние органы и головной мозг, клинические признаки тромбоза сосудов, в т. ч. некрозы кожи, язвенно-некротический энтероколит, острая почечная недостаточность, гангрена конечностей, отечный синдром, СДР, симптомы выраженного нарушения периферического кровообращения. Описано течение ДВС-синдрома у новорожденных с клинической картиной капилляротоксикоза.

Клинические проявления ДВС зависят от той патологии, на фоне которой развивается. Может протекать остро, подостро и хронически. Острая форма диагностируется при шоках различной этиологии, травматических повреждениях тканей, септицемии, острой кровопотере. Хронические формы чаще развиваются при кавернозных гемангиомах. Кроме того, у новорожденных часто имеет место малосимптомное или даже бессимптомное течение ДВС. И только при аутопсии находят фибриновые микротромбы. При острой форме ДВС фибриновых микротромбов может и не быть, так как они лизируются активированной фибринолитической системой. ДВС может протекать локально и рассеянно. Особенно часто ДВС-синдром осложняет течение асфиксии и СДР у недоношенных.

Лабораторная диагностика. Наиболее характерно удлинение протромбинового времени (ПВ), активированное парциальное тромбопла-стиновое время (АПТВ), увеличение продуктов деградации фибрина (ПДФ), й-димеров, растворимые фибрин-мономерные комплексы (РФМК), тромбоцитопения, истощение фибриногена, фак-

(23) ‘ ‘ ‘ ‘ ‘

торов V и V!!!. В целом диагноз устанавливается с учетом клинической ситуации.

Сосудистое звено

Изолированные кровоизлияния во внутренние органы и в головной мозг могут развиться как у больных, так и у внешне здоровых новорожденных. Их причиной часто являются пороки развития сосудов, локальные нарушения состояния сосудистой стенки, травма, венозный застой. В литературе имеется много указаний на связь внутричерепных геморрагий с введением гиперосмо-лярных растворов гидрокарбоната натрия; кровоизлияний в легкие с искусственной вентиляцией легких (ИВЛ), использованием газовых смесей с высоким содержанием кислорода.

Клиническая картина изолированных кровоизлияний во внутренние органы характеризуется двухфазностью: период благополучия сменяется резким ухудшением состояния ребенка, чаще на 2-5-й день жизни, хотя многие изолированные кровоизлияния начинаются в родах, до рождения ребенка. Ухудшение состояния обусловлено кровотечением после разрыва гематомы.

Клиника изолированных кровоизлияний во внутренние органы складывается из симптомов постгеморрагической анемии и поражения того или иного органа, в который произошло кровоизлияние.

Для постгеморрагической анемии характерна бледность кожных покровов и слизистых оболочек, вялость, резкое снижение активности сосания и физиологических рефлексов, бедность движений, мышечная гипотония, одышка, тахикардия, систолический шум, западение передней стенки живота, что, по-видимому, связано со спазмом сосудов брюшной полости. Дети выглядят обезвоженными.

Лечение геморрагической болезни новорожденных

Лечебная тактика зависит от причины геморрагической болезни и тяжести геморрагических проявлений. Местный гемостаз единообразен:

1) перевязка пуповинного остатка ниже места кровотечения, тампоны с гемостатической губкой или тромбином, тахокомб на кровоточащую пупочную ранку или поврежденный участок кожи, при мелене — гемостастатическая пероральная смесь (50 мл 5 %-го раствора эпсилон-амино-капроновой кислоты — ЭАКК + 1 ампула сухого тромбина и 1 мл 0,025 %-го раствора адроксона) по 1 чайной ложке 3-4 раза в день, а также 0,5 %-й раствор гидрокарбоната натрия по 1 чайной ложке 3 раза в день. Кормить сцеженным, охлажденным до комнатной температуры грудным молоком;

2) при начинающемся отечно-геморрагическом синдроме легких показан перевод на ИВЛ.

Локальная кровоточивость при витамин-К-

2007

зависимых кровотечениях купируется викасолом (витамины К!, К3), доношенным новорожденным -5 мг, недоношенным — 2-3 мг внутривенно или внутримышечно. При генерализованной кровоточивости переливается свежезамороженная плазма (СЗП) внутривенно, струйно 10-15 мл/кг или препараты РРББ, фактор !Х, «НовоСэвен».

Показаниями для переливания эритроцитов являются снижение показателей кислородного транспорта и выраженные клинические признаки анемии (бледность, тахикардия, тахипноэ), НЬ < 85 г/л, № < 30 %. Физиологическая гипокоа-гуляция профилактируется ранним прикладыванием к груди и поздней перевязкой пуповины.

Гемофилия А — с целью остановки кровотечения переливают антигемофильную СЗП 10-15 мл/кг или криопреципитат плазмы 10-20 ЕД/кг, или плазменные концентраты V!!! ф. (иммунат, коэйт ДВИ, гемоктин, эмоклот и др.) 10-20 ЕД/кг.

Гемофилия В — препарат РРББ, концентрат нативной плазмы замороженной, плазменные концентраты фактора !Х (иммунин) в тех же дозах.

Тромбоцитопенические пурпуры

При иммунных пурпурах детей кормят донорским молоком или пастеризованным материнским молоком в течение 2-3 недель, затем прикладывают к груди под контролем количества тромбоцитов в периферической крови ребенка. При легкой форме пурпуры ( умеренные кожные геморрагии) назначают внутрь ЭАКК, пантотенат кальция, дицинон, аскорутин.

При тяжелой пурпуре с кровотечениями показаны глюкокортикоиды 1,5-2 мг/кг/сут. с учетом циркадного ритма, внутрь или внутримышечно, внутривенно, внутривенный иммуноглобулин (!д Э) в дозе 1 г/кг/сут. в течение 1-3 дней до достижения количества тромбоцитов более 50 000/мм3. При иммунных тромбоцитопениях переливание тромбоцитной взвеси не показано. При симптоматической тромбоцитопении менее 10 тыс. показано переливание тромбоцитов (одна доза тромбоконцентрата, содержащая 0,5-1,5 • 1011 тромбоцитов).

ДВС-синдром

Общепринятой тактики терапии ДВС-синд-рома у новорожденных нет. Лечение зависит от клинических проявлений и тяжести первичного патологического процесса и должно быть направлено на лечение основного заболевания, включая введение антибиотиков, коррекцию ацидоза, нарушенного равновесия электролитов и шока. Гепаринотерапия (нефракционированный гепарин) назначается из расчета 20-30 ЕД/кг/ч непрерывно внутривенно в сочетании с переливанием свежезамороженной плазмы по 10-15 мл/кг каждые 6, 8, 12 часов. На 50 мл плазмы добавляется 500 ЕД гепарина. Контрикал (гордокс, тра-силол) из расчета 500-1000 ЕД/кг/сут. внутривенно, капельно. Эффективны заменные переливания свежей гепаринизированной крови, плазма-

ферезы, так как удаляются продукты деградации фибрина и фибриногена, поврежденные эритроциты, тканевые и бактериальные токсины. При септическом ДВС показано внутривенно введение преднизолона из расчета 10-15 мг/кг/сут.

При коагулопатии потребления, кроме СЗП, можно применять плазменные концентраты VIII фактора от 10 до 40 МЕ/кг внутривенно, струйно каждые 8-12 ч; АТ-Ш, рекомбинантный фактор VIIа («НовоСэвен») в дозе 3-6 КМЕ (60-120 мкг)/кг массы тела за одну инъекцию, каждые 2 часа до наступления клинического улучшения, после чего кратность введений можно уменьшить до 2-3 раз в сутки.

1. Гематология/онкология детского возраста / Под ред. А. Г. Румянцева, Е. В. Самочатовой. — М.: МЕДПРАКТИКА, 2004. — С. 304-330.

2. Папаян А. В., Шабалов Н. П. Геморрагические диатезы у детей. — Л.: Медицина, 1982. — 288 с.

3. Руководство по гематологии: в 3 т. / Под ред. А. И. Воробьёва. — 3-е изд., перераб. и доп. — М.: Нью-диамед, 2005. — Т. 3. — С. 29-35.

4. Уиллоуби М. Детская гематология. — М.: Медицина, 1981. — С. 621.

5. Апйгвш M. // Semin. Perinatol. — 1997. — № 21. -Р. 70-85.

6. Carey V. J, Rodgers G. M. // Am. J. Hematol. -1998. — № 59. — Р. 65-73.

7. Sutor A. H. // Semin. Thromb. Hemost. — 1995. -№ 21. — Р. 317-329.

ЛИТЕРАТУРА

Сложности диагностики вторичной витамин К-зависимой коагулопатии у детей на примере клинического случая Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

тш детской

ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ 1 III 2018

Сложности диагностики вторичной витамин К-зависимой коагулопатии у детей на примере клинического случая

Д. А. Гобадзе, П.А. Жарков

ФГБУ«НМИЦДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России; Россия, 117997, Москва, ул. Саморы Машела, 1

Контактные данные: Дарина Аслановна Гобадзе [email protected]

Дефицит витамина К является одной из наиболее частых причин повышенной кровоточивости, связанной с нарушениями коа-гуляционного звена в гемостазе у новорожденных и детей первого года жизни. Коагулопатия является проявлением дефицита витамина К к моменту рождения или вследствие вторичных причин. В последнем случае нельзя забывать о более редких причинах К-зависимой коагулопатии у детей. В качестве примера представлено наблюдение пациента 6 месяцев с внутричерепным кровоизлиянием на фоне вторичного дефицита витамина К. У ребенка отмечались выраженная коагулопатия, рецидивирующие течение и резистентность к пероральной терапии менадионом натрия бисульфитом, что и натолкнуло на мысль о наличии вторичной коагулопатии. После проведения таргетного секвенирования у ребенка выявлены патологические изменения в гене ABCB11, описанные при 2-м типе синдрома семейного внутрипеченочного холестаза, установлена истинная причина дефицита витамина К. Девочке подобрана терапия, на фоне которой клинические и лабораторные проявления геморрагической болезни новорожденных нивелированы.

Таким образом, проведение комплексного обследования у детей с наличием рецидивирующей кровоточивости, связанной с дефицитом витамина К неясной этиологии, может указать на истинную причину заболевания.

Ключевые слова: педиатрия, нарушения свертывания крови, факторы свертывания крови, витамин К-зависимая коагулопатия, внутричерепные кровоизлияния, холестаз, дефицит витамина К, геморрагическая болезнь новорожденных

DOI: 10.17650/2311-1267-2017-5-1-64-67

Difficulties in diagnosing secondary vitamin K-dependent coagulopathy in children as an example of a clinical case

D. A. Gobadze, P.A. Zharkov

Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, Ministry of Health of Russia;

1 Samory Mashela St., Moscow, 117997, Russia

09

a 2

A vitamin K deficiency is one of the most common causes of increased bleeding associated with disorders of coagulation path of hemostasis in newborns and children of first year of life. Coagulopathy is a manifestation of vitamin K deficiency by the time of birth or due to secondary causes. In the latter case, we should not forget about the more rare causes of vitamin K dependent coagulopathy in children. As an example, the article presents the case of a patient at 6 month of age with intracranial hemorrhage on the background of the secondary deficiency of vitamin K. The child had severe coagulopathy, recurrent course за the disease and resistance to oral therapy with menadione sodium bisulfite, which led to the idea of the presence of secondary coagulopathy. After carrying out the targeted sequencing the child was revealed with pathological changes in the gene ABCB11, which are described in the 2nd type of familial syndrome of intrahepatic cholestasis, established the true reason for the deficiency of vitamin K was established. The girl’s therapy was optimized, by which clinical and laboratory manifestations of hemorrhagic disease of newborns were leveled.

Thus, a comprehensive examination of children with recurrent bleeding associated with vitamin K deficiency due to unclear etiology can indicate the true cause of the disease.

Key words: pediatrics, blood clotting disorders, clotting factors, vitamin K-dependent coagulopathy, intracranial hemorrhage, cholestasis, vitamin K deficiency, hemorrhagic neonatal disease

Введение

Различные проявления геморрагического синдрома являются одной из частых причин обращения детей к гематологу. В большинстве случаев тяжелого геморрагического синдрома могут быть выявлены те или иные нарушения со стороны системы гемостаза. Особенностью педиатрической практики в данном случае является то, что большинство случаев коагулопатий

и тромбоцитопатий являются врожденными. Из таких нарушений наиболее часто гематологи встречаются с гемофилией, болезнью Виллебранда, т. е. изолированными дефицитами или дефектами одного из факторов свертывания. Комбинированные врожденные нарушения коагуляционного звена редки. Приобретенные же нарушения системы свертывания наблюдаются не так часто, и, как правило, они обусловлены

Р

оссиискии

Журнал

ДЕТСКОЙ одго ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ

1

ТОМ 5

2018

множественным дефицитом факторов свертывания. 21 и кодирующем эпоксидредуктазу витамина К. В основном витамин К-зависимая коагулопатия бывает приобретенной и проявляется геморрагической болезнью новорожденных (ГРБН). Частота ее встречаемости составляет 2—5 случаев на 100 000 новорожденных. Исторически принято разделять ГРБН на 2 вида. Первичная геморрагическая болезнь возникает при изначально низком содержании витамина К в крови у ребенка. Вторичную геморрагическую болезнь описывают при нарушении синтеза и всасывания витамина К из-за болезней печени, кишечника, поджелудочной железы и прочих патологиях.

Описание случая

Девочка А., 1 год, поступила в НМИЦ ДЮИ им. Дмитрия Рогачева в консультативное отделение. При осмотре активных жалоб нет. Со слов матери известно, что у ребенка на фоне полного здоровья в возрасте 1 месяца развилась картина массивного внутричерепного кровоизлияния, спонтанного (?) гемоторакса (?). В коа-гулограмме выявлено отсутствие свертывания по активированному частичному тромбопластиновому времени (АЧТВ) и протромбиновому времени (ПВ), в общем анализе крови — анемия до 33 г/л (?). По данным компьютерной томографии головного мозга выявлены признаки ише-мически-гипоксического поражения вещества головного мозга, кровоизлияния в левую гемисферу мозжечка, вну-трижелудочковые кровоизлияния с образованием тромбов, множественные субарахноидальные кровоизлияния.

На фоне заместительной терапии свежезамороженной плазмой и эритроцитной массой лабораторные нарушения купированы. Через 3 дня от момента госпитализации ввиду сохраняющейся внутричерепной гематомы, грубых стволовых нарушений с уровня среднего мозга и моста, ликвородинамических нарушений ребенку проведено оперативное вмешательство в объеме удаления субдуральной и внутримозговой гематомы левого полушария мозжечка, вентрикулярной пункции. Учитывая изменения в коагулограмме ребенку был выставлен диагноз коагулопатия (витамин К-зависимая (?)).

Учитывая нарастающую гидроцефалию, проведено вентрикуло-перитонеальное шунтирование. На 2-е сутки отмечалось умеренное кровотечение из послеоперационной раны живота, потребовавшее наложения гемостатической губки, терапии этамзилатом и наложения дополнительных швов.

В возрасте 3 месяцев выявлено снижение активности протромбинового комплекса до 44 %. Кроме того, у ребенка отмечалось появление петехиальной сыпи после наложения венозного жгута, мелкие экхимозы при взятии венозной крови. Также в биохимическом анализе крови выявлено повышение концентрации билирубина за счет непрямой фракции.

На данном этапе генез анамнестической кровоточивости был расценен как приобретенный, связанный с течением витамин К-зависимой коагулопатии. Тем не менее оставалось неясным, почему у ребенка, получившего свежезамороженную плазму и препараты витамина К, отмечалась повышенная послеоперационная кровоточивость, в связи с чем девочка была направлена на полное обследование.

При обследовании в условиях НМИЦ ДЮИ им. Дмитрия Рогачева выявлено снижение протромбина до 4 %; АЧТВ — 105,7; VIIIфактор — 169,1 % при норме 50-150 %; фактор Виллебранда — норма; альфа2антиплазмин — норма; XIII фактор — норма. Функциональная активность тромбоцитов — норма, обмен железа — повышение показателей сывороточного железа, ненасыщенной железосвязывающей способности сыворотки, ферри-тина и трансферрина. Тромбоэластограмма: R = 319, остальные показатели не достигнуты. Морфология тромбоцитов — без особенностей. Агрегация тромбоцитов с адреналином, ристоцетином — норма.

Таким образом, при первичной консультации ребенка в НМИЦ ДЮИ им. Дмитрия Рогачева выполнена коа-гулограмма, по результатам которой имеет место выраженная гипокоагуляция по АЧТВ и ПВ. Ввиду отсутствия жизнеугрожающего кровотечения рекомендована терапия концентрированным препаратом неактивированных факторов протромбинового комплекса в дозе 600 МЕ, менадионом натрия бисульфитом в дозе 0,5 мл внутривенно № 3 в стационаре по месту жительства. Терапия проведена в полном объеме, выявлена нормализация показателей коагулограммы. Кровотечений не было. Ребенок наблюдался по месту жительства.

В возрасте 4месяцев в коагулограмме повторно отмечено снижение протромбинового индекса до 26,4 %. В факторном анализе отмечается дефицит витамин К-зависимых факторов, в связи с чем девочке рекомендована терапия менадионом натрия бисульфитом (внутривенно + перорально). В ходе терапии дефицит полностью скоррегирован. В повторных биохимических исследованиях наблюдается нарастание гипербилирубинемии до 153,7 мкмоль/л за счет непрямого — 116 мкмоль/л, незначительное повышение аланинаминотрансферазы (АЛТ) до 45 Ед/л, аспартатаминотрансферазы (АСТ) до 67 Ед/л на фоне гипопротеинемии — 63 г/л, выявлена гиперхолестеринемия с повышением индекса атероген-ности. На данном этапе у ребенка заподозрен синдром холестаза. При проведении ультразвукового исследования органов брюшной полости и МР-холангиографии па-

ва

а г

оссиискии

ДЕТСКОЙ нодго ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ

1

ТОМ 5

2018

09

а г

тологии не выявлено. Учитывая отсутствие данных за нарушение тока желчи, ребенку проведен генетический анализ. По результатам обследования данных за мутации в гене УКОКС1 не обнаружено. Данных за нарушение кальциево-фосфорного обмена не получено.

В возрасте 6 месяцев в биохимии крови отмечено повышение билирубина до 62 мкмоль/л за счет прямой фракции, АЛТ и АСТ, а также холестерина за счет ли-попротеинов низкой и очень низкой плотности.

Мама ребенка повторно обратилась в НМИЦ ДЮИ им. Дмитрия Рогачева. Учитывая наличие изменений в биохимическом анализе крови и отсутствие длительного ответа на проводимую пероральную терапию ме-надионом натрия бисульфитом, у ребенка заподозрена вторичная форма витамин К-зависимой коагулопатии, даны рекомендации по парентеральной терапии витамином К и остановке возможных кровотечений. Девочка направлена на консультацию гепатолога в целях исключения врожденного нарушения липидно-го обмена/патологии печени, синдрома врожденного холестаза. М_003742, описанные при 2-м типе семейного внутрипеченочного холестаза. Даны рекомендации по терапии и наблюдению. В ходе госпитализации состояние ребенка улучшилось, снизились маркеры холестаза, отмечено снижение уровней АСТ и АЛТ.

Ребенок повторно консультирован в НМИЦ ДЮИ им. Дмитрия Рогачева. Таким образом, девочке установлен диагноз вторичная витамин К-зависимая коагу-лопатия на фоне синдрома семейного внутрипеченочного холестаза 2-го типа. Учитывая приобретенную витамин К-зависимую коагулопатию, ребенку была рекомендована нагрузочная доза витамина К с длительной поддерживающей терапией. В случае значимых кровотечений, выраженной коагулопатии рекомендована терапия концентрированным препаратом неактивированных факторов протромбинового комплекса. На фоне терапии в повторных коагулограммах наблюдается вариант нормы.

Обсуждение

Среди всех заболеваний, с которыми встречаются неонатологи и гематологи на первом году жизни детей, ГРБН наблюдается чаще всего. Она, как правило, связана с дефицитом витамина К как у матери, так и у ребенка. По данным проведенных исследований выявлено, что все новорожденные имеют относительный дефицит витамина К: в сыворотке большого числа здоровых новорожденных выявлено сни-

жение витамин К-зависимых факторов более чем на 50 % по сравнению со здоровыми взрослыми [3]. Также у 10—52 % новорожденных в пуповинной крови выявляется повышенный уровень неактивных декарбок-силированных форм витамин К-зависимых факторов, неспособных связывать ионы кальция и полноценно участвовать в свертывании крови [4].

Таким образом, витамин К-зависимая коагулопа-тия возникает вследствие изначально низкого содержания витамина К в крови у ребенка или болезней печени и желчевыводящих путей, кишечника и поджелудочной железы [5]. Несмотря на распространенность этой ситуации, есть более редкие причины вторичного дефицита витамина К, такие как различные виды синдрома врожденного семейного холестаза, при которых происходит нарушение всасывания жиров и жирорастворимых витаминов (А, D, Е, К), что обеспечивает еще больший дефицит витамина К и ведет к прогрессирующему дефициту факторов II, VII, IX, X. Лабораторно это можно выявить уже на 5-7-й дни после прекращения нормального поступления желчи в кишечник, а склонность к кровотечениям появляется на 12—18-й дни [6].

Причинами холестаза у детей могут быть инфекционный процесс, нарушение обмена веществ, патологические состояния с механической обструкцией тока желчи или функциональным нарушением экскреторной функции печени и секреции желчи, а также генетический дефект. Три генетических типа внутрипече-ночного семейного холестаза вызываются мутациями в генах АТР8В1, АВСВ11 и АВСВ4 [7].

Основным осложнением ГРБН является развитие внутричерепных кровоизлияний с частотой от 30 до 75 %, которые в 20—50 % случаев ведут к инвалидиза-ции или летальному исходу [8].

Высокая частота внутричерепных кровоизлияний при ГРБН делает профилактику данной нозологии особенно актуальной. С 1961 г. Американской академией педиатрии рекомендована профилактика дефицита витамина К у новорожденных [9]. К сожалению, в настоящее время в России профилактика ГРБН на уровне родильных домов практически не проводится.

Выводы

Наличие редких форм вторичной витамин К-зави-симой коагулопатии требует динамического наблюдения пациентов с ГРБН и поиска других причин дефицита витамина К. За исключением инфекционных и алиментарных, причины возникновения витамин К-зависимой коагулопатии редки, что не исключает необходимости проведения комплексного обследования и наблюдения за детьми с кровотечениями, связанными с дефицитом этого витамина.

Щш Ркурйсг ДЕТСКОЙ

ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ

1

ТОМ 5

2018

Конфликт интересов/Conflict of interest

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.

Финансирование/Financing

Исследование проводилось без спонсорской поддержки.

The study was performed without external funding.

ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES

1. Zhang B., McGee B., Yamaoka J.S. et al. Combined deficiency of factor V and factor VIII is due to mutations in either LMAN1 or MCFD2. Blood 2006;107(5):1903-7. doi: 10.1182/blood-2005-09-3620.

2. Нароган М.В., Карпова А.Л., Строева Л.Е. Витамин К-дефицитный геморрагический синдром

у новорожденных и детей первых месяцев жизни. Неонатология: новости, мнения, обучение 2015;3:74-82. [Narogan M.V., Karpova A.L., Stroeva L.E. Vitamin K deficiency bleeding in newborns and children during the first months of life. Neonatologiya: novosti, mneniya, obuchenie = Neonatology: News, Opinions, Training 2015;3:74-82. (In Russ.)].

3. Ardell S., Offringa M., Soll R. Prophylactic vitamin K for the prevention of vitamin K deficiency bleeding in preterm neonates. Cochrane Database of Systemic

Reviews, 2010.

4. Неонатология. Национальное руководство. Краткое издание. Под ред. акад. РАМН Н.Н. Володина. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. 896 с. [Neonatology. National leadership. Short edition. Ed. by acad. RAMS N.N. Volodin. M.: GEO-TAR-Media, 2013. 896 s. (In Russ.)].

5. Van Hasselt P.M., de Koning T.J., Kvist N. et al.; Netherlands Study Group for Biliary Atresia Registry. Prevention of vitamin K deficiency bleeding in breastfed infants: Lessons from the Dutch and Danish biliary atresia registries. Pediatrics 2008;121(4):e857-63. doi: 10.1542/peds.2007-1788.

6. Suchy F.J. Neonatal cholestasis. Pediatr Rev 2004;25(11):388-96.

7. Поляк М.Е., Метелин А.В., Коротеева Н.А. и др. Случай ДНК-диагностики и медико-генетического консультирования прогрессирующего семейного внутрипеченочного холестаза II типа. Клиническая

и экспериментальная хирургия. Журнал им. акад. Б.В. Петровского 2015;1:36-41. [Polyak M.E., Metelin A.V., Koroteeva N.A. et al. A case of DNA diagnostic and genetic counseling of progressive familial intrahepatic cholestasis. Klinicheskaya i eksperimental-naya khirurgiya. Zhurnal im. akad. B.V. Petrovskogo = Clinical and Experimental Surgery. Petrovsky Journal 2015;1:36-41. (In Russ.)].

8. Hubbard D., Tobias J.D. Intracerebral hemorrhage due to hemorrhagic disease of the newborn and failure to administer vitamin K at birth. South Med J 2006;99(11):1216-20. doi: 10.1097/01. smj.0000233215.43967.69.

9. American Academy of Pediatrics Committee on Fetus and Newborn. Controversies concerning vitamin K and the newborn. American Academy of Pediatrics Committee on Fetus and Newborn. Pediatrics 2003; 112(1 Pt 1):191—2. PMID: 12837888.

Статья поступила в редакцию: 01.10.2017. Принята в печать: 10.11.2017. Article was received by the editorial staff: 01.10.2017. Accepted for publication: 10.11.2017.

09

a 2

Характеристика системы гемостаза и геморрагического синдрома у новорожденных с врожденными пороками сердца при операциях с искусственным кровообращением | Леонов

Andrew M., Paes B., Milner R., Johnston M., Mitchell L., Tollefsen D.M. Powers P. Development of the human coagulation system in the full-term infant // Blood. 1987. Vol. 70. № 1. P. 165–72.
Andrew M., Paes B., Milner R., Johnston M., Mitchell L., Tollefsen D.M. Castle V, Powers P. Development of the human coagulation system in the healthy premature infant // Blood. 1988. Vol. 72. № 5. P. 1651–7.
Kuhle S., Male C., Mitchell L. Developmental hemostasis: pro- and anticoagulant systems during childhood // Semin. Thromb. Hemost. 2003. Vol. 29. № 4. P. 329–38.
Шабалов Н.П., Иванов Д.О., Шабалова Н.Н. Гемостаз в динамике первой недели жизни как отражение механизмов адаптации к внеутробной жизни новорожденного // Педиатрия. 2000. № 3. С. 84–91.
Monagle Р., Ignjatovic V., Savoiaс H. Hemostasis in neonates and children: pitfalls and dilemmas // Blood Rev. 2010. Vol. 24. № 2. P. 63–8.
Hezard N., Potron G., Schlegel N., Amory C., Leroux B., Nguyen P. Unexpected persistence of platelet hyporeactivity beyond the neonatal period: a flow cytometric study in neonates, infants and older children // Thromb. Haemost. 2003. Vol. 90. № 1. P. 116–23.
Andrew M., Paes B., Johnston M. Development of the hemostatic system in the neonate and young infant // Am. J. Pediatr. Hematol. Oncol. 1990. Vol. 12. № 1. P. 95–104.
Чупрова А. В. Система неонатального гемостаза в норме и при патологии (научный обзор) // Бюллетень СО РАМН. 2005. № 4. С. 13–9.
Дорофеева Е.И., Демихов В.Г., Демихова Е.В., Скобин В.Б., Жаров И.А., Морщакова Е.Ф. Особенности гемостаза у новорожденных детей // Тромбоз, гемостаз и реология. 2013. Т. 53. № 1. С. 44.
Kontras S.B., Sirak H.D., Newton W.A Jr. Hematologic abnormalities in children with congenital heart disease // JAMA. 1966. Vol. 195. № 8. P. 611–5.
Henriksson P., Varendh G., Lundstrom NR. Haemostatic defects in cyanotic congenital heart disease // Br. Heart J. 1979. Vol. 41. № 1. P. 23–7.
Colon-Otero G., Gilchrist G.S., Holcomb G.R., Ilstrup D.M., Bowie E.J. Preoperative evaluation of hemostasis in patients with congenital heart disease // Mayo Clin. Proc. 1987. Vol. 62. № 5. P. 379–85.
Чарная М.А. Патогенез нарушений системы гемостаза при кардиохирургических операциях: Автореф. дис. д-ра биол. наук. М, 2007. 42 с.
Исаева А.М. Причины и характер нарушений тромбоцитарного звена гемостаза у больных оперированных на сердце в условиях искусственного кровообращения. Автореф. канд. биол. наук, М. 2006. 31 с.
Чарная М.А., Морозов Ю.А., Гладышева В.Г., Крапивкин И.А. Влияние технических характеристик экстракорпоральных контуров на тромбоцитарное звено гемостаза, систему фибринолиза и развитие гемолиза // Патология кровообращения и кардиохирургия. 2005. № 3. С. 34–7.
Gando S. Microvascular thrombosis and multiple organ dysfunction syndrome // Crit. Care Med. 2010. Vol. 38. № 2. P. 35–42.
Petaja J., Peltola K. Venous thrombosis in pediatric cardiac surgery // J. Cardiothorac. Vasc. Anesth. 1997. Vol. 11. № 7. P. 889–94.
Guay J., de Moerloose P., Lasne D. Minimizing perioperative blood loss and transfusions in children // Can. J. Anesth. 2006. Vol. 53. № 6. P. 59–67.
Фуражков Д.А., Свалов А.И., Захаров Е.В., Булдакова Т.Л., Левит А.Л., Казанцев К.Б. Методы ультрафильтрации как способ регуляции гидробаланса при коррекции транспозиции магистральных артерий у новорожденных детей // Патология кровообращения и кардиохирургия. 2014. № 3. С. 24–6.
Gando S., Iba T., Eguchi Y., Ohtomo Y., Okamoto K., Koseki K., Mayumi T., Murata A., Ikeda T., Ishikura H., Ueyama M., Ogura H., Kushimoto S., Saitoh D., Endo S., Shimazaki S. A multicenter, prospective validation of disseminated intravascular coagulation diagnostic criteria for critically ill patients: comparing current criteria // Crit. Care Med. 2006. Vol. 34. № 3. P. 625–31.
Leteurtre S., Martinot A., Duhamel A., Gauvin F., Grandbastien B., Nam T.V., Proulx F., Lacroix J., Leclerc F. Development of a pediatric multiple organ dysfunction score: use of two strategies // Med. Decis. Making. 1999. Vol. 19. № 4. P. 399–410.
Долгов В.В., Свирин П.В. Лабораторная диагностика нарушений гемостаза. М.-Тверь: Триада, 2005. 227 с.
Edwards R.M., Naik-Mathuria B.J., Gay A.N., Olutoye O.O., Teruya J. Parameters of Thromboelastography in Healthy Newborns // Am. J. Clin. Pathol. 2008. Vol. 130. P. 99–102.
Ranucci M., Carlucci C., Isgrò G., Boncilli A., De Benedetti D., De la Torre T., Brozzi S., Frigiola A.. Duration of red blood cell storage and outcomes in pediatric cardiac surgery: an association found for pump prime blood // Crit. Care. 2009. Vol. 13. № 6. P. R207.
Соловьев Г.М., Супрунов М.В., Попов Л.В. Кровопотеря и гемостаз в кардиохирургии // Патология кровообращения и кардиохирургия. 2000. № 1–2. С. 50–52.
Miller B.E., Guzzetta N.A., Tosone S.R., Levy J.H. Rapid evaluation of coagulopathies after cardiopulmonary bypass in children using modified thromboelastography // Anesth. Analg. 2000. Vol. 90. P. 1324–30.
Waldén K., Jeppsson A., Nasic S., Backlund E., Karlsson M. Low preoperative fibrinogen plasma concentration is associated with excessive bleeding after cardiac operations // Ann. Thorac. Surg. 2014. Vol. 97. № 4. P. 1199–1206.
Moganasundram S., Hunt B.J., Sykes K., Holton F., Parmar K., Durward A., Murdoch I.A., Austin C., Anderson D., Tibby S.M. The relationship among thromboelastography, hemostatic variables, and bleeding after cardiopulmonary bypass surgery in children // Anesth. Analg. 2010. Vol. 110. № 4. P. 995–1002.
Orlov D., McCluskey SA., Selby R., Yip P., Pendergrast J., Karkouti K. Platelet dysfunction as measured by a point-of-care monitor is an independent predictor of high blood loss in cardiac surgery // Anesth. Analg. 2014. Vol. 118. № 2. P. 257–63.

(PDF) Difficulties in diagnosing secondary vitamin K-dependent coagulopathy in children as an example of a clinical case

ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ

ДЕТСКОЙ

оссийский

Р

урнал

Ж

65

12018

ТОМ 5

Клинические наблюдения

множественным дефицитом факторов свертывания.

Имеются единичные описания пациентов с комбини-

рованным дефицитом V и VIII факторов, связанным

с мутациями в гене MCFD2 или LMAN1 [1] и витамин

К-зависимых факторов свертывания [2]. В послед-

нем случае дефицит II, VII, IX и X факторов, а также

витамин К-зависимых антикоагулянтов протеина C

и протеина S ассоциирован с мутациями в гене VKORC1,

находящемся на хромосоме 16p12-q21 и кодирующем

эпоксидредуктазу витамина K. В основном витамин

К-зависимая коагулопатия бывает приобретенной

и проявляется геморрагической болезнью новоро-

жденных (ГРБН). Частота ее встречаемости состав-

ляет 2–5 случаев на 100 000 новорожденных. Истори-

чески принято разделять ГРБН на 2 вида. Первичная

геморрагическая болезнь возникает при изначально

низком содержании витамина К в крови у ребенка.

Вторичную геморрагическую болезнь описывают при

нарушении синтеза и всасывания витамина К из-за

болезней печени, кишечника, поджелудочной железы

и прочих патологиях.

Описание случая

Девочка А., 1 год, поступила в НМИЦ ДГОИ

им. Дмитрия Рогачева в консультативное отделение.

При осмотре активных жалоб нет. Со слов матери из-

вестно, что у ребенка на фоне полного здоровья в возрасте

1 месяца развилась картина массивного внутричерепного

кровоизлияния, спонтанного (?) гемоторакса (?). В коа-

гулограмме выявлено отсутствие свертывания по акти-

вированному частичному тромбопластиновому времени

(АЧТВ) и протромбиновому времени (ПВ), в общем ана-

лизе крови – анемия до 33 г/л (?). По данным компьютер-

ной томографии головного мозга выявлены признаки ише-

мически-гипоксического поражения вещества головного

мозга, кровоизлияния в левую гемисферу мозжечка, вну-

трижелудочковые кровоизлияния с образованием тром-

бов, множественные субарахноидальные кровоизлияния.

На фоне заместительной терапии свежезаморо-

женной плазмой и эритроцитной массой лабораторные

нарушения купированы. Через 3 дня от момента госпи-

тализации ввиду сохраняющейся внутричерепной гема-

томы, грубых стволовых нарушений с уровня среднего

мозга и моста, ликвородинамических нарушений ребенку

проведено оперативное вмешательство в объеме уда-

ления субдуральной и внутримозговой гематомы левого

полушария мозжечка, вентрикулярной пункции. Учиты-

вая изменения в коагулограмме ребенку был выставлен

диагноз коагулопатия (витамин К-зависимая (?)).

Учитывая нарастающую гидроцефалию, проведе-

но вентрикуло-перитонеальное шунтирование. На 2-е

сутки отмечалось умеренное кровотечение из после-

операционной раны живота, потребовавшее наложения

гемостатической губки, терапии этамзилатом и нало-

жения дополнительных швов.

В возрасте 3 месяцев выявлено снижение активно-

сти протромбинового комплекса до 44 %. Кроме того,

у ребенка отмечалось появление петехиальной сыпи по-

сле наложения венозного жгута, мелкие экхимозы при

взятии венозной крови. Также в биохимическом анализе

крови выявлено повышение концентрации билирубина за

счет непрямой фракции.

На данном этапе генез анамнестической кровоточи-

вости был расценен как приобретенный, связанный с те-

чением витамин К-зависимой коагулопатии. Тем не ме-

нее оставалось неясным, почему у ребенка, получившего

свежезамороженную плазму и препараты витамина К,

отмечалась повышенная послеоперационная кровоточи-

вость, в связи с чем девочка была направлена на полное

обследование.

При обследовании в условиях НМИЦ ДГОИ им. Дми-

трия Рогачева выявлено снижение протромбина до 4 %;

АЧТВ – 105,7; VIII фактор – 169,1 % при норме 50–150 %;

фактор Виллебранда – норма; альфа2антиплазмин –

норма; ХIII фактор – норма. Функциональная актив-

ность тромбоцитов – норма, обмен железа – повыше-

ние показателей сывороточного железа, ненасыщенной

железосвязывающей способности сыворотки, ферри-

тина и трансферрина. Тромбоэластограмма: R = 319,

остальные показатели не достигнуты. Морфология

тромбоцитов – без особенностей. Агрегация тромбоци-

тов с адреналином, ристоцетином – норма.

Таким образом, при первичной консультации ребенка

в НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева выполнена коа-

гулограмма, по результатам которой имеет место вы-

раженная гипокоагуляция по АЧТВ и ПВ. Ввиду отсут-

ствия жизнеугрожающего кровотечения рекомендована

терапия концентрированным препаратом неактиви-

рованных факторов протромбинового комплекса в дозе

600 МЕ, менадионом натрия бисульфитом в дозе 0,5 мл

внутривенно № 3 в стационаре по месту жительства.

Терапия проведена в полном объеме, выявлена нормали-

зация показателей коагулограммы. Кровотечений не

было. Ребенок наблюдался по месту жительства.

В возрасте 4 месяцев в коагулограмме повторно от-

мечено снижение протромбинового индекса до 26,4 %.

В факторном анализе отмечается дефицит витамин К-за-

висимых факторов, в связи с чем девочке рекомендована

терапия менадионом натрия бисульфитом (внутривен-

но + перорально). В ходе терапии дефицит полностью

скоррегирован. В повторных биохимических исследо-

ваниях наблюдается нарастание гипербилирубинемии

до 153,7 мкмоль/л за счет непрямого – 116 мкмоль/л,

незначительное повышение аланинаминотрансферазы

(АЛТ) до 45 Ед/л, аспартатаминотрансферазы (АСТ)

до 67 Ед/л на фоне гипопротеинемии – 63 г/л, выявлена

гиперхолестеринемия с повышением индекса атероген-

ности. На данном этапе у ребенка заподозрен синдром

холестаза. При проведении ультразвукового исследова-

ния органов брюшной полости и МР-холангиографии па-

Клинические особенности коагулопатии у детей Ставропольского края и оптимизация терапии

/

На правах рукописи

ООЗОВ8163

СМИРНОВА ОЛЬГА НИКОЛАЕВНА

КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ КОАГУЛОПАТИЙ У ДЕТЕЙ СТАВРОПОЛЬСКОГО КРАЯ И ОПТИМИЗАЦИЯ ТЕРАПИИ

14.00.09 — педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Ставрополь — 2007

003068163

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Калмыкова Ангелина Станиславовна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Федько Наталья Александровна

доктор медицинских наук, профессор Волчанскии Евгений Игнатьевич

Ведущая организация: Кубанский государственный

медицинский университет

Защита состоится «¿У» апреля_2007 г. в /,0° часов на заседании диссертационного совета К — 208.098.01 при Ставропольской государственной медицинской академии (355017, г. Ставрополь, ул. Мира, 310).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ставропольской государственной медицинской академии.

г

Автореферат разослан « г.? » марта_2007 г.

Учёный секретарь

диссертационного совета

К-208.098.01, кандидат „

медицинских наук, доцент — В. Д. Перхурова

ю

г

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ:

БВБ — болезнь Виллебранда гА — гемофилия А г В — гемофилия В

ИЗМИРАН — институт Земного магнетизма Российской академии наук

КП — криопреципитат

ПТИ — протромбиновый индекс

ФГ- фибриноген

ФСФ — фибринстабилизирующий фактор (РХШ)

Б — фактор

п — объем выборки

р — показатель достоверности

Я, г — коэффициент корреляции

\У — число Вольфа, характеризующее солнечную активность

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Большая частота коагулопатий у детей, тяжесть течения болезни, разнообразие клинических проявлений, нередкий исход в инвалидность обусловливают высокий интерес к этим заболеваниям. По данным некоторых авторов (Шабалов Н.П., 2004) сегодня около 50 млн. человек на Земле имеют первичные дефекты гемостаза. Среди всех больных с наследственными коагулопатиями у 94 — 96% диагностируют гемофилию А, В и болезнь Виллебранда. До настоящего времени проведено немало исследований в области особенностей клинического течения болезни у детей, подробно изучены особенности гемостаза, как здоровых детей, так и с нарушениями свертывающей системы. По данным литературы (Андреев Ю.Н., 2002), сегодня у детей с гемофилией на первое место выходят гемартрозы (94,8%), кровоизлияния под кожу и в мышцы (93,1%), кровотечения при порезах и травмах (91,5%). Далее по частоте возникновения стоят кровотечения из слизистой оболочки полости рта и носа (47,3-56,9%), гематурии (28,4%), желудочно-кишечные кровотечения (19,6%). Большая распространенность наследственных коагулопатий у детей разного возраста, многообразие клинических симптомов болезни и ее осложнений (Каргин В.Д., 2000), обуславливает актуальность проведения исследований в данных направлениях.

Современная концепция терапии коагулопатий предусматривает профилактический метод, метод оказания неотложной помощи, лечение рекомби-нантными факторами свертывания на дому (Якунина JI.H., Лаврентьева H.H., Агеенкова Э.В.,2004). Основными препаратами терапии коагулопатий являются компоненты донорской крови, концентраты антигемофильных глобулинов (Афонин Н.И., 2003, Жибурт Е.Б., 2002). Известно, что течение всех биохимических процессов в организме человека подчинено различным биоритмам, которые находятся в непосредственной связи с различными природными циклами, такими, как 12-летний цикл активности Солнца, магнитное поле Земли (Кудря Т.Ю., 1997). Немало публикаций, посвященных изучению влияния экзо- и эндогенных факторов на биологические системы (Орехов К.В., 1998,1999,2002).

Полученные данные можно трансформировать на изучение свертывающей системы крови детей больных коагулопатиями. Это позволило бы спрогнозировать у них возможные обострения геморрагического синдрома, также могло бы быть использовано для более качественного изготовления компонентов донорской крови используемых в терапии коагулопатий. Современные научные разработки (Калмыкова А. С.,2005) об особенностях влияния циклов гелиомагнитных факторов и экологической обстановки на состояние биологических систем позволили расширить взгляд на данные взаимосвязи.

Препаратом выбора при лечении коагулопатий является криопреципитат (КП), изготавливаемый из донорской крови. Некоторыми авторами (Егорова С.А., 2005) сегодня высказывается мнение о влиянии технологии производства на качество препаратов и компонентов донорской крови. В связи с наличием различных технологий производства компонентов донорской крови сегодня остро стала проблема исследований в области сравнительных характеристик трансфузионных сред донорской крови, произведенных по различным технологиям, однако статистически достоверных и доказательных изысканий в данной области не проводилось. Вместе с тем современные вычислительные средства позволяют проводить такие расчеты. На сегодняшний день создание электронной программы, позволяющей составлять автоматизированный регистр детей с коагулопатиями, с учетом клинической картины заболевания, лабораторных показателей, особенностей лечения достаточно актуально.

Формирование такого информационного автоматизированного регистра гематологических больных позволит совершенствовать систему учета данных пациентов, повысит качество лечения и диспансеризации.

Цель исследования — на основе изучения клинических аспектов коагулопатий у детей Ставропольского края и анализа частоты рецидивов создать автоматизированный информационный регистр этих детей, оценить эффективность их лечения в зависимости от качества применяемых компонентов и препаратов крови.

Задачи исследования:

1. Разработать и внедрить автоматизированный информационный регистр детей с коагулопатиями.

2. Изучить клиническую характеристику коагулопатий у детей Ставропольского края в возрасте от 0 до 16 лет.

3. Дать оценку технологиям, используемым при производстве компонентов и препаратов донорской крови, определить влияние гелиомагнитной активности на показатели их качества.

4. Установить зависимость клинико-лабораторных проявлений коагулопатий от качества компонентов донорской крови, применяемых для лечения.

Научная новизна исследования.

Впервые разработан и внедрен в работу гематологов-педиатров Ставропольского края автоматизированный информационный регистр детей с коагулопатиями, что позволит осуществлять более качественное диспансерное наблюдение, и предоставит возможность для проведения превентивных мероприятий.

Выявлены особенности клинического течения коагулопатий у детей в за-

висимости от возраста, группы крови, частоты рецидивов, тяжести осложнений.

Впервые получена аналитическая формула для прогнозирования частоты рецидивов коагулопатий у детей в зависимости от возраста.

Впервые проведена сравнительная характеристика различных технологий получения компонентов и препаратов донорской крови, применяемых для лечения коагулопатий, и изучена взаимосвязь их качества с гелиофакторами.

Впервые установлена статистическая зависимость между качеством применяемых компонентов донорской крови и клинико-лабораторными особенностями коагулопатий, частотой рецидивов, тяжестью осложнений болезни.

Впервые предложена поэтапная программа реабилитации пациентов с последствиями гемартрозов в виде контрактур и анкилозов, которая позволит значительно улучшить состояние здоровья пациентов.

Практическая значимость работы. Результаты проведенного исследования имеют существенное значение для педиатрии и практического здравоохранения в целом. Создание регистра коагулопатий у детей Ставропольского края, полученные данные о региональных особенностях этой патологии у детей, о влиянии экзо- и эндогенных факторов на течение заболеваний позволят на последующих этапах диспансерного наблюдения спрогнозировать возникновение рецидивов этих болезней, предотвратить развитие тяжелых осложнений у детей. Практический интерес представляют сведения, основанные на клиническом наблюдении и динамике изменений свертывающей системы, о наиболее рациональных в отношении побочных, нежелательных проявлений и эффективных схем лечения больных с коагулопатиями. Изучение возрастных особенностей течения коагулопатий позволило выявить определенную частоту рецидивов этих заболеваний в различных группах детей, что необходимо учитывать при назначении препаратов заместительной терапии. Исследование групповой принадлежности крови больных с коагулопатиями и установление у них превалирования 0(1) и А (II) групп, позволит в дальнейшем создать банк компонентов и препаратов крови для лечения данной патологии у детей.

Внедрение результатов исследования. Разработанные автором методики для среднегодовой оценки показателей качества компонентов донорской крови, применяемых в лечении детей, больных коагулопатиями, внедрены в производственную деятельность ГУЗ «Ставропольская Краевая Станция Переливания Крови», разработанная автором автоматизированная информационная система мониторинга здоровья детей внедрена и используется в практике работы врачей — гематологов Краевой клинической детской больницы г. Ставрополя; в учебном процессе кафедр пропедевтики детских болезней и поликлинической педиатрии, детских болезней №1, детских болезней лечеб-

ного и стоматологического факультетов Ставропольской государственной медицинской академии.

Практические рекомендации «Лечебная физкультура и массаж при некоторых заболеваниях системы крови по реабилитации детей с коагулопатия-ми» введены в практику работы врачей терапевтического отделения санатория «Зори Ставрополья» г. Пятигорска, а также в курс практических занятий со студентами 4-5 курса факультета физической культуры Ставропольского государственного университета, инновационная автоматизированная система мониторинга состояния здоровья пациентов с заболеваниями крови внедрена в работу санатория «Дон» г. Пятигорска.

Основные полоз/сепия, выносимые на защиту:

1. Предложенный автоматизированный информационный регистр детей с коагулопатиями позволяет повысить эффективность диспансеризации, своевременно проводить лечение и осуществлять прогнозирование течения этой патологии.

2. Существует статистическая взаимосвязь между клинико-лабораторными проявлениями коагулопатий и качеством компонентов и препаратов донорской крови, применяемых для лечения данной патологии, зависящим от технологии их производства и экзогенных факторов.

Публикации и апробация работы. По результатам исследования опубликовано 18 научных работ, 1 методическое пособие, из них — 7 в научных журналах, которые входят в перечень изданий рекомендованных Министерством образования РФ ВАК. Основные положения диссертационного исследования были представлены на X съезде педиатров России «Пути повышения эффективности медицинской помощи детям», в сборнике материалов On-line версии журнала «Вопросы современной педиатрии», 2005г., X конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии», 2006г., на XIII международной научно-практической конференции в Ставропольском институте имени В.Д. Чурсина (2005 г.), на VII международной НТК во Владимирском государственном университете (2006 г), XIII, XIV итоговых (межрегиональных) научных конференциях студентов и молодых ученых в Ставропольской государственной медицинской академии (2005, 2006 гг.), на 51 научно-методической конференции в Ставропольском государственном университете (2006 г).

Апробация работы проведена на заседании кафедр пропедевтики детских болезней и поликлинической педиатрии, детских болезней лечебного и стоматологического факультетов, детских болезней №1 Ставропольской государственной медицинской академии (Ставрополь, 2006г.).

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 162 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, четырех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и 3 приложений. Текст иллюстрирован 47 рисунками, содержит 36 таблиц.

Библиографический указатель использованной литературы включает 220 источников, в том числе 197 работ отечественных и 23 — зарубежных авторов.

Диссертационное исследование выполнено на базе кафедры пропедевтики детских болезней и поликлинической педиатрии Ставропольской государственной медицинской академии в соответствии с планом НИР академии в рамках отраслевой научно-исследовательской программы № 15 «Педиатрия и детская хирургия». Номер государственной регистрации -01200500717.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. В работе на базе Ставропольской краевой клинической детской больницы были проанализированы 540 историй болезни 43 детей больных гемофилией А (гА) (32 ребенка), В (гВ) (4 ребенка) и болезнью Виллебранда (БВБ) (7 детей) в возрасте от 0 до 16 лет, находившихся на стационарном лечении в период с 2000 по 2005 годы. По исследованным историям болезни: с гА было 443 истории (83%), гВ — 60 историй (11%) и БВБ — 32 истории(6%). Для систематизации данные заносились в скрининг-карту, где были указаны паспортные данные ребенка, кли-нико-лабораторные показатели, этапы лечения и исход основного заболевания. На основе скрининг-карт была составлена и заполнена автоматизированная база данных детей с коагулопатиями на основе программного обеспечения Microsoft Access. Она представляет собой диалоговые окна, позволяющие вносить в соответствующие поля все данные о пациенте, его обследовании и лечении. Ввод параметров облегчен тем, что пользователю программы в каждом поле предлагается сделать выбор из списка значений, что исключает ошибку при выполнении данной операции. При запуске программы загружается первая форма «Диагноз», которая содержит вкладки, позволяющие быстро переходить к другим формам программы. Первое диалоговое окно в разделе «Личное» содержит персональные данные пациента, в раздел «Диагноз» включены данные об основном диагнозе, его тяжести, осложнениях и сопутствующей патологии, исходах лечения и т. до [ 8nmifW | fllUHIH I QfiK, лиш wuctwi 1 после п>

ДИАГНОЗ

йлчи Емамс р ‘1 Н«Л1 J Знетр/гялн&К [жсг|жьм>й d

3 5

пые jny*c».f»i J Дмитгх J ¿1

0 rfh>CafocsprrfSt/MB*Q | J

контракту» J

А JJaiafliH r fi’ni’/fja: j- 01.02 iOCH

MeеТоЛмед С-М*- j CanyrtTB угощийД, Л’ чруии»«и ж£Т J

| 01 .Oi.JttM

Гру/ЯГЛКреЛс (0(t)

Наследственность

Гт*есгкБояеы#е |ier»:aft «

~3

Рис. I. Диалоговое окно «Диагноз».

Все данные о лечении каждого больного вносятся в соответствующие поля диалогового окна «Лечение», в котором учтены дозы и кратность введения КП, СЗП, эритроцитной массы, рекомбинамтных FVlii и FIX, особенности терапии (рис. 2). Учитывалась также технология производства КП для оценки качества терапии.

Код лш/тм: | № УЬ | 10! 19 ФИО: J**»4 и миссии £5апьрьевг)’-<

дивгмо» ! OAK до пече М1Я 1 Коагулогмми* ДО лечения | б«охиния Лечение OAK пехгнт печения | К«мгулограи«а после лечоми

HPr’OfWL ЦИПКТА J фактор VIII очищенный ФАКТОР ГХ оч^шен^ги

Да тапере лив зния J zs.лат Г

ЭР МАССА

Перелито ЕД Ф VIII в среднем f ГфгдЦИ.!ОЯОИ г

СВЕЖЕЗАМОРОЖЕННАЯ ПЛАЗМА Гпкж.jHJfCa г Кцгичество Пере пии г | 0

ко»тПерел«ании: 0 Вмслсол г Перепито всего, мл:

ПерелитоСЗП Всего, мп: 0 Аскарутк« г

Рис. 2 . Диалоговое окно «Лечение».

База позволяет анализировать частоту данной патологии в различном возрасте. тяжесть и характер заболевания, определять функции органов и систем в различные периоды болезни в зависимости от проводимого лечения, выполнять корреляционный анализ между состоянием здоровья и различными факторами (лечение, возраст, степень тяжести и длительность болезни и т.д.).

Введенные данные хранятся в виде таблицы и могут подвергаться автоматизированной статистической обработке в зависимости от поставленных задач (корреляционный анализ, вычисление среднего значения и т.д.).

Представленный автоматизированный регистр детей с коагулопатиями прост в использовании, удобен для применения врачами как амбулаторного, так и стационарного звена. Его использование значительно повысит качество оказания медицинской помощи детям с болезнями крови, ¡5 случаях, когда число детей (п), больных коагулопатиями (п<100), то для интерпретации данных прилагали исправленное значение выборочного математического ожидания и среднеквадратичен кого отклонена*. Для оценки достоверности результатов небольшой выборки применяли широко распространенный в медицинских экспериментах критерий Сгьюдента. Для анализа качества компонентов крови, используемых в лечении коагулопатий употребляли математические выражения прямолинейной и криволинейной корреляций.

Уровень концентрации различных параметров донорской крови зависит как от донорского контингента, так и от качества работы, технического обеспечения и соблюдения технологии приготовления препаратов отделом заготовки крови. Немалое влияние на их качество оказывают также различные экзогенные факторы.

В расчетах была использована программная среда МагЬСЛО,

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Нами был проведен ретроспективньей анализ 540 поступлений 43 детей Ставропольского края в возрасте от 0 до 16 лет, больных коагулопатиями, 7% которые находились

0 1 раз ш 2 раза И 3 раза 9 4 раза НЮ раз £Э 6 раз В 8 раз

Рис. 3. Количество экстренных госпитализаций детей с коагулопатиями.

на стационарном лечении в онкогема-тологическом отделении деткой краевой клинической больницы г. Ставрополя с 2000 г. по 2005 г.

По данным анамнеза была вы-

явлена частота рецидивов геморрагического синдрома коагулопатий, заключающаяся в повторных госпитализациях за период с 2000 г. по 2005 (рис.3). Наибольшее число детей с коагулопатиями госпитализировалось не менее 2 раз в год за период нашего исследования.

Дети с коагулопатиями за период наблюдения госпитализировались в экстренном порядке 1 раз в 31% случаев, тогда как остальные больные госпитализированы 2 раза — 21%, 3-4 раза — 18%, 6-10 раз-30%. Данный факт свидетельствует о тяжести основного заболевания и необходимости довольно частого стационарного лечения пациентов с такой патологией для купирования кровотечений и стабилизации системы гемостаза.

Количество обострений болезни в год 3

2.5

1.5

1 0 3 6 9 12 15 18

Возраст детей, Рис. 4. Частота обострений коагулопатий у детей различного возраста в год.

В возрасте до 1 года и от 1 года до 3 лет наблюдалось одно обострение в 2 года, от 4 лет до 6 лет — по 2 обострения в год, от 7 до 16 лет — по 3 обострения в год, причем наибольшее число обострений приходится на возраст 9 лет (г = 0,75) (рис.4).

В ходе исследования мы определили основные клинические проявления коагулопатий у детей Ставропольского края в зависимости от возраста. Установлено, что наиболее часто госпитализируются дети с гемофилией А (таб. 1), так как данное заболевание составляет 80% всех госпитализаций.

Количество детей с данной патологией в возрасте до 1 года (3%) и от 1 года до 3 лет (9%) минимально, но нередко болезнь у них протекала в тяжелой форме. При этом 85 % всех обращений детей с коагулопатиями, в том числе повторные обращения, наблюдались в возрасте от 4 до 15 лет.

Таблица 1

Количество госпитализаций детей с болезнью Виллебранда, гемофилией А и В в зависимости от возраста (п=540).

Степень тяжести Диагноз Возраст Количество госпитализаций

п Е

Легкая 15,5% Гемофилия А до1 года 12 448

1 год — 3 года 32

Средняя 25,5% 7 лет -11 лет 168

12 лет -16 лет 144

Тяжелая 59% 16 лет -18 лет 16

Легкая 30% Болезнь Виллебранда до 1 года 4 60

1 год — 3 года 13

Средняя 18% 4 года — 6 лет 23

Тяжелая 62% 7 лет — 11 лет 20

Легкая 13,5% Гемофилия В 1 год — 3 года 3 32

Средняя 28,5% 7 лет — 11 лет 5

Тяжелая 58% 12 лет — 16 лет 24

На основе полученных данных мы произвели расчет зависимости частоты обострений коагулопатий от возраста детей. С целью подтверждения достоверности вышеприведенных наблюдений использовался корреляционный анализ с использованием теории криволинейной корреляции с решением методом систем уравнений.

Получено аналитическое выражение зависимости числа рецидивов от возраста больного:

Я « -0,015л2 +0,271/2 + 1,048 , где Я — число рецидивов в год, п — возраст больного, -0,015, 0,271, 1,048 -коэффициенты. Данное выражение можно рекомендовать как способ прогнозирования частоты обострений коагулопатий в зависимости от возраста ребенка. Достоверность полученной формулы подтверждается совпадением максимума числа рецидивов с результатами собственных исследований.

В нашем исследовании выявлено, что различные осложнения коагулопатий встречались у 75,5% пациентов. Среди поздних осложнений коагулопатий на первом месте — контрактура суставов, как следствие гемартроза, в 1% случаев с исходом в анкилоз, что еще раз подтверждает высокую социальную значимость исследуемых заболеваний. На втором месте по частоте осложнений находилась постгеморрагическая анемия, как следствие кровотечений и кровоизлияний — 25%.

Изучалась также частота встречаемости осложнений коагулопатий у детей в зависимости от возраста, степени тяжести и диагноза (таб. 2). Чаще всего коагулопатии протекали с различными осложнениями в младшем возрасте до 1 года и в период пре — и пубертата (12-15 лет), что возможно, обусловлено особенностью обменных процессов в организме в данные возрастные периоды (г = 0,8).

Таблица 2

Частота осложнений при коагулопатиях у детей в зависимости от степени тяжести и возраста за 2000-2005 гг.

Степень тяжести %

Возраст Абс легкая средняя тяжелая

гА гВ БВБ гА гВ БВБ гА гВ БВБ

0 год — 3 года (п=64) 48 20 16 15 37 38 39 43 46 46

4 года — 6 лет (п=100) 59 15 13 11 38 35 37 47 52 52

7 лет — 11 лет (п=168) 123 17 16 14 44 43 46 39 41 40

12 лет -15 лет (п=192) 167 19 23 20 34 32 32 47 45 48

16 лет -18 лет (п=16) И 18 20 21 40 46 44 42 34 35

Наиболее часто осложнения встречались при гемофилии В (100 % пациентов). При гемофилии А осложнения встречались у 76% пациентов, а при болезни Виллебранда у 60% больных.

С достаточной степенью достоверности (р<0,05) установлено, что большинство и одно из тяжелых проявлений патологии гемостаза при коагулопатиях составляют гемартрозы (59,3%).

В возрасте до 1 года гемартроза не выявлено, в возрасте от 1 до 3 лет — 6 случаев (50 % детей данного возраста). Значительная доля гемартрозов встречалась у детей 3-6 лет (у 76% детей этого возраста). В 7—11 лет -гемартрозы отмечены у 54% пациентов, после 12 лет количество гемартрозов начинает увеличиваться — 69% детей данного возраста.

Выявлено, что проявлением нарушений гемостаза во все возрастные периоды в первую очередь являются гематомы мягких тканей туловища и конечностей (69% случаев обращения в стационар). В основном, это пациенты с гемофилией А.

В эти же возрастные периоды нередки случаи гематом в области головы и лица. Постгравматические кровотечения, возникающие в результате нарушения целостности кожных покровов (резаные, колотые раны — провокационные факторы для реализации клиники) у больных младшего возраста диагностированы от 33% (у детей от 1 года до 3 лет). У пациентов старшего возраста эти геморрагии занимали относительно небольшой процент в общей структуре клинических проявлений коагулопатий. Чаще всего подкожные гематомы встречались при гА (74%) и БВБ (60%).

Внутримышечные гематомы являются довольно частым клиническим признаком коагулопатий, они встречались в 40% случаев(р<0,05). Наиболее часто межмышечные гематомы выявляли при гА. При БВБ и гВ внутримышечные гематомы встречались реже и примерно у одинакового количества пациентов.

Носовые кровотечения при коагулопатиях могли вызывать как острую, так и хроническую анемии, требовали нередко задней и передней тампонады носа. В нашем исследовании носовые кровотечения встречались в 4% случаев, в большинстве случаев БВБ(13%).

Нередко дети с коагулопатиями госпитализировались в стационар повторно. На 2 — 3 госпитализации приходилось более 60%. Число коагулопа-тий в 2004 — 2005 годах снижается. Последнее наблюдение может быть обусловлено уменьшением числа повторных госпитализаций за счет применения рекомбинантных факторов свертывания РУШ, Р1Х высокой степени очистки в виде коммерческих препаратов, которые составляют основу профилактического метода лечения.

Более длительное время нахождения в стационаре детей с коагулопатиями в возрасте 12-15 лет (10,38 дней) обусловлено тем, что в данном возрасте патология протекала более тяжело, с большим количеством осложнений. С достаточной степенью достоверности (р<0,05, п=112), можно говорить о том, что максимальное количество койко-дней отмечалось у детей с гА (11 дней). Это может быть обусловлено большей частотой встречаемости и соответственно, большим числом повторных госпитализаций.

В процессе исследования была определена сезонная закономерность увеличения частоты обострений коагулопатий, с учетом и экстренных. Замечено, что чаще всего рецидивы заболевания возникали в зимне-весенний период: (42 %) — март — май, (18 %) — ноябрь — декабрь (р<0,05), что отчасти можно объяснить повышенной травматизацией детей в это время года.

Одним из основных факторов, влияющих на терапию коагулопатий, являлась тяжесть болезни. Общий анализ всех историй болезней за 2000 — 2005 гг. показал, что тяжелая форма течения болезни встречалась чаще всего (52%), вместе с тем так же достаточно часто наблюдалась средняя степень тяжести (41%). В нашем исследовании реже всего наблюдалась легкая форма течения болезни (7%). Известно, что большое действие на дальнейшее течение коагулопатий оказывало время появления первых клинических признаков болезни, поэтому нами был проведен анализ возраста детей, в котором была диагностирована болезнь.

Нахождение взаимосвязи степени тяжести и возраста ребенка, в котором произошла манифестация коагулопатий, показало, что у детей чаще всего болезнь проявлялась в тяжелой форме независимо от возраста ребенка. Однако, в различные возрастные периоды количество тяжелых форм болезни неодинаково. Установлено, что если заболевания диагностировались в возрасте с 1 года до 3 лет, то в значительном количестве случаев (41 %) болезнь протекала в тяжелой форме (р<0,05). Таким образом, можно сказать, что раннее проявление коагулопатий влечет тяжелое течение болезни в дальнейшем.

Тяжелое течение заболевания чаще встречалось в возрасте от 12 до 15 лет

(41% всех тяжело больных на момент госпитализации). Причем все указанные больные имели раннюю стадию манифестации болезни.

Большинство — 33 из 43 детей с коагулопатиями (76,7%) имели сопутствующую патологию, из них — периодонтит — 13 детей (30,2%), заболевания ЛОР органов- 8 детей (18,6%), гепатит С — 7 детей (16,3%), гепатит В — 5 детей (11,6%) и др.

Больные с коагулопатиями в нашем исследовании имели преимущественно вторую группу крови (44% всех больных). При этом на первую группу приходилось 35% больных, причем по каждой нозологии.

Известно, что солнечная активность периодически изменяется, и имеет 12-летний цикл максимальной активности. На период 2002 — 2004 гг. по данным ИЗМИРАН приходится спад солнечной активности в относительном числе солнечных пятен (\\0- Для сопоставления данных солнечной активности и показателей качества компонентов крови была проведена выборка данных активности РУШ КП за 2002 — 2003 гг. в количестве 130 образцов и анализ их корреляционной взаимосвязи. Очевидно, влияние солнечной ак-0 5 г тивности должно сказы-

ваться на показателях крови через некоторое время, с учетом индивидуальных биологических ритмов организма, поэтому мы рассмотрели указанный взаимный коэффициент корреляции при смещении одних экспериментальных данных относительно других, т.е. функцию взаимной корреляции во времени.

Такие функции получены нами для БУШ и показателя растворимости (рис. 5,6).

Анализируя полученные результаты, выяснили, что максимума коэффициент корреляции между указанными процессами достигает через две — три недели. Так, по ре-

0.3 —

0.1

-0.1

-0.3 —

-0.5

День

Рис. 5. График взаимной корреляции показателя солнечной активности и активности фактора VIII донорской крови за период 2003 г.

-0.2

Рис. 6. График взаимной корреляции показателя солнечной активности и растворимости донорской крови за период 2003 г.

Рис. 7. Линия регрессии растворимости криопреципитата на показатель солнечной активности за 2003 г.

зультатам расчета за 2003 года, коэффициент корреляции между показателем солнечной активности и активностью РУШ достигал максимума через три недели. При этом коэффициент корреляции составил г = -0,45, т.е. корреляционная взаимосвязь отрицательная (на пик солнечной активности приходится спад концентрации БУШ, смещенный на период мезоритма, и наоборот). Анализ корреляционной зависимости между показателем солнечной активности и растворимостью КП за 2003 год (рис. 7) показал, что максимума коэффициент корреляции достигал через двадцать дней. При этом

коэффициент корреляции составил г = 0,66. Последнее согласуется с предыдущим расчетом и подтверждает наличие биоритмов у физических процессов органической природы. Несмотря на то, что исследуемые показатели крови между собой не связаны, имело место их одновременная коррелированность с показателем солнечной активности. Это позволило предположить влияние солнечной активности на биохимические процессы крови.

С учетом указанной задержки были получены аналитические зависимости РУШ и растворимости КП от солнечной активности. Увеличение солнечной активности способствовало снижению активности РУШ, но в то же время вело к увеличению растворимости КП (рис. 8).

За исследованный период 2000-2005 гг. лечение детей с коагулопатиями

осуществлялось с использованием компонентов крови, изготовленных как по старой (20002003 гг.), так и по новой технологии (2003-2005 гг.). В течение 2003 года осуществлялся постепенный переход на новые технологии с введением современного оборудования. Основными преимуществами новой

200

150

lOOi +

40

100

120

Рис. 8. Линия регрессии активности фактора VIII криопреципитата на показатель солнечной активности за 2003 г.

технологии являлось сокращение времени заморозки плазмы и КП с 3 часов до 45 минут и более быстрое центрифугирование — 30 минут вместо 90 минут. Применение новых технологий для производства КП существенно улучшило его качество. Так, растворимость уменьшилась в среднем на 11,6%, активность РУШ увеличилась на 8,8% по сравнению со старой технологией. Если РУШ в КП, изготовленном по новой технологии составил 118 ЕД, то по старой технологии этот же фактор имел среднее значение 92 ЕД.

В ходе нашего исследования нами было проанализировано 372 истории болезни детей с коагулопатиями (группа I), пролеченных КП, приготовленным по технологии с использованием оборудования предыдущего поколения, а так же 168 истории болезни детей с коагулопатиями, пролеченных КП, приготовленным по технологии, с использованием нового оборудования (группа II).

Средний койко-день у детей с коагулопатиями, пролеченных КП, приготовленным по новой технологии, уменьшился на 1,14 ± 0,04 дня (р > 0,05), у детей с гА пролеченных КП, приготовленным по новой технологии, — на 1,7 день ± 0,65 дня (р<0,05), а у пациентов с БВБ -на 3,7 дня ± 1,2 дня (р<0,05).

Одним из показателей эффективности применения новых технологий в лечении коагулопатий может быть число рецидивов или повторных госпитализаций детей. Достоверно определено (р< 0,05), что количество повторных госпитализаций было отмечено лишь у 21% детей, лечившихся по новой технологии, тогда как повторно госпитализировано 41% детей, лечившихся по старой технологии.

Другим важным показателем эффективности применения новой технологии был временной промежуток между повторными госпитализациями. Было установлено, что временной промежуток между госпитализациями у детей, лечившихся по новой технологии, в среднем составляет 7 месяцев, а по старой технологии 6,4 месяца, что меньше на 10%, и подтверждает более высокую эффективность КП, изготовленного по новой технологии, по сравнению с КП, изготовленным по старой технологии.

Детям, лечившимся по старой технологии, чаще требовались повторные переливания КП (в среднем 7,3 переливаний на одного ребенка), тогда как больным, лечившимся по новой технологии, требовалась меньшая частота переливаний КП (в среднем 6,4 переливаний на одного ребенка) (р<0,05).

Количество ретикулоцитов в крови детей, лечившихся по старой технологии значительно выше, чем у детей, пролеченных по новой технологии, что говорит о большой напряженности гемопоэза данной категории больных и говорит о более медленном восстановлении картины красной крови детей, лечившихся КП, изготовленным по старой технологии (р<0,001).

Следующие показатели крови детей (таб. 3), лечившихся по старой и новой технологии, при поступлении имели больше различий либо по среднему значению, либо по среднеквадратическому отклонению.

У детей II группы (пролеченных по новой технологии) гематокрит нормализовался, при этом он изменился на 9% (р<0,05). Достоверных изменений гематокрита у детей, пролеченных КП по старой технологии, не отмечалось (р>0,05). У больных II группы (пролеченных по новой технологии) произошло увеличение ПТИ на 32% (р<0,05), тогда как статистически достоверных изменений ПТИ у детей, пролеченных по старой технологии нет (р>0,05).

У детей II группы (пролеченных по новой технологии) произошло увеличение ФГ на 40%) (р<0,05), тогда как у детей, пролеченных по старой технологии, ФГ достоверно уменьшился на 12% (р<0,05).

Таблица 3

Сравнительные данные показателей коагулограммы детей с коагу-лопатиями, лечившихся по новой и старой технологиям.

Показатель крови Старая технология Новая технология

Поступление Выписка Р Поступление Выписка Р

Знач. с Знач. а Знач. а Знач. о

Гематокрит 0,36 0,01 0,37 0,12 >0,05 0,33 0,13 0,37 0,004 <0,05

ПТИ% 96 13,19 99 5,48 >0,05 72 5,71 95,75 9,54 <0,05

Толерант. пл. 541,5 21,9 422,5 15,04 575 14,3 713,8 15,5

ФГ 3,21 1,32 2,85 1,42 <0,05 2,73 1,7 3,82 1,76 <0,05

Тромбоциты 268,7 36,28 275,4 22,14 <0,05 260,7 17,68 264,8 13,65 <0,05

Тромботест 3,1 1,16 2,33.. 0,58 >0,05 2,33.. 1,155 4 0,1 <0,01

Инд. Ретрак. 60,85 11,03 58,75 11,81 >0,05 58,33. 10,41 53,75 11,09 >0,05

1 св. Ли-Уайт 1139 23,47 1273 22,67 <0,05 1447 24,75 1050 23,47 <0,05

Количество тромбоцитов у детей, I и II групп находилось (р<0,05) в пределах нормы, как на момент поступления, так и при выписке. Это свидетельствует о том, что технологии производства КП мало влияли на количество тромбоцитов в крови.

Тромботест у детей, пролеченных по новой технологии, нормализовался (р<0,01), тогда как у детей, пролеченных по старой технологии, достоверных положительных изменений отмечено не было (р>0,05).

Индекс ретракции сгустка крови детей I и II групп наблюдения в пределах нормы для обоих методов, однако, объем исследуемой выборки не позволяет сделать достоверных выводов (р>0,05).

Для новой технологии время свертываемости крови по Ли-Уайту снизилось с 24 мин до 17 мин (р<0,05). По старой технологии время свертываемости крови по Ли-Уайту достоверно увеличилось с 19 мин до 21 мин (р<0,05). Полученные данные подтвердили высокую эффективность КП, изготавливаемого с помощью нового оборудования и технологий, по сравнению с КП, изготовленным по старой технологии.

Таким образом, применение новых методик с помощью современного оборудования существенно улучшило качество изготовления компонентов и препаратов крови для лечения коагулопатий у детей, что в свою очередь подняло качество лечения этих пациентов на новый уровень.

ВЫВОДЫ:

1. Разработанный автоматизированный информационный регистр детей с коагудопатиями позволяет на должном уровне осуществлять диспансеризацию и проводить реабилитационный учет больных и превентивные мероприятия.

2. Клинические особенности течения коагулопатий у детей Ставропольского края характеризуются наибольшим числом рецидивов в возрасте 9-11 лет. Наиболее часто встречающимися клиническими признаками коагулопатий, независимо от возраста, являются гематомы мягких тканей, поражения суставов.

3. Среди осложнений коагулопатий первое место занимают контрактуры суставов (43,9%), на втором месте — постгеморрагическая анемия (29,4%).

4. Гемофилия А чаще встречается у пациентов со А(П) группой крови, болезнь Виллебранда с одинаковой частотой регистрируется у детей как с O(I), так и со А(П) группой крови.

5. Выявлена криволинейная зависимость частоты обострений коагулопатий от степени тяжести, возраста пациентов, на основе чего выведена формула для прогнозирования частоты рецидивов коагулопатий у детей различного возраста.

6. Подъем солнечной активности способствует уменьшению содержания FVIII в плазме, спад солнечной активности ведет к повышению указанного параметра в крови здорового человека в среднем на 8,8%. Инерционность организма человека по изменению показателей крови относительно солнечной активности составляет от 7 до 14 дней, что согласуется с наличием ме-зоритмов биологических процессов живых организмов.

7. Применение новой технологии для изготовления криопреципитата позволило повысить его качественные характеристики. У детей, пролеченных с использованием криопреципитата, изготовленного по новой технологии уменьшился койко-день, этим пациентам потребовалась меньшая кратность переливаний.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Для учета больных с гемофилией А, В и болезнью Виллебранда при проведении диспансеризации больных с нарушениями гемостаза, систематизации ведения медицинской документации и сохранения преемственности между поликлиникой и стационаром необходимо использовать автоматизированный информационный регистр детей с коагулопатиями в практическом здравоохранении.

2. Применение формулы для прогнозирования частоты рецидивов коагулопатий у детей в зависимости от возраста позволит улучшить качество диспансеризации данных пациентов.

3. При диспансеризации и лечении детей с коагулопатиями различной степени тяжести необходимо учитывать предрасположенность к заболеванию в

зависимости от группы крови, возраста, появления первых клинических проявлений болезнн, а также возраст пациента на момент госпитализации.

4. При изготовлении препаратов донорской крови для лечения коагуло-патий следует учитывать экзо- и эндогенные факторы, такие как гелиомаг-нитная активность, свойства крови человека, и др.

5. Для лечения коагулопатий у детей необходимо использовать препараты донорской крови, изготовленные по новым технологиям.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Смирнова О. Н., Егорова С. А, Смирнова А. А. Влияние гелиопериоди-ческих процессов на показатели качества компонента донорской крови // Физика и технические приложения волновых процессов. Материалы III международной НТК. — Самара: ПГАТИ, 2004. — С. 234 -235.

2. Калмыкова А. С., Смирнова О. Н. Исследование состояния здоровья детей, больных коагулопатиями, в зависимости от экзогенных факторов // Вопросы современной педиатрии. Сборник материалов X съезда педиатров России.-2005.-Т. 4. — Приложение № 1,-С. 210-210.

3. Калмыкова, А. С., Смирнова О.Н., Смирнов А. А. и др. Влияние гелио-магнитных факторов на коагуляционные свойства плазмы крови доноров // Вестник службы крови России. — 2005. — №3. — С. 8 -15.

4. Смирнова О.Н. Циклическая взаимосвязь гелиофакторов и некоторых параметров компонентов крови человека // Циклы природы и общества. Материалы XIII Международной научно- практической конференции — Ставрополь: СИ им. В.Д. Чурсина, 2005, — С. 83 — 84.

5. Смирнова О. Н. Применение криопреципитата в лечении больных коагулопатиями // Материалы XIII итоговой (межрегиональной) научной конференции студентов и молодых ученых. — Ставрополь: СтГМА, 2005, -С. 299-300.

6. Смирнова, О. Н., Копченко Т. Г. Контроль качества компонентов крови Ставропольской краевой станции переливания крови // Здоровье: социальные и медико-биологические аспекты исследования. Сборник научных работ. — Ставрополь.: СтГМА, 2005. — С. 503 — 504.

7. Егорова С. А., Копченко Т. Г., Смирнова О. Н., Смирнов А. А. Пути повышения качества компонентов донорской крови // Вестник службы крови России. — 2005. — № 1. — С. 8 — 15.

8. Егорова, С. А., Смирнова О. Н., Егоров Н. А. Автоматизированная информационная система мониторинга здоровья детей с коагулопатиями // Вестник службы крови России. — 2006. — № 2. — С. 28-33.

9. Егорова С. А., Егоров Н. А., Смирнова О. Н. Реабилитация детей с коа-гулопатиями методами лечебной физкультуры и массажа // Адаптивная физическая культура. — 2006. — № 1. — С. 14 — 15.

10. Егорова С. А., Смирнова О. Н. Анализ существующих методов и технологий производства криопреципитата и его влияние на лечение нарушений гемостаза // Гематология и трансфузиология. — 2006. — Т. 51. — №1. -С.28 — 33.

11 .Губанова М. Н„ Смирнова О. Н. Анализ готовности лечебно-профилактических учреждений Ставропольского края к эпидемиологическому сезону Крым-Конго геморрагической лихорадки за период 2003 -2005 гг. // Вестник службы крови России. — 2006. — № 3. — С. 17-16.

12. Смирнова, О. Н., Калмыкова А. С, Егорова С. А. и др. Сравнительная эффективность лечения коагулопатий у детей // Вестник службы крови России.-2006. №3,-С 18-22.

13.Смирнов А. А., Смирнова О. Н., Егорова С. А. Влияние гелиомагнит-ной активности на организм человека // Физика и радиоэлектроника в медицине и экологии. Материалы VII международной НТК. — Владимир: ВлГУ, 2006.-236 с.

14. Смирнова О. Н. Автоматизированный информационный реестр гематологических больных // Материалы XIV итоговой (межрегиональной) научной конференции студентов и молодых ученых. — Ставрополь: СтГМА, 2006. -С.608-608.

15.Смирнова О. Н. Клинико-возрастная характеристика коагулопатий у детей Ставропольского края // Актуальные проблемы педиатрии. Сборник материалов X конгресса педиатров России — М., 2006, — С. 538 — 538.

16.Егорова, С. А., Смирнова О. Н., Егоров Н. А. Автоматизированный мониторинг здоровья детей с заболеваниями // Стратегия развития Российской системы образования в сфере физической культуры (состояние, тенденции, перспективы). Сборник научных трудов. — Ставрополь: Сервисшко-ла, 2006,-С. 131-132.

П.Егорова, С. А., Смирнова О. Н„ Егоров Н. А. Инновационная система мониторинга здоровья детей // Физическая культура и спорт: здоровье, образование, воспитание, тренировка. Материалы 51 научно-методической конференции «Университетская наука — региону» — Ставрополь: СГУ, 2006. — С. 40.

18. Егорова С. А., Смирнова О. Н. Особенности реабилитации при коагу-лопатиях у детей // Физическая культура и спорт: здоровье, образование, воспитание, тренировка. Материалы 51 научно-методической конференции «Университетская наука — региону». — Ставрополь: СГУ, 2006. — С. 39.

Сдано в набор 15.11.06. Подписано в печать 12.03.07 Формат 60х84’/16. Бумага офсетная. № 1 Усл. печ. л. 1.6. Тираж 100 экз. Зак. 115 ЗАО «Диамант», 355017, г. Ставрополь, пл. Ленина, 3.

В лечении пациентов с гемофилией очень важен собственный клинический опыт

Среди орфанных заболеваний одно из самых тяжелых — гемофилия, то есть врожденный дефицит факторов, обеспечивающих свертываемость крови. В начале 2000-х годов в нашей стране появились эффективные препараты для лечения гемофилии, и с их появлением удалось справиться с этим тяжелейшим недугом, приводившим прежде к ранней инвалидности. Об этом «РГ» рассказала заведующая Городским центром по лечению гемофилии Санкт-Петербурга, кандидат медицинских наук Татьяна Андреева.

Татьяна Андреевна, как возникает гемофилия? Есть ли факторы, провоцирующие развитие заболевания? Каковы различия в интенсивности проявления симптомов у пациентов?

Татьяна Андреева: Гемофилия — это наследственный дефицит факторов свертываемости крови. Либо фактора VIII — и тогда это гемофилия А, либо фактора IX — это гемофилия В. Дефицит возникает в связи с мутацией гена в женской Х-хромосоме. Она передается через относительно здоровую мать мальчикам. При этом все дочери мужчины, страдающего гемофилией, являются передатчицами этого гена. Правда, сейчас мы уже знаем, что примерно у 40 процентов больных возникают и спорадические, то есть случайные, мутации. Более точно это определяет медико-генетическое исследование. Заболевание имеет три степени тяжести: тяжелую, среднетяжелую, легкую, и это коррелирует с уровнем VIII или IX дефицитного фактора. У пациентов с гемофилией повышена склонность к кровотечениям. Главная проблема — тяжелые кровотечения в суставы. Чаще всего они возникают у пациентов, у которых активность фактора свертывания меньше одного процента. В дальнейшем в этих суставах при несвоевременном и недостаточном лечении могут возникать воспалительные процессы, страдает мышечно-связочный аппарат, кровообращение нарушается, и в суставе происходят глубокие изменения, которые приводят к инвалидности.

В каком возрасте чаще всего дебютирует это заболевание? На что следует обратить внимание родителям, чтобы не пропустить гемофилию?

Татьяна Андреева: Заболевание дебютирует по-разному: у некоторых новорожденных возникает кровотечение из пупочной ранки или при вакцинации еще в роддоме. У других — с 7-12 месяцев, когда дети начинают вставать в кроватке. Сначала у ребенка могут возникать кровотечения из слизистых оболочек, потом он начинает ползать, ходить, естественно, падает — у малыша возникают обширные гематомы мягких тканей — на ножках, ягодицах и т.д. И если болезнь не распознана, ребенок не получает адекватного лечения, то к пяти годам у таких пациентов два-три крупных сустава уже бывают деформированы. Родителям следует насторожиться, если у ребенка возникает множество синяков. Или длительное кровотечение при смене молочных зубов или при удалении зуба, при различных инвазивных манипуляциях. Перед любым хирургическим вмешательством детям и взрослым должен выполняться анализ крови для определения активированного частичного тромбопластинового времени (аЧТВ), протромбинового времени и ряда других показателей. Если в этих показателях выявляются отклонения, то такие пациенты обследуются в нашем центре. Для начала определяем активность факторов VIII, IX и ряда других факторов свертывания крови. И порой выявляем гемофилию. При первых признаках заболевания родители должны обратиться к своему участковому педиатру. В случае необходимости он направит на консультацию к гематологу. А уже потом, если потребуется, будет проведена и медико-генетическая консультация. Ведь существуют разные заболевания с повышенной кровоточивостью, с нарушениями гемостаза. Есть и более редкие коагулопатии, встречающиеся еще реже, чем гемофилия — например, дефицит VII фактора. Обследование позволяет выявить все нарушения в системе свертывания крови.

Правда ли, что гемофилией страдают только представители сильного пола? Откуда же появляется дефектный ген у женщин, который в дальнейшем они могут передать своему ребенку?

Татьяна Андреева: Заболевание возникает в связи с мутацией гена в женской Х-хромосоме, который затем передается по женской линии. Заболевают же, в основном, мальчики. Но бывают и случаи женской гемофилии, когда ребенок рождается в союзе женщины-передатчицы дефектного гена и мужчины, больного гемофилией. В мире насчитывается всего несколько таких пациенток. Если болезнь не лечить, они погибают в пубертатном возрасте по понятным причинам. Например, сейчас на учете стоит девочка, у которой отец страдает тяжелой формой гемофилии, а мама совершенно здорова. Эта девочка передатчица, однако у нее снижен фактор VIII до таких же уровней, как у пациентов с тяжелой формой гемофилии. Мы также наблюдаем пациенток-носительниц гена гемофилии, у которых уровни факторов VIII или IX значительно снижены. Порой мы даже вводим их в регистр, чтобы они в определенных ситуациях (при удалении зуба, например, или при травме, в родах и т.п.) получали необходимый препарат.

Как лечат пациентов с гемофилией?

Татьяна Андреева: Лечение гемофилии проводится пожизненно, по федеральной программе высокозатратных нозологий пациенты получают препараты бесплатно. Излечить заболевание полностью в настоящее время невозможно. Надежды на это связывают с генной терапией, возможно удастся редактировать дефектные гены, но это дело будущего.

В настоящее время существует достаточно большая линейка препаратов, восполняющих дефицит факторов свертываемости крови. Профилактическая заместительная терапия является золотым стандартом лечения пациентов с тяжелой формой гемофилии А и В. Она позволяет сократить количество спонтанных кровотечений, предотвратить развитие и прогрессирование гемофилической артропатии, улучшить качество жизни пациентов. Профилактика подразумевает регулярное (3 раза в неделю) введение препарата. Это непросто, однако необходимо для того, чтобы лечение было эффективным. Есть возможность снизить частоту введения у пациентов с длительным периодом полувыведения фактора. Для этого требуется индивидуализированный подбор режима дозирования с учетом фармакокинетических параметров пациента. Препараты фактора свертывания необходимы для купирования кровотечений и для обеспечения гемостаза при хирургических вмешательствах.

Насколько пациенты обеспечены терапией у нас, в России? Оправдан ли выбор исключительно инновационных препаратов для всех пациентов с гемофилией?

Татьяна Андреева: Когда 12 лет назад в нашей стране приняли программу высокозатратных нозологий, это был огромный прорыв. По ней все пациенты с гемофилией уже более 10 лет получают бесплатно эффективные лекарства. По обеспеченности пациентов с гемофилией мы вышли на уровень Западной Европы.

Каждый пациент индивидуален — и по фенотипу кровотечений, и по приверженности той или иной модели терапии. Например, пациенты, с нетяжелым геморрагическим фенотипом привыкли к интермиттирующей профилактике, когда у них есть довольно длительные перерывы — 1-2 или 3 месяца между курсами введений. Для таких пациентов регулярное постоянное введение, даже подкожное, представляет проблему, они не видят необходимости  в таком лечении. Если пациент хорошо отвечает на традиционную терапию фактором или шунтирующим препаратом, оставляем его лечение без изменений.

Особняком стоят пациенты с легкой формой гемофилии, у которых развился ингибитор. Тяжелых геморрагических проявлений у них. Наиболее подходящее для них лечение — шунтирующий препарат.

Отдельная задача — дополнительная гемостатическая терапия — например, терапия по требованию, терапия при хирургическом вмешательстве.

В лечении пациентов с ингибиторной гемофилией важны все препараты — и те, которые мы применяем  давно, и те, которые появились сравнительно недавно. Есть консервативные пациенты, они предпочитают оставаться на текущей терапии. Они руководствуются соображениями осторожности. Они наблюдают — какой накапливается опыт, как чувствуют себя те пациенты, которые стали получать новое лечение. Мы, врачи, хотели бы получить больше данных по применению препарата в реальной практике и наработать свой собственный опыт, потому что собственный клинический опыт не заменят никакие, даже очень убедительные, данные.

Опасна ли гемофилия сейчас, при наличии лечения?

Татьяна Андреева: В настоящее время в нашей стране все пациенты проводят домашнее лечение, как профилактическое так и по факту кровотечения. Если профилактическое лечение проводится, как назначено лечащим врачом, и больной соблюдает данный режим лечения, то у него абсолютно полноценная жизнь, он социализирован, работает или учится. Во-вторых, ему не требуется госпитализация, как было раньше. Но порой пациенты с легкой и среднетяжелой формой, у которых редко бывают кровотечения, думают, что все, можно забыть о своем тяжелом недуге, годами не обращаются к врачу и не имеют в холодильнике нескольких флаконов необходимого им препарата. И если вдруг возникает какая-то серьезная травма — и они, лежа на койке порой в тяжелом состоянии, вспоминают о своем диагнозе. При кровотечениях или травмах правило номер один — начинать лечение как можно раньше, не позже двух часов с момента кровотечения. И всех пациентов призываем не забывать, что заболевание никуда никогда не исчезает, и быть внимательными к себе.

Какие существуют ограничения, связанные с заболеванием? Могут ли пациенты заниматься спортом? Выполняются ли плановые операции?

Татьяна Андреева: Пациенты должны избегать травм, тяжелых физических нагрузок, контактных видов спорта. Но физическая активность, тем не менее, рекомендуется — бег, пешие прогулки, плавание, и даже велосипед при соблюдении определенных мер безопасности.: если будет надет шлем, наколенники, налокотники — пожалуйста, вполне возможны велосипедные прогулки. Это дает большой оздоровительный эффект. Есть и другие ограничения: запрещены аспирин и подобные препараты, внутримышечные инъекции. Если необходима плановая операция, она проводится на фоне заместительной терапии препаратами факторов свертывания крови. И тут возникают небольшие сложности, поскольку на плановую операцию требуется значительное количество препаратов. Но федеральная программа не всегда предусматривает обеспечение ими в таком количестве. Есть некоторая проблема с прививками, лучше, когда они вводятся подкожно, причем не в день введения препаратов. Сейчас появилась проблема, связанная с гаджетами. Когда человек постоянно сидит в вынужденной позе с телефоном или планшетом, от этого могут страдать локтевые суставы. Важно, чтобы сам пациент был внимателен к себе, своим симптомам и соблюдал меры предосторожности.

Загадка коагулопатии новорожденных | Гематология

Гемостаз — это сложный процесс, который уравновешивает про- и антикоагулянтные силы для защиты организма от неконтролируемого кровотечения, вторичного по отношению к повреждению сосудов, и в то же время предотвращает чрезмерное свертывание крови. В месте повреждения стенки сосуда адгезия, активация и агрегация тромбоцитов приводят к образованию тромбоцитарной пробки (первичный гемостаз). Активация пути коагуляции приводит к образованию ковалентно сшитого фибрина, который стабилизирует тромбоцитарную пробку (вторичный гемостаз).Ингибиторы каскада коагуляции ограничивают и ограничивают реакцию свертывания, а активация пути фибринолиза приводит к растворению фибриновых сгустков для поддержания и / или восстановления проходимости кровеносных сосудов.

Термин «гемостаз развития» был придуман, чтобы отразить тот факт, что система гемостаза не полностью развита при рождении и созревает в младенчестве до взрослого возраста. Цель этого обзора — обобщить наши знания о системе неонатального гемостаза и очертить влияние возрастных изменений на риск тромбоза или кровотечения у новорожденных.Также рассматривается подход к диагностике коагулопатии у новорожденных.

Хотя ключевые компоненты системы гемостаза присутствуют при рождении, существуют важные количественные и качественные различия между недоношенными новорожденными, доношенными новорожденными, детьми и взрослыми (Таблица 1). Считалось, что эти возрастные изменения не связаны с коагуляцией, а являются частью нормального физиологического развития. ¹

Таблица 1.

Гемостаз новорожденных в сравнении с гемостазом у детей старшего возраста / взрослым

Число и объем тромбоцитов у новорожденных относительно схожи со значениями у взрослых. Образцы более чем 47000 новорожденных показали, что количество тромбоцитов увеличивается с возрастом беременности (GA) от нижнего предела (5-й процентиль) количества тромбоцитов 104 200 × 10 ⁹ / л для тех, кто на 32 неделе GA, до количества тромбоцитов. 123 100 × 10 ⁹ / л для поздних недоношенных и доношенных новорожденных. ² В том же исследовании количество тромбоцитов обычно увеличивалось в течение первых 9 недель после рождения до 750 000 × 10 ⁹ / л. ² Описаны различия в кинетике тромбопоэза у недоношенных новорожденных, доношенных новорожденных и взрослых. ^3,4

Ультраструктура тромбоцитов у новорожденных не отличается от таковой у взрослых. Гликопротеины на поверхности тромбоцитов присутствуют на неонатальных тромбоцитах, но их экспрессия и реакция на агонисты отличаются от таковых у взрослых. ⁵ Неонатальные тромбоциты имеют пониженный ответ на агонисты, пониженную секрецию гранул и пониженную экспрессию сайтов связывания фибриногена. Снижение тромбоцитарной реакции сохраняется в течение первых 2-4 недель после родов. ⁶

Несмотря на гипореактивность тромбоцитов у новорожденных, общие анализы функции тромбоцитов in vivo, такие как время кровотечения и анализатор функции тромбоцитов (PFA-100), не показывают дисфункцию тромбоцитов. ^6–8 Кроме того, глобальное тестирование гемостаза in vitro с использованием тромбоэластографии и ротационной тромбоэластометрии показывает ускоренную коагуляцию и высокую плотность сгустка ^9,10 (Таблица 2). Это несоответствие можно объяснить ролью ФВ в неонатальном гемостазе. Новорожденные имеют более высокую концентрацию уровней ФВ в плазме и больший процент больших мультимеров ФВ. ^11,12 Более высокие уровни гематокрита у новорожденных также могут объяснить это несоответствие, поскольку более высокий уровень гематокрита связан с более коротким временем кровотечения. ⁷

Таблица 2.

Скрининговые лабораторные тесты на гемостаз: новорожденные в сравнении с взрослыми

Для прокоагулянтных факторов различия у новорожденных в основном количественные (таблица 1). ^11,13,14 Доношенные и недоношенные новорожденные рождаются с низким уровнем большинства прокоагулянтных факторов, включая все факторы контактной активации и витамин K-зависимые факторы.Снижение концентрации факторов свертывания в плазме у новорожденных может быть результатом снижения продукции и / или ускоренного клиренса ¹⁵ и, вероятно, объясняется причинами, не связанными с гемостазом, такими как функция этих белков в ангиогенезе, воспалении и заживлении ран. ¹⁶ Низкие уровни фактора II (FII), FVII, FIX и FX нельзя объяснить только дефицитом витамина К, потому что низкие уровни также были измерены у новорожденных, которые получали профилактику витамином К при рождении.Низкие уровни факторов контактной активации способствуют обычно продленному активированному частичному тромбопластиновому времени (АЧТВ) у новорожденных (таблица 2).

Уровни основных антикоагулянтных белков также низкие при рождении. Уровни антитромбина в первые 3 месяца жизни ниже, чем у многих взрослых с дефицитом антитромбина и рецидивирующим тромбозом. Кроме того, плазменные концентрации протеина C и протеина S при рождении очень низкие.Однако, поскольку белок S у новорожденных полностью присутствует в свободной активной форме, функциональная активность белка S у новорожденных аналогична таковой у взрослых. ¹ И наоборот, альфа-2-макроглобулин (α2M), важный ингибитор тромбина в неонатальной плазме, повышен у новорожденных, будучи почти вдвое выше уровня у взрослых. Предполагается, что α2M у новорожденных частично компенсирует низкий уровень антитромбина и может усиливать взаимодействие белка S с активированным белком C. ¹⁷

Качественные различия в неонатальных прокоагулянтных и антикоагулянтных факторах были недавно рассмотрены. ¹⁵ Посттрансляционные модификации влияют на структуру гемостатических белков и, скорее всего, влияют на функцию этих белков. ¹⁸ Было показано, что фибриноген плода имеет меньшее количество фракций высокомолекулярного фибриногена и пониженное содержание сиаловой кислоты и фосфора по сравнению с фибриногеном взрослых.Эти биохимические различия могут объяснить более медленную полимеризацию фибринового сгустка из фибриногена плода по сравнению с полимеризацией фибрина из взрослого фибриногена. ¹⁹ Хотя исследования на людях еще не проводились, неонатальные формы протеина С и антитромбина были описаны у плодов животных. ¹⁵

Плазминоген, основной белок фибринолиза, имеет как более низкие уровни, так и пониженную активность у новорожденных по сравнению со взрослыми.У новорожденных для активации плазминогена требуется в 5 раз больше тканевого активатора плазминогена (tPA) по сравнению с активацией плазминогена у взрослых. ²⁰ Повышенные уровни в плазме tPA и ингибитора активатора плазминогена (PAI) также отражают снижение фибринолитической активности у новорожденных. Повышенные уровни tPA и PAI, обнаруженные в первый день жизни, заметно контрастируют со значениями, полученными из пуповинной крови, которые значительно ниже, чем у взрослых. Действительно, образцы из плазмы пуповины показывают повышенный фибринолитический индекс, измеренный с помощью анализа образования сгустков и лизиса (CloFAL). ²¹ Изменение фибринолитической активности сразу после рождения может зависеть от адаптации кровообращения и дыхания к внематочной жизни.

Созревание системы гемостаза в утробе матери отражается в гемостатических различиях между недоношенными и доношенными новорожденными (таблицы 1 и 2). ^1,9,22–24 Различия в активности тромбоцитов и общих анализах функции тромбоцитов обнаруживаются в образцах, взятых в период от первой недели до 10 дней жизни. ^3,7,25,26 Различия в коагуляции и фибринолизе также были обнаружены у доношенных и недоношенных новорожденных с малым для GA и подходящим для GA. ^27,28

Новорожденные имеют самый высокий риск развития тромбоза по сравнению с младенцами и детьми, которому, вероятно, способствуют сепсис, воспаление, гипотензия, гипоксия и использование внутрисосудистых катетеров в сосудах малого калибра и пуповине. ^29,30 Дефицит α2M, протеина C, протеина S и антитромбина у больных новорожденных может объяснить их повышенный риск тромботических событий. ³¹ Тем не менее, поскольку большинство случаев неонатального тромбоза возникает при нормальных, соответствующих возрасту уровнях ингибиторов белков свертывания, показания для измерения уровней протеина C, протеина S и / или антитромбина в плазме следует обсуждать в каждом конкретном случае. дело основание. Данные in vitro позволяют предположить, что переливание взрослых тромбоцитов в кровь новорожденных приводит к большей прочности и более короткому свертыванию, что потенциально увеличивает риск тромбоза. ³² В настоящее время это наблюдение in vitro не тестировалось in vivo и поэтому не может быть преобразовано в практические рекомендации.

Следует также учитывать влияние гемостаза развития на антитромботическую терапию. ¹⁸ Например, новорожденным может потребоваться более высокая концентрация tPA для успешного индуцирования фибринолиза и более низкие дозы антифибринолитиков для предотвращения фибринолиза. ³³ Плохая корреляция между тестом АЧТВ и уровнями анти-Ха у новорожденных и младенцев, получавших нефракционированный гепарин (НФГ), может означать, что для мониторинга терапии НФГ у детей <1 года следует использовать уровень анти-Ха, а не тест АЧТВ. год возраста. ³⁴ Недавнее исследование, показывающее высокое разрешение тромбов у новорожденных и детей младше 6 месяцев, получавших НФГ, несмотря на задержку в достижении терапевтических уровней анти-Ха, ставит под сомнение эту рекомендацию и поднимает вопрос о необходимой терапевтической дозе НФГ в этом возрасте. группа. ³⁵ Эти и другие примеры подчеркивают важность использования возрастных рекомендаций для лечения неонатального тромбоза. ³⁴

Новорожденные с тяжелыми врожденными нарушениями свертываемости крови более уязвимы для кровотечений, особенно внутричерепных, по сравнению с детьми старшего возраста и взрослыми. ³⁶ У новорожденных, страдающих асфиксией, развивается тромбоцитопения, снижение выживаемости тромбоцитов, снижение функции тромбоцитов и повышенный риск диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. ³⁷ У новорожденных с сепсисом может развиться тромбоцитопения и коагулопатия вследствие печеночной недостаточности и / или диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. Предполагается, что недостаточность способности новорожденных увеличивать размер мегакариоцитов может способствовать предрасположенности больных новорожденных к развитию длительной и тяжелой тромбоцитопении. ⁴ Увеличенное время свертывания и снижение плотности сгустка у новорожденных со сложным врожденным пороком сердца ³⁸ и длительное время кровотечения у пациентов с низким гематокритом и получавших ампициллин ^7,39,40 могут увеличить риск кровотечения у этих детей.Было показано, что время кровотечения увеличивается на 3,6 секунды на каждый 1% снижения гематокрита у этих новорожденных. ⁷

Вклад незрелости системы гемостаза в возникновение внутрижелудочкового кровотечения (ВЖК) у новорожденных с очень низкой массой тела при рождении (ОНМТ) неясен. Недоношенные новорожденные и новорожденные с очень низкой массой тела подвергаются повышенному риску ВЖК, особенно в первую неделю жизни, в результате незрелости системы кровообращения головного мозга. ⁴¹ Повышенная склонность к кровотечениям у недоношенных новорожденных и новорожденных с очень низкой массой тела также может способствовать этому риску. Более высокая склонность к кровотечениям, обнаруживаемая в основном в первые 10 дней жизни, коррелирует с периодом риска ВЖК. ^7,23 В настоящее время обсуждается роль методов лечения, направленных на систему гемостаза, для профилактики или лечения ВЖК у недоношенных новорожденных и новорожденных с очень низкой массой тела. ⁴²

Лабораторная диагностика нарушений гемостаза у новорожденных может быть сложной задачей из-за необходимости адаптации лабораторных тестов к полученным меньшим объемам образцов.Целостность образцов является серьезной проблемой в исследованиях свертывания крови у детей, поэтому важно уделять внимание использованию повторных образцов, чтобы избежать ошибочных результатов. ¹⁸ И гипердиагностика, и неправильный диагноз являются обычными явлениями, когда не используются контрольные реагенты с учетом возраста, анализатора и реагента.

Недавно Подкомитет по перинатальному и педиатрическому гемостазу (SCC) Международного общества по тромбозу и гемостазу (ISTH) опубликовал согласованные рекомендации для лабораторий, представляющих педиатрические образцы для тестов на гемостаз.Основная рекомендация заключается в том, что все диагностические лаборатории, обрабатывающие детские пробы, должны использовать контрольные диапазоны, соответствующие возрасту, анализатору и реагенту. ⁴³ Были рекомендованы следующие контрольные диапазоны, соответствующие возрасту; новорожденные в возрасте от 1 месяца до 1 года, от 1 до 5 лет, от 6 до 10 лет и от 11 до 16 лет. Обращаясь к трудоемким усилиям, необходимым для разработки местных контрольных диапазонов, комитет заявил, что результаты тестов на гемостаз можно сравнивать в разных лабораториях, если популяция, реагенты и анализатор идентичны.

В настоящее время установлены соответствующие возрасту референсные диапазоны для количества тромбоцитов, скрининговых тестов на коагуляцию, а также белков свертывания и антикоагуляции у недоношенных и доношенных новорожденных. ^{2,11,13,14,24} Зависимые от возраста эталоны также были созданы для глобального тестирования гемостаза in vitro, такого как PFA-100, тромбоэластография и ротационная тромбоэластометрия. ^8,10,44 Референсные диапазоны для доношенных и недоношенных новорожденных для процента ретикулированных тромбоцитов были установлены и могут использоваться для интерпретации этого теста у новорожденных с тромбоцитопенией. ³ Консенсусный документ указал на необходимость разработки референтных значений для очень маленьких, недоношенных детей с очень низкой массой тела и крайне больных недоношенных детей, а также новых устройств и методов оценки гемостаза. ⁴³

Наконец, интерпретация результатов диагностических лабораторных исследований новорожденных также может вводить в заблуждение, и к ней следует подходить с осторожностью. Результат лабораторного теста, выходящий за пределы 95% доверительного интервала здоровых новорожденных, недостаточен для определения заболевания.Диагноз тромбофилии или нарушения свертываемости крови у новорожденных должен основываться на наличии положительного клинического фенотипа, семейного анамнеза и воспроизводимых аномальных лабораторных результатов. ¹⁸ Гипердиагностика и неправильная диагностика нарушений гемостаза у новорожденных могут привести к назначению неправильных и потенциально вредных методов лечения в течение многих лет. Следовательно, в этой популяции чрезвычайно важно настаивать как на клинической корреляции, так и на повторных аномальных лабораторных результатах.

Проблемы коагуляции новорожденных | ADC Fetal & Neonatal Edition

• APTT, активированное частичное тромбопластиновое время
• DIC, диссеминированное внутрисосудистое свертывание
• FII, FVII, FIX, FX, FXI и FXII, фактор II, VII, IX, X, XI и XII
• VKDB, кровотечение из-за недостаточности витамина K
• vWD, болезнь фон Виллебранда
• vWF, фактор фон Виллебранда

Проблемы с кровотечением часто возникают в неонатальном периоде, особенно в отделениях интенсивной терапии.Тромбоцитопения, вероятно, является наиболее частой причиной, но также наблюдаются дефекты коагуляции, и эти две проблемы часто сосуществуют. Хотя большинство проблем коагуляции отражает приобретенные нарушения, в это время также может присутствовать ряд наследственных состояний. Надлежащая диагностика и лечение этих состояний во многом зависят от быстрого распознавания клинически аномального кровотечения и начала соответствующих исследований. Хотя приобретенные нарушения чаще всего проявляются у доношенных или недоношенных детей, многие наследственные нарушения проявляются у здоровых детей.Таким образом, признание клинических условий, в которых происходит кровотечение, является важным ключом к основному диагнозу. Исследование требует тщательного наблюдения за возрастными особенностями, которые особенно важны в первые недели жизни.

НЕОНАТАЛЬНАЯ ГЕМОСТАТИЧЕСКАЯ СИСТЕМА

Нормальный гемостаз отражает очень сложный процесс, который зависит от ряда взаимодействий, происходящих между эндотелиальными клетками, тромбоцитами и гемостатическими белками.Наше понимание этого процесса значительно улучшилось за последние годы, и теперь принято считать, что традиционные модели гемостаза неадекватно отражают события in vivo и являются чрезмерным упрощением вовлеченных процессов. В настоящее время признано, что традиционный внешний путь с участием тканевого фактора и фактора VIIa является основным путем, посредством которого инициируется коагуляция, и что тромбин играет решающую роль как в активации, так и в ингибировании коагуляции, а также в активации тромбоцитов. ¹

Понимание системы гемостаза и особенностей, характерных для первых недель жизни, важно, когда дело доходит до обследования новорожденного с геморрагической проблемой. На систему гемостаза в значительной степени влияет возраст, а концентрация многих гемостатических белков зависит как от гестационного, так и от постнатального возраста младенца. При рождении концентрации зависимых от витамина К (FII, FVII, FIX, FX) и контактных факторов (FXI, FXII) снижаются примерно до 50% от нормальных значений для взрослых и еще больше снижаются у недоношенных детей. ^{2, 3} Аналогичным образом, концентрации встречающихся в природе антикоагулянтов, антитромбина, протеина C и протеина S при рождении низкие, и, как следствие, образование тромбина и ингибирование тромбина снижаются в период новорожденности. ^{2, 3} Плазминоген является основным белком, участвующим в фибринолизе, и его количество снова снижается в неонатальном периоде, что приводит к относительно гипофибринолитическому состоянию. ⁴

Несмотря на эту очевидную функциональную незрелость, неонатальная гемостатическая система, по-видимому, приводит к относительно небольшому количеству клинических проблем с кровотечением у здоровых доношенных детей.Гемостатическая система созревает в течение первых недель и месяцев жизни, и концентрации большинства гемостатических белков как у доношенных, так и у недоношенных детей очень близки к значениям для взрослых к 6-месячному возрасту.

Тромбоциты также зависят от возраста, но скорее качественно, чем количественно. Таким образом, количество тромбоцитов находится в пределах нормы для взрослых как у доношенных, так и у недоношенных детей. Хотя количество тромбоцитов у новорожденных в норме, исследования функции тромбоцитов показывают, что неонатальные тромбоциты гипореактивны по сравнению с тромбоцитами взрослых.Несмотря на это, время кровотечения, которое можно рассматривать как оценку взаимодействия тромбоцитов с сосудистой стенкой in vivo, у нормальных здоровых новорожденных укорачивается. ⁵ Вероятно, это отражает множество факторов, включая повышенные концентрации фактора фон Виллебранда (vWF), присутствие больших мультимеров vWF и большой объем неонатальных упакованных клеток. ⁶

ИССЛЕДОВАНИЕ НОВОРОЖДЕННОГО С АНОМАЛЬНЫМ КРОВОТЕЧЕНИЕМ

Клинические исследования

Ряд клинических соображений важен при обследовании новорожденного с геморрагической проблемой и возможной основной коагулопатией.Наиболее важным из них, вероятно, являются клинические условия, в которых происходит кровотечение. Кровотечение у здорового новорожденного гораздо больше указывает на наследственную коагуляцию или иммуноопосредованную тромбоцитопению, тогда как у больного недоношенного новорожденного с большей вероятностью будет туберкулезная коагулопатия с диссеминированным внутрисосудистым свертыванием (ДВС). Наличие в семейном анамнезе нарушения свертываемости крови или ранее пораженного младенца также может быть важным диагностическим признаком. Акушерские осложнения и проблемы при родах также могут повлиять на систему гемостаза, что приведет к активации коагуляции и ДВС-синдрому.Наконец, лекарства для беременных и новорожденных, особенно в отношении метаболизма витамина К, могут иметь большое значение в настоящее время.

Лабораторные исследования

Первоначальные скрининговые исследования обычно включают полный анализ крови и базовый скрининг коагуляции. Результаты этих первоначальных проверочных тестов могут затем использоваться для определения направления дальнейших исследований. Проблемы с отбором проб обычны в период новорожденности, и особенно важно, чтобы пробы для тестирования на коагуляцию избегали загрязнения или активации перед анализом.Снижение концентрации прокоагулянта приводит к увеличению исходных показателей коагуляции, особенно активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), и поэтому очень важно, чтобы результаты интерпретировались в сочетании с нормальными диапазонами, скорректированными по возрасту. В идеале лаборатории, обрабатывающие большое количество неонатальных образцов, должны определять свои собственные референсные диапазоны, поскольку они зависят как от машины, так и от реагента, но на практике это часто сложно сделать, и может потребоваться использование опубликованных диапазонов. ^{2, 3} Поскольку многие из этих диапазонов были получены некоторое время назад и не отражают текущую технологию, их следует использовать с осторожностью. Большой объем неонатальных упакованных клеток также приводит к незначительному ложному увеличению времени свертывания, что особенно актуально для младенцев с полицитемией.

Если требуются дальнейшие исследования, они могут включать факторные анализы, которые снова следует интерпретировать с использованием соответствующих диапазонов с поправкой на возраст. При определенных обстоятельствах могут потребоваться более специализированные методы для исследования менее распространенных дефектов, включая нарушения функции тромбоцитов. ⁷

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ НАРУШЕНИЯ СВЕРТЫВАНИЯ

Гемофилия

Гемофилия A и B — наиболее частые наследственные нарушения свертываемости крови, проявляющиеся в период новорожденности. Эти нарушения возникают в результате дефицита FVIII и FIX соответственно и имеют разную степень тяжести, что отражает гетерогенную природу лежащих в основе молекулярных аномалий. Оба состояния наследуются как Х-сцепленные рецессивные расстройства, и клинические проявления в раннем возрасте почти всегда наблюдаются у мальчиков.

По крайней мере, треть всех случаев гемофилии происходит при отсутствии положительного семейного анамнеза и, следовательно, не вызывается подозрений при рождении. Недавние когортные исследования показывают, что в 15–33% случаев могут проявляться кровотечения в течение первого месяца жизни. ^{8– 10} Характер кровотечений, наблюдаемых в неонатальный период, отличается от таковых у детей старшего возраста, и значительная часть кровотечений имеет ятрогенное происхождение. Вытекание или образование гематомы после венепункции или введения витамина К являются относительно частыми проявлениями.Также признается сильное кровотечение, как внутричерепное, так и экстракраниальное, и, согласно недавнему обзору литературы, 41% всех зарегистрированных случаев кровотечений в течение первого месяца жизни были связаны с черепными кровотечениями. ¹¹ Этот тип кровотечения часто связан с травмой во время родов и связан с плохим исходом. ⁹

При базовом скрининге на коагуляцию гемофилия А и В обычно приводит к изолированному пролонгированию АЧТВ, что у здорового в остальном младенца мужского пола весьма наводит на мысль о диагнозе (таблица 1).Подтверждение диагноза требует измерения концентраций FVIII и FIX. Поскольку концентрации FVIII находятся в пределах нормы для взрослых или слегка повышены при рождении, обычно можно подтвердить диагноз гемофилии А независимо от тяжести состояния или гестационного возраста младенца. Единственным исключением из этого правила является легкая гемофилия А, когда первоначальный результат на нижнем пределе нормы может потребовать повторного скрининга, когда ребенок станет старше. С другой стороны, концентрации FIX значительно снижаются при рождении, что не позволяет диагностировать случаи с легкой степенью поражения до 3–6 месяцев из-за совпадения с нормальным диапазоном в этом возрасте.

Стол 1

Лабораторное исследование нарушений свертывания крови у новорожденных

Важно, чтобы у младенцев с аномальными кровотечениями проводилось соответствующее обследование на гемофилию и другие наследственные нарушения свертываемости крови. К сожалению, в литературе говорится, что задержки в постановке диагноза в этих условиях довольно распространены. ^{12, 13} Это может отражать неспособность признать кровотечение ненормальным или проблемы с началом или интерпретацией соответствующих исследований.В частности, следует с осторожностью интерпретировать физиологическое удлинение АЧТВ, и также следует отметить, что умеренно сниженная концентрация FVIII не является несовместимой с нормальным АЧТВ. Следовательно, всегда следует проводить анализ факторов, если кровотечение чрезмерное.

После постановки диагноза лечение обычно проводится после консультации с детским гематологом, имеющим опыт лечения гемофилии. Для лечения проблем с кровотечением требуется соответствующая заместительная терапия факторами, и в развитом мире рекомбинантные препараты в настоящее время являются предпочтительным методом лечения. ¹⁴

Болезнь фон Виллебранда

Болезнь фон Виллебранда (vWD) является относительно распространенным наследственным нарушением свертываемости крови, которое возникает в результате количественных или качественных отклонений в белке vWF. Состояние можно разделить на три широких подтипа, из которых заболевание типа I является наиболее распространенным и обычно приводит к относительно легкому клиническому фенотипу. ¹⁵ Из-за физиологического увеличения концентрации vWF при рождении заболевание типа I обычно не проявляется до более позднего возраста, и даже при наличии семейного анамнеза обычно невозможно поставить диагноз этого состояния во время родов. период новорожденности.Некоторые подтипы заболевания типа II связаны с тромбоцитопенией, которая может проявляться в неонатальном периоде и может привести к кровотечению.

Тип III vWD — это редкое аутосомно-рецессивное заболевание, которое чаще встречается в популяциях, где распространены кровнородственные браки. Обычно симптомы у обоих родителей протекают бессимптомно. В этом состоянии концентрации vWF почти полностью отсутствуют, и это приводит к тяжелой тенденции к кровотечению, которая может присутствовать в неонатальном периоде.Проявления разнообразны, хотя кровотечение из слизистых оболочек встречается чаще, чем при гемофилии.

При vWD типа III, как и при гемофилии, скрининг на коагуляцию обычно приводит к изолированному удлинению APTT, и диагноз подтверждается путем измерения уровней антигенов и активности FVIII и vWF (таблица 1).

Лечение кровотечения при vWD типа III обычно осуществляется с помощью замещения фактора с использованием концентрата FVIII промежуточной чистоты, содержащего высокомолекулярные мультимеры vWF. ¹⁴

Редкие нарушения свертывания крови

Так называемые редкие нарушения свертывания крови включают группу аутосомно-рецессивных дефектов, которые в гомозиготном или комплексно-гетерозиготном состоянии могут вызывать серьезный клинический геморрагический диатез. Из-за способа наследования эти аномалии чаще встречаются в странах или группах населения, где кровнородственные браки распространены (таблица 2). Опубликованная информация о клинических проявлениях и лечении относительно ограничена, но ясно, что некоторые из этих расстройств связаны с тенденцией к тяжелым кровотечениям, которые могут проявляться в первые несколько дней жизни. ¹⁶

Стол 2

Редкие нарушения свертывания крови

Тяжелая недостаточность фибриногена, FVII, FX и FXIII — наиболее вероятные состояния у новорожденных. Кровотечение мягких тканей и кровотечение из пуповины являются типичными проявлениями, при этом пупочные кровотечения сообщаются в 80% случаев тяжелого дефицита FXIII. Однако также очевидно, что внутричерепное кровотечение является относительно частым признаком этих заболеваний.Это подчеркивает необходимость исключения наследственного нарушения свертываемости крови у любого новорожденного с необъяснимым внутричерепным кровотечением.

За исключением дефицита FXIII, все эти отклонения могут привести к некоторому нарушению исходного уровня скрининга коагуляции, хотя, как и в случае с гемофилией, проблемы с интерпретацией аномальных результатов скрининга могут привести к поздней диагностике. В таблице 1 показаны типичные паттерны коагуляции, наблюдаемые при каждом заболевании. Затем для подтверждения диагноза требуются специфические факторные анализы.Дефицит FXIII, даже в его наиболее тяжелой форме, связан с нормальным скринингом коагуляции и должен быть оценен специально с помощью скринингового теста или анализа FXIII. Скрининговый тест FXIII чувствителен только к наиболее серьезным формам дефицита, и в настоящее время ведутся споры об оптимальных стратегиях тестирования. Эти тесты не являются широко доступными, и обычно используется местный справочный центр.

Лечение эпизодов кровотечений в этой группе состояний должно осуществляться с помощью концентрата конкретного фактора, если он доступен.Из-за высокого риска внутричерепного кровоизлияния, регулярную профилактику следует начинать сразу после постановки диагноза дефицита FXIII, а также следует учитывать как тяжелый дефицит FVII, так и дефицит FX.

ПРИОБРЕТЕННЫЕ НАРУШЕНИЯ СВЕРТЫВАНИЯ

DIC

ДВС-синдром — довольно распространенная проблема, особенно у нездоровых новорожденных. Возрастная группа новорожденных, по-видимому, особенно восприимчива. ДВС-синдром всегда возникает как вторичное явление, и с этим осложнением связан ряд перинатальных и неонатальных проблем: асфиксия при рождении, ацидоз, респираторный дистресс-синдром, инфекция, некротизирующий энтероколит, аспирация мекония, аспирация околоплодных вод, травма головного мозга, гипотермия, гигантская гемангиома, дефицит гомозиготного белка C / S, тромбоз, злокачественные новообразования.Как и у детей старшего возраста и взрослых, однажды установленный ДВС-синдром часто связан с повышенной смертностью. Хотя ДВС-синдром часто рассматривается как гемостатическая проблема, на самом деле это сложный системный процесс, включающий активацию и нарушение регуляции как свертывающих, так и воспалительных процессов. Клинически могут возникать как кровотечение, так и тромботические проблемы, и, в частности, микроваскулярный тромбоз способствует полиорганному повреждению. Неспособность регулировать процесс коагуляции приводит к массивному неконтролируемому образованию тромбина с широко распространенным отложением фибрина и потреблением белков свертывания и тромбоцитов.

ДВС-синдром, особенно на ранних стадиях, может быть трудно диагностировать, и клинические условия могут быть важным исходным указателем. Это состояние гораздо чаще наблюдается у больных новорожденных, у которых может быть явный сепсис или другие осложнения, такие как некротический энтероколит. Лабораторный диагноз ДВС-синдрома у детей старшего возраста и взрослых обычно основан на типичном паттерне сниженных тромбоцитов, длительных переменных свертывания крови (протромбиновое время, АЧТВ с или без времени свертывания тромбина), сниженном фибриногене и увеличении d-димеров (или других маркерах фибрин или деградация фибриногена).Хотя эта картина, вероятно, будет присутствовать у новорожденного с молниеносным ДВС-синдромом, результаты могут отличаться, и ряд факторов усложняет диагностику в неонатальном периоде.

Тромбоцитопения может быть ранним проявлением ДВС-синдрома, но является чрезвычайно частым гематологическим осложнением в неонатальный период, особенно в популяции неонатальной интенсивной терапии. Опубликованные исследования показывают, что тромбоцитопения развивается у 22–35% новорожденных, поступающих в отделение интенсивной терапии новорожденных, и является тяжелой у 20%. ¹⁷ До недавнего времени тромбоцитопению часто связывали с наличием чахоточного процесса, но теперь кажется более вероятным, что многие из этих эпизодов очевидно самоограничивающейся тромбоцитопении связаны с недостаточной продукцией тромбоцитов вторичной по отношению к плацентарной недостаточности. ¹⁸ Это контрастирует с развитием глубокой стойкой тромбоцитопении через несколько дней после родов, которая с большей вероятностью отражает лежащий в основе ДВС-синдром.

Переменные коагуляции, по крайней мере на начальном этапе, могут быть минимально отклонены, и могут возникнуть трудности с различением того, что представляет собой ненормальный результат, особенно у недоношенных детей.Точно так же нет надежных нормальных диапазонов для d-димеров, и есть ограниченные данные, позволяющие предположить, что исходные концентрации могут быть выше в неонатальном периоде. ¹⁹ Кроме того, концентрации фибриногена обычно немного увеличиваются в течение первых нескольких дней жизни и могут первоначально сохраняться. Ранняя диагностика этого состояния, вероятно, будет иметь все большее значение для целевого лечения, и с учетом этого были разработаны системы оценки для использования у взрослых, которые могут помочь предсказать ранний неявный ДВС. ²⁰

Поскольку ДВС-синдром является вторичным процессом, важным аспектом лечения этого осложнения является быстрое и эффективное лечение основной причины. Хотя это логично, после того, как DIC прочно установится, может быть трудно отключить задействованные процессы. Отсутствуют научно обоснованные руководящие принципы для других конкретных методов лечения, что отражает отсутствие недавних рандомизированных контролируемых исследований в этой возрастной группе. Существует значительный интерес к использованию активированного протеина С, который, как было показано, полезен при ДВС-синдроме, ассоциированном с сепсисом, у взрослых, но имеется лишь ограниченная информация о применении этого агента в неонатальном периоде. ^{21, 22}

Таким образом, большая часть управления ДВС-синдромом по-прежнему сосредоточена вокруг использования поддерживающего лечения свежезамороженной плазмой, криопреципитатом и тромбоцитами, чтобы попытаться поддерживать адекватный гемостаз. Хотя использование продуктов крови и пороговые значения, установленные для переливания, в значительной степени являются эмпирическими, представляется разумным назначить заместительную терапию, особенно там, где существует повышенный риск кровотечения. Руководства по переливанию тромбоцитов предполагают, что количество тромбоцитов должно поддерживаться выше 50 × 10 ⁹ / л путем переливания концентратов тромбоцитов (10–15 мл / кг). ²³ Свежезамороженная плазма (10–15 мл / кг) может использоваться для замены гемостатических белков, хотя криопреципитат (5–10 мл / кг) является лучшим источником фибриногена, содержание которого должно быть выше 1 г / л. ²⁴

Кровотечение, вызванное недостаточностью витамина К

Кровотечение из-за дефицита витамина К (ВКДБ) относится к кровотечению, которое возникает в результате дефицита витамина К в течение первых шести месяцев жизни. Ранее известное как геморрагическая болезнь новорожденных, оно было переименовано, чтобы подчеркнуть, что проблемы с кровотечением в неонатальном периоде не ограничиваются проблемами, вызванными дефицитом витамина К, и что кровотечение, вторичное по отношению к дефициту витамина К, может возникать после первого месяца жизни. ²⁵

Концентрации витамин K-зависимых факторов (FII, FVII, FIX и FX) снижаются в период новорожденности и функционально неактивны в отсутствие витамина K. VKDB традиционно классифицируется как ранний, классический и поздний в зависимости от сроки презентации. Эта классификация отражает различные факторы риска, связанные с этим состоянием. Ранняя ВКДБ обычно связана с антенатальным приемом лекарств, которые мешают метаболизму витамина К, тогда как классические и поздние формы связаны с грудным вскармливанием и мальабсорбцией.Проявления кровотечения разнообразны, но существует относительно высокая частота внутричерепных кровотечений, особенно на поздних стадиях ВКДБ, что связано со значительной заболеваемостью и смертностью.

Диагноз дефицита витамина К можно заподозрить на основании результатов скрининга коагуляции, когда первоначально наблюдается изолированное удлинение протромбинового времени, за которым следует удлинение АЧТВ в сочетании с нормальной концентрацией фибриногена и нормальным количеством тромбоцитов.Подтверждение диагноза требует измерения конкретных факторов, зависящих от витамина К (II, VII, IX, X), которые корректируются введением витамина К.

После подтверждения диагноза следует ввести витамин К внутривенно, чтобы исправить существующий дефицит. В подозреваемых случаях витамин К может быть назначен до определения концентрации фактора. При сильном кровотечении может также потребоваться факторная заместительная терапия свежезамороженной плазмой, концентратом протромбинового комплекса (FII, FIX, FX) или четырехфакторным концентратом, содержащим все витамин K-зависимые факторы. ²⁴

Оптимальные методы предотвращения VKDB были предметом значительных споров в последние годы и до сих пор не решены. Принято считать, что, хотя однократная внутримышечная доза витамина К, вводимая после рождения, предотвратит развитие как классической, так и поздней ВКБ, однократная пероральная доза не защитит всех младенцев от поздней ВКБ. Несколько лет назад безопасность внутримышечного введения витамина К была поставлена ​​под сомнение, и, хотя результаты этого исследования не были подтверждены, многие центры предпочли использовать режим перорального приема для профилактики.Оптимальный состав и режим дозирования для пероральной профилактики витамина К еще предстоит определить, но очевидно, что режимы, состоящие из нескольких доз, более эффективны, особенно для младенцев, находящихся на грудном вскармливании. ^{26, 27} Недавние данные также показали, что пероральный прием смешанного мицеллярного витамина К не превосходит более старые препараты витамина К. ²⁸

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Ряд различных нарушений свертывания крови может проявляться кровотечением в неонатальном периоде.Раннее распознавание аномального кровотечения вместе с тщательным использованием соответствующих диагностических исследований и распознаванием тех особенностей, которые являются уникальными для неонатальной системы гемостаза, должны облегчить быструю диагностику и надлежащее лечение этих младенцев.

ССЫЛКИ

1. ↵

   Манн КГ . Thromb Haemost1999; 82: 165–74.

2. ↵

   Эндрю М. , Паес Б., Милнер Р., и др. Развитие свертывающей системы у доношенного ребенка. Blood1987; 70: 165–72.

3. ↵

   Эндрю М. , Паес Б., Милнер Р., и др. Развитие свертывающей системы человека у здорового недоношенного ребенка. Blood 1988; 80: 1998–2005.

4. ↵

   Эндрю М. , Паес Б., Джонстон М. Развитие системы гемостаза у новорожденных и младенцев.J Pediatr Hematol Oncol1990; 12: 95–104.

5. ↵

   Эндрю М. , Паес Б., Боукер Дж., и др. Оценка автоматического устройства измерения времени кровотечения у новорожденного. Am J Hematol1990; 35: 275–7.

6. ↵

   Михельсон AD . Функция тромбоцитов у новорожденного. Семин Тромб Хемост 1998; 24: 507–12.

7. ↵

   Blanchette VS , Rand ML.Нарушения тромбоцитов у новорожденных: диагностика и лечение. Семин Перинатол, 1997; 21: 53–62.

8. ↵

   Conway JH , Hilgartner MW. Первичная диагностика педиатрических больных гемофилией. Arch Pediatr Adolesc Med, 1994; 148: 589–94.

9. ↵

   Ljung R , Lindgren AC, Patrini P, et al. Нормальные вагинальные роды рекомендуются беременным-носителям гемофилии. Acta Paediatr1994; 83: 609–11.

10. ↵

    Chambost H , Gaboulaud V, Coatmelec B, et al. Какие факторы влияют на возраст при постановке диагноза гемофилии? Результаты французского когортного исследования. Журнал Педиатр, 2002; 141: 548–52.

11. ↵

    Kulkarni R , Lusher J. Перинатальное ведение новорожденных с гемофилией. Br J Haematol2001; 112: 264–74.

12. ↵

    Йоффе G , Бьюкенен ГР.Внутричерепное кровоизлияние у новорожденных и младенцев с гемофилией. J Pediatr1988; 113: 333–6.

13. ↵

    Myles LM , Massicotte P, Drake J. Внутричерепное кровоизлияние у новорожденных с нераспознанной гемофилией A: постоянная проблема. Педиатр Нейрохирург, 2001; 34: 94–7.

14. ↵

    UKHCDO . Руководство по выбору и использованию терапевтических продуктов для лечения гемофилии и других наследственных нарушений свертываемости крови.Гемофилия, 2003; 9: 1-23.

15. ↵

    Sadler JE . Пересмотренная классификация болезни фон Виллебранда. Thromb Haemost1994; 71: 520–5.

16. ↵

    Peyvandi F , Mannucci PM. Редкие нарушения свертывания крови. Thromb Haemost1999; 82: 1207–14.

17. ↵

    Roberts I , Murray NA. Неонатальная тромбоцитопения: причины и лечение.Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2003; 88: F359–64.

18. ↵

    Мюррей NA , Робертс И.А. Циркулирующие мегакариоциты и их предшественники при ранней тромбоцитопении у недоношенных новорожденных. Педиатр Res1996; 40: 112–19.

19. ↵

    Hudson IRB , Gibson BES, Brownlie J, et al. Повышенные концентрации D-димеров у новорожденных. Arch Dis Child, 1990; 65: 383–9.

20. ↵

    Тейлор Ф.Б. , То Ч.Х., Хутс В.К., и др. К определению, клиническим и лабораторным критериям и балльной системе для диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. Thromb Haemost, 2001; 86: 1327–30.

21. ↵

    Бернар GR , Винсент Дж.Л., Латерир П.Ф. Эффективность и безопасность рекомбинантного активированного протеина С человека при тяжелом сепсисе. N Engl J Med, 2001; 344: 699–709.

22. ↵

    Rawiocz M , Sitkowska B, Rudzinska I, et al. Рекомбинантный человеческий активированный протеин C для лечения тяжелого сепсиса у новорожденных. Med Sci Monit, 2002; 8: CS90–4.

23. ↵

    БЦШ . Рекомендации по переливанию тромбоцитов. Br J Haematol2003; 122: 10–23.

24. ↵

    Williams MD , Chalmers EA, Gibson BES.Руководство: исследование и лечение неонатального гемостаза и тромбоза. Br J Haematol, 2002; 119: 295–309.

25. ↵

    Sutor AH , von Kries R, Cornelissen EAM, et al. Кровотечение при недостаточности витамина К в младенчестве. Thromb Haemost1999; 81: 456–61.

26. ↵

    Hansen KN , Ebbesen F. Неонатальная профилактика витамином К в Дании: трехлетний опыт перорального приема в течение первых трех месяцев жизни по сравнению с одним пероральным приемом при рождении.Acta Paediatr 1996; 85: 1137–9.

27. ↵

    Cornelissen M , von Kries R, Loughnan P, et al. Профилактика кровотечений из-за дефицита витамина К: эффективность различных схем приема многократных пероральных доз витамина К. Eur J Pediatr1997; 156: 126–30.

28. ↵

    Von Kries R , Hachmeister A, Gobel U. Пероральный смешанный мицеллярный витамин k для профилактики поздних кровотечений, вызванных недостаточностью витамина K.Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed2003; 88: F109–12.

Коагулопатия у новорожденных с гипоксической ишемической энцефалопатией (ГИЭ), получавших терапевтическую гипотермию: ретроспективное исследование случай-контроль | BMC Pediatrics

1.

Bauman ME, Cheung PY, Massicotte MP: Гемостаз и дисфункция тромбоцитов у новорожденных, страдающих асфиксией. J Pediatr. 2011, 158: e35-e39. 10.1016 / j.jpeds.2010.11.011.

CAS Статья PubMed Google ученый

2.

Suzuki S, Morishita S: гиперкоагуляция и ДВС-синдром у младенцев из группы высокого риска. Semin Thromb Hemost. 1998, 24: 463-466. 10.1055 / с-2007-996040.

CAS Статья PubMed Google ученый

3.

Шах П., Рифаген С., Бейен Дж, Перлман М.: Мультиорганная дисфункция у младенцев с постасфиксиальной гипоксически-ишемической энцефалопатией. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2004, 89: F152-F155. 10.1136 / adc.2002.023093.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

4.

Castle V, Andrew M, Kelton J, Giron D, Johnston M, Carter C: Частота и механизм неонатальной тромбоцитопении. J Pediatr. 1986, 108: 749-755. 10.1016 / S0022-3476 (86) 81059-9.

CAS Статья PubMed Google ученый

5.

Робертс И.А., Мюррей Н.А.: Тромбоцитопения у новорожденного. Curr Opin Pediatr. 2003, 15: 17-23. 10.1097 / 00008480-200302000-00004.

Артикул PubMed Google ученый

6.

Бьюкенен Г.Р .: Нарушения свертывания крови у новорожденных. Pediatr Clin N Am. 1986, 33: 203-220.

CAS Google ученый

7.

Саркар С., Баркс Дж. Д., Бхагат И., Донн С. М.: Влияние терапевтической гипотермии на полиорганную дисфункцию у новорожденных после асфиксии: охлаждение всего тела по сравнению с избирательным охлаждением головы. J Perinatol. 2009, 29: 558-563. 10.1038 / jp.2009.37.

CAS Статья PubMed Google ученый

8.

Майкельсон А.Д., Барнард М.Р., Хури С.Ф., Рорер М.Дж., МакГрегор Х., Валери С.Р.: Влияние аспирина и гипотермии на функцию тромбоцитов in vivo. Br J Haematol. 1999, 104: 64-68. 10.1046 / j.1365-2141.1999.01146.x.

CAS Статья PubMed Google ученый

9.

Майкельсон А.Д., МакГрегор Х., Барнард М.Р., Кестин А.С., Рорер М.Дж., Валери С.Р.: Обратимое ингибирование активации тромбоцитов человека путем гипотермии in vivo и in vitro.Thromb Haemost. 1994, 71: 633-640.

CAS PubMed Google ученый

10.

Рид Р.Л., Джонсон Т.Д., Хадсон Дж. Д., Фишер Р.П.: Несоответствие между исследованиями гипотермической коагулопатии и свертывания крови. J Trauma. 1992, 33: 465-470. 10.1097 / 00005373-199209000-00022.

Артикул PubMed Google ученый

11.

Рид Р.Л., Брейси А.В., Хадсон Д.Д., Миллер Т.А., Фишер Р.П. Гипотермия и свертывание крови: диссоциация между активностью ферментов и уровнями факторов свертывания.Circ Shock. 1990, 32: 141-152.

PubMed Google ученый

12.

Рорер М.Дж., Натале А.М.: Влияние гипотермии на каскад коагуляции. Crit Care Med. 1992, 20: 1402-1405. 10.1097 / 00003246-199210000-00007.

CAS Статья PubMed Google ученый

13.

Straub A, Breuer M, Wendel HP, Peter K, Dietz K, Ziemer G: Критические температурные диапазоны активации тромбоцитов, вызванной гипотермией: возможные последствия для охлаждения пациентов в кардиохирургии.Thromb Haemost. 2007, 97: 608-616.

CAS PubMed Google ученый

14.

Wolberg AS, Meng ZH, Monroe DM, Hoffman M: систематическая оценка влияния температуры на активность ферментов свертывания и функцию тромбоцитов. J Trauma. 2004, 56: 1221-1228. 10.1097 / 01.TA.0000064328.97941.FC.

CAS Статья PubMed Google ученый

15.

Митрофанов А.Ю., Розендал Ф.Р., Рейфман Дж .: Вычислительный анализ влияния пониженной температуры на образование тромбина: вклад гипотермии в коагулопатию.Anesth Analg. 2013, 117: 565-574. 10.1213 / ANE.0b013e31829c3b22.

CAS Статья PubMed Google ученый

16.

Shankaran S, Laptook AR, Ehrenkranz RA, Tyson JE, McDonald SA, Donovan EF, Fanaroff AA, Poole WK, Wright LL, Higgins RD, Higgins RD, Finer NN, Carlo WA, Duara S, Oh W , Cotten CM, Stvenson DK, Stoll BJ, Lemons JA, Guillet R, Jobe AH, Национальный институт здоровья детей и человеческого развития Сеть неонатальных исследований: гипотермия всего тела для новорожденных с гипоксически-ишемической энцефалопатией.N Engl J Med. 2005, 353: 1574-1584. 10.1056 / NEJMcps050929.

CAS Статья PubMed Google ученый

17.

Аззопарди Д., Броклхерст П., Эдвардс Д., Халлидей Х., Левен М., Торесен М., Уайтлоу А., Группа TS: Исследование TOBY. Гипотермия всего тела для лечения перинатальной асфиксической энцефалопатии: рандомизированное контролируемое исследование. BMC Pediatr. 2008, 8: 17-10.1186 / 1471-2431-8-17.

Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

18.

Якобс С.Е., Берг М., Хант Р., Тарнов-Морди В.О., Индер Т.Э., Дэвис П.Г.: Охлаждение новорожденных с гипоксической ишемической энцефалопатией. Кокрановская база данных Syst Rev.2013, 1: CD003311

Google ученый

19.

Mitchell LG, Goldenberg NA, Male C, Kenet G, Monagle P, Nowak-Gottl U, Perinatal, Pediatric Haemostasis Subcommittee of the SSCotI: Определение клинической эффективности и безопасности исходов для клинических испытаний при тромбозе глубоких вен и легочная эмболия у детей.J Thromb Haemost. 2011, 9: 1856-1858. 10.1111 / j.1538-7836.2011.04433.x.

CAS Статья PubMed Google ученый

20.

Gluckman PD, Wyatt JS, Azzopardi D, Ballard R, Edwards AD, Ferriero DM, Polin RA, Robertson CM, Thoresen M, Whitelaw A, Gunn AJ: Селективное охлаждение головы с легкой системной гипотермией после неонатальной энцефалопатии: многоцентровое рандомизированное исследование. Ланцет. 2005, 365: 663-670. 10.1016 / S0140-6736 (05) 17946-Х.

Артикул PubMed Google ученый

21.

Шанкаран С: Гипоксико-ишемическая энцефалопатия и новые стратегии нейрозащиты. Clin Perinatol. 2012, 39: 919-929. 10.1016 / j.clp.2012.09.008.

Артикул PubMed Google ученый

22.

Shankaran S, Pappas A, Laptook AR, McDonald SA, Ehrenkranz RA, Tyson JE, Walsh M, Goldberg RN, Higgins RD, Das A: результаты по безопасности и эффективности в многоцентровом рандомизированном контролируемом исследовании целого — гипотермия тела при неонатальной гипоксически-ишемической энцефалопатии.Педиатрия. 2008, 122: e791-e798. 10.1542 / педс.2008-0456.

Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

23.

Валери С.Р., Фейнгольд Х., Кэссиди Дж., Рагно Дж., Хури С., Альтшуле М.Д.: Обратимая дисфункция тромбоцитов, вызванная гипотермией. Ann Surg. 1987, 205: 175-181. 10.1097 / 00000658-198702000-00012.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

24.

Shankaran S, Barnes PD, Hintz SR, Laptook AR, Затерка-Бакстер KM, McDonald SA, Ehrenkranz RA, Walsh MC, Tyson JE, Donovan EF, Goldberg RN, Bara R, Das A, Finer NN, Sanchez PJ, Poindexter BB , Ван Мерс К.П., Карло В.А., Столл Б.Дж., Дуара С., Гийе Р., Хигганс Р.Д., Юнис Кеннеди Шрайвер Сеть неонатальных исследований Национального института здоровья детей и человеческого развития: Повреждение мозга после испытания гипотермии при неонатальной гипоксически-ишемической энцефалопатии. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2012, 97: F398-F404.

Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

25.

Rutherford M, Ramenghi LA, Edwards AD, Brocklehurst P, Halliday H, Levene M, Strohm B, Thoresen M, Whitelaw A, Azzopardi D: Оценка повреждения ткани головного мозга после умеренной гипотермии у новорожденных с гипоксически-ишемией энцефалопатия: вложенное исследование рандомизированного контролируемого исследования. Lancet Neurol. 2010, 9: 39-45. 10.1016 / S1474-4422 (09) 70295-9.

Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

26.

Forman KR, Wong E, Gallagher M, McCarter R, Luban NL, Massaro AN: Влияние температуры на тромбоэластографию (TEG) и значение для клинического использования у новорожденных, подвергающихся терапевтической гипотермии. Pediatr Res. 2014, 75: 663-669. 10.1038 / пр.2014.19.

Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

Новое понимание неонатальной коагуляции: нормальное образование сгустка, несмотря на более низкие уровни тромбина внутри сгустка

Исследования особенностей неонатальной коагуляции и разработка соответствующих возрасту анализов, отображающих клиническую картину здоровых младенцев, имеют решающее значение, потому что такие исследования обеспечивают основа для выявления и лечения детей грудного возраста с тромботической или геморрагической тенденциями.Было использовано несколько анализов для оценки баланса между факторами свертывания и ингибиторами у новорожденных. ^12,15,25 Однако все они страдали от несоответствий в отношении количества и распределения тканевого фактора, что затрудняло выводы об условиях in vivo. В этом исследовании распространение сгустка новорожденных наблюдалось в условиях, в которых эти недостатки впервые были устранены.

Исследования неонатальной коагуляции всегда затруднены из-за небольшого количества набираемых участников и небольшого количества материала пробы.Следовательно, мы использовали тромбодинамику для исследования пространственного образования фибринового сгустка и уровней тромбина внутри сгустка в венозной крови у небольшой группы новорожденных и подтвердили наши результаты большим количеством образцов пуповинной крови от неосложненных родов. Несмотря на известные ограничения пуповинной крови в качестве заменителя неонатальной крови, обе когорты были сопоставимы по уровням PT, APTT, FII, AT и TFPI (Таблица 3). Кроме того, образцы пуповинной крови можно анализировать с помощью CAT из-за достаточного количества материала образца.Различия в параметрах образования тромбина между когортами пуповинной крови и взрослых были ожидаемыми и сопоставимыми с предыдущими исследованиями. ^15,25 Мы обнаружили более короткие время задержки и время до пика, но меньшую высоту пика и ETP в пуповинной крови. Более короткое время задержки и время до пика потенциально вызвано меньшим количеством TFPI и антитромбина, в то время как высота пика и ETP ограничены более низкими уровнями FII у новорожденных (Таблица 3). Однако репрезентативность следов образования тромбина для клинического фенотипа новорожденных неоднозначна, поскольку соответствующий вклад зависимых и независимых от тканевых факторов процессов в общее образование тромбина варьируется в зависимости от используемой концентрации тканевого фактора и не может быть оценен в пространственном разделении.Кроме того, мы не знаем, влияют ли наблюдаемые различия в образовании тромбина между взрослыми и образцами пуповинной крови на различия в остановке кровотечения.

Мы использовали анализ тромбодинамики с использованием иммобилизованного тканевого фактора и определения пространственного образования сгустка в сочетании с уровнями тромбина внутри сгустка, чтобы получить более высокую репрезентативность для условий in vivo. Мы использовали этот анализ для всех трех типов образцов (венозная кровь новорожденных, пуповинная кровь, кровь взрослых). Хотя не было обнаружено различий между образцами крови новорожденных и пуповинной крови, обе когорты исследования значительно отличались от образцов крови взрослых.Данные тромбодинамики в двух когортах, представляющих новорожденных, хорошо согласуются с постулируемой концепцией сбалансированного гемостаза, при котором более низкие уровни ингибитора выравнивают более низкие уровни факторов свертывания крови. Основываясь на неонатальной клинической картине и сумме лабораторных параметров, мы предположили, что пространственное распространение сгустка было сопоставимо в образцах новорожденных и взрослых. Интересно, что зависящие от тканевого фактора процессы, соответствующие фазе инициации гемостаза (время задержки, V _i ), у новорожденных происходят даже быстрее, чем в образцах взрослых.Это можно объяснить нормальными уровнями FVII у новорожденных ⁵ в сочетании с более низкими уровнями TFPI (таблица 3), способствующими зависимому от тканевого фактора началу образования тромбина. Стационарная скорость образования сгустка ( V _s ) была сопоставима у новорожденных и взрослых, что подтвердило нашу гипотезу. На этом этапе фронт сгустка не находится в непосредственной близости от иммобилизованного тканевого фактора. Следовательно, распространение сгустка в значительной степени определяется процессами фазы распространения, не зависящими от тканевого фактора.Сопоставимая стационарная частота показывает, что на этой фазе баланс между факторами, стимулирующими и ингибирующими свертывание, сопоставим у новорожденных и взрослых, несмотря на разные абсолютные уровни.

Интересно, что наши результаты несколько отличаются от данных Кольцовой и др. ²⁰ В то время как данные для V _и были схожи в обоих исследованиях, V _s был ниже у взрослых по сравнению с новорожденными в исследовании Кольцовой, но сопоставим в нашем исследовании.Мы предполагаем, что это несоответствие произошло из-за методологических различий. Мы добавляли фосфолипиды в наши образцы плазмы, чтобы измерить уровень тромбина внутри сгустка, в то время как Кольцова и соавт. ²⁰ измерял только образование фибринового сгустка без фосфолипидов. Как мы недавно показали, коагуляция новорожденных в меньшей степени зависит от фосфолипидов, чем свертывание крови у взрослых. ²⁶ Следовательно, его отсутствие в исследовании Кольцовой потенциально повлияло на взрослую когорту больше, чем на когорту новорожденных, что может объяснить вышеупомянутое несоответствие.

Удивительно, но количество тромбина, образующегося в сгустке, было значительно ниже в образцах новорожденных, чем в образцах взрослых, несмотря на сопоставимые скорости распространения сгустка. Это отражается в значительно более низкой амплитуде образования стационарного тромбина ( A _st ) и может быть результатом более низких уровней FII. С другой стороны, продольная скорость распространения тромбина ( V _t ) была сопоставима в образцах новорожденных и взрослых. Этот параметр показывает, насколько быстро распространяется пик тромбина на фронте сгустка.

Корреляционный анализ проводился с данными пуповинной крови и крови взрослых. V _t , но не A _st сильно коррелировал со стационарной скоростью распространения фибринового сгустка ( V _s ). Это открытие указывает на то, что скорость продольного распространения тромбина ( V _t ), а не общее количество тромбина ( A _st ) определяет скорость образования фибринового сгустка и объясняет, почему неонатальные образцы могут иметь сравнимое распространение сгустка. при более низких уровнях тромбина.Мы постулируем, что скорость, с которой очень небольшое количество тромбина может образовываться на краю фронта сгустка, является фактическим решающим фактором для скорости распространения сгустка. Это мнение подтверждается предыдущим исследованием, показывающим, что скорость роста сгустка близка к нормальной, несмотря на значительно сниженное образование тромбина при низких уровнях FII. ²⁷ Эта критическая связь между размножением тромбина и фибринового сгустка не может быть охарактеризована с помощью CAT, потому что ее проявление зависит от иммобилизованного тканевого фактора.Следовательно, ETP коррелировал только с A _st , но не с V _t .

Мы не добавляли тромбомодулин в наши эксперименты по тромбодинамике, потому что этот активатор протеиновой системы C / S не является компонентом плазмы, а локализуется на поверхности интактных эндотелиальных клеток, окружающих поврежденную область. Следовательно, он не является частью микросреды, подверженной воздействию тканевого фактора, моделируемой с помощью анализа тромбодинамики.

Сбалансированный гемостаз, несмотря на более низкие уровни фактора свертывания крови, также наблюдается у пациентов с циррозом печени. ²⁸ Интересно, что у этих пациентов наблюдается нормальное пространственное образование фибринового сгустка, как у новорожденных. ²⁹ Цирроз сопровождается более высокой частотой кровотечений, а также тромбозом, что связано с повышенной хрупкостью гемостатического баланса на более низких уровнях. Эта повышенная хрупкость потенциально также присутствует у новорожденных, и ее следует принимать во внимание.

Ограничением этого исследования является привлечение во время наблюдения длительной желтухи новорожденных.Мы хотим отметить, что у этих младенцев наблюдалась клинически незаметная коагуляция, а стандартные параметры коагуляции находились в неонатальном нормальном диапазоне. Сообщалось о более низких уровнях антитромбина у новорожденных с тяжелой желтухой, но наша когорта показала уровни антитромбина у здоровых новорожденных. ^15,30 Чтобы подтвердить наши выводы, мы собрали большее количество образцов пуповинной крови при неосложненных родах. Пуповинная кровь обеспечивает лишь ограниченную репрезентативность в качестве заменителя неонатальной крови, но обе группы исследования были сопоставимы по всем используемым методам свертывания крови.Следовательно, наша когорта новорожденных может считаться здоровой с гемостазиологической точки зрения. Забор крови новорожденных без каких-либо других диагностических стимулов вряд ли оправдан с этической точки зрения. Ограниченное количество материала образца не позволяло использовать полную панель всех факторов и ингибиторов свертывания крови. Однако нормальные диапазоны у новорожденных хорошо изучены в вышеупомянутой литературе.

Сравнение свойств фибринового сгустка у новорожденных и взрослых в плазме крови свиньи и человека | Анестезиология

Сначала мы исследовали и сопоставили структуру фибринового сгустка с помощью конфокальной микроскопии между образцами взрослых и новорожденных свиней в зависимости от концентрации тромбина (рис.3). В целом, сгустки взрослых свиней были более плотными и более сильно разветвленными с увеличением плотности волокон с увеличением концентрации тромбина. Плотность волокна рассчитывается как отношение черных пикселей (волокон) к белым пикселям (пустому пространству), поэтому это измерение является безразмерным. Напротив, сгустки фибрина новорожденных свиней были более выровнены с более низкой плотностью волокон по сравнению со взрослыми (значения индекса выравнивания: неонатальные свиньи: 0,1, 0,25, 0,5 Ед / мл тромбина, 1,12 ± 0,05, 1,18 ± 0,08, 1,15 ± 0,09; взрослые свиньи: 0.1, 0,25, 0,5 Ед / мл тромбина, 1,07 ± 0,006, 1,08 ± 0,05, 1,07 ± 0,07; 0,1 Ед / мл тромбина: новорожденные свиньи против взрослых свиней, P = 0,814; 0,25 Ед / мл тромбина: новорожденные свиньи против взрослых свиней, P = 0,063; 0,5 Ед / мл тромбина: новорожденные свиньи против взрослых свиней, P = 0,196; плотность волокна: новорожденные свиньи: 0,1, 0,25, 0,5 Ед / мл тромбина, 0,23 ± 0,19, 0,25 ± 0,29, 0,54 ± 0,16; взрослые свиньи: 0,1, 0,25, 0,5 Ед / мл тромбина, 0,56 ± 0,21, 1,19 ± 0,72, 1,27 ± 0.36; 0,1 Ед / мл тромбина: новорожденные свиньи против взрослых свиней, P = 0,801; 0,25 Ед / мл тромбина: новорожденные свиньи против взрослых свиней, P = 0,026; 0,5 Ед / мл тромбина: новорожденные свиньи против взрослых свиней, P = 0,118). Для всех последующих структурных анализов использовали концентрацию тромбина 0,5 Ед / мл. Мы также исследовали и сопоставили структуру фибринового сгустка с помощью криогенной сканирующей электронной микроскопии между образцами новорожденных и взрослых свиней (Supplemental Digital Content 2, http: // links.lww.com/ALN/C238). Трехмерная структура отражала аналогичные структурные паттерны, идентифицированные с помощью конфокальной микроскопии с образцами новорожденных свиней, более выровненными по сравнению с плотно разветвленной сеткой в ​​сгустках взрослых свиней. Однако, поскольку метод замораживания, необходимый для криогенной сканирующей электронной микроскопии, может повлиять на пористость сгустка, он использовался в качестве вторичного метода анализа изображений и не включал количественный анализ. Затем мы использовали конфокальную микроскопию для изучения архитектуры фибринового сгустка у разных видов (рис.4). В целом, возрастные структурные взаимосвязи у разных видов были постоянными. Неонатальные свиные и человеческие сгустки показали минимально разветвленные, выровненные, пластинчатые фибриновые матрицы со значительно более низкой плотностью волокон, чем взрослые группы (неонатальные люди, 0,61 ± 0,28; новорожденные свиньи, 0,54 ± 0,16; взрослые люди, 1,41 ± 0,5; взрослые свиньи, 1,27 ± 0,36 черно-белых пикселей; новорожденные люди против взрослых людей, P = 0,043; новорожденные свиньи против взрослых свиней, P = 0.035; неонатальный человек против новорожденных свиней, P = 0,903; взрослый человек против взрослых свиней, P = 0,938). Образцы новорожденных людей и свиней показали более высокие значения выравнивания волокон сгустка, чем взрослые люди или свиньи (неонатальные люди, 1,22 ± 0,09; новорожденные свиньи, 1,14 ± 0,07; взрослые люди, 1,09 ± 0,02; взрослые свиньи, 1,07 ± 0,02; люди новорожденных, против . взрослых людей, P = 0,021; новорожденные свиньи против взрослых свиней, P = 0,051; новорожденные люди vs. новорожденных свиней, P = 0,092; взрослый человек против взрослых свиней, P = 0,795).

электронных журналов Thieme — Семинары по тромбозу и гемостазу / Реферат

Semin Thromb Hemost 2020; 46 (04): 428-434
DOI: 10.1055 / s-0040-1709473

Thieme Medical Publishers 333 Seventh Avenue, New York, NY 10001, США.

Айкатерини Константиниди

¹ Отделение интенсивной терапии новорожденных, Никайская больница общего профиля «Агиос Пантелеймон», Пирей, Греция

,

Розета Сокоу

¹ Отделение интенсивной терапии новорожденных, Никайская больница общего профиля «Агиос Пантелеймон», Пирей, Греция

,

Андреас Г.Цантес

² Первое отделение ортопедии Афинского национального университета и Каподистрийского университета Медицинский факультет, Университетская больница Аттикон, Афины, Греция

,

Ставрула Парастатиду

¹ Отделение интенсивной терапии новорожденных, Никайская больница общего профиля «Агиос Пантелеймон», Пирей, Греция

,

Стефанос Боновас

³ Департамент биомедицинских наук, Университет Humanitas, Милан, Италия

⁴ Клинический и исследовательский центр Humanitas, Миланский университет, Милан, Италия

,

Evaggelia Kouskouni

⁵ Лаборатория биопатологии, Медицинская школа Афинского национального университета и Каподистрийского университета, Больница Аретайон, Афины, Греция

,

Антониос К.Гунарис

⁶ Отделение интенсивной терапии новорожденных, Университетская больница Ларисы, Лариса, Греция

,

Аргириос Э. Цантес

⁷ Лаборатория гематологии и отделение банка крови, Медицинский факультет Афинского национального университета и Каподистрийского университета, больница «Аттико», Афины, Греция

,

Николетта Яковиду

⁸ Отделение новорожденных, Афинский медицинский факультет Национального университета Каподистрии, больница Аретайон, Афины, Греция

›Принадлежность автора Финансирование Авторы не получали для этого исследования каких-либо конкретных грантов от финансирующих агентств в государственном, коммерческом или некоммерческом секторах.
Дополнительная информация

История публикаций

Дата публикации:
21 мая 2020 г. (онлайн)

Абстрактные

Перинатальная гипоксия связана с повышенным риском нарушений свертывания крови из-за увеличения потребления тромбоцитов и некоторых факторов свертывания крови из-за связанной с ними тяжелой гипоксемии, ацидемии и нарушения кислородного и кровоснабжения печени и костного мозга новорожденных. Тромбоэластометрия (ТЕМ), которая оценивает динамику свертывания крови, может представлять собой привлекательный инструмент для изучения статуса свертывания крови у этих новорожденных.Мы стремились оценить гемостатический профиль новорожденных с перинатальной гипоксией, используя стандартный тест с внешней активацией ТЕА (ex-TEM). Всего в исследовании участвовали 164 госпитализированных новорожденных с перинатальной асфиксией и / или дистрессом плода, а 273 здоровых новорожденных были контрольными. Был проведен анализ Ex-TEM, рассчитан SNAPPE (оценка неонатальной острой физиологии перинатального расширения), и клинические данные и лабораторные результаты были записаны для всех испытуемых. У новорожденных с гипоксией отмечалось увеличенное время свертывания (CT) и время образования сгустка (CFT), а также уменьшенная амплитуда через 10 минут (A10), угол α и максимальная плотность сгустка по сравнению со здоровыми новорожденными.Кроме того, новорожденные, подвергшиеся асфиксии, имели значительно более длительную CT и CFT и меньшие A10 и угол α по сравнению с новорожденными с дистрессом плода. Новорожденные с гипоксией демонстрируют гипокоагуляционный профиль ex-TEM по сравнению со здоровыми новорожденными, что указывает на потенциальную роль TEM в раннем обнаружении нарушения свертывания крови при перинатальной гипоксии.

Ключевые слова

новорожденные — перинатальная гипоксия — дистресс плода — коагулопатия — тромбоэластометрия

Вклад авторов

А.К., Р. С. и Н. И. внесли свой вклад в концепцию и дизайн исследования. A.K. и R.S. провели работу и собрали данные. A. G. T., A. K., R. S. и S. B. выполнили статистический анализ. Все авторы внесли свой вклад в интерпретацию данных для работы. А. К., Р. С., А. Е. Т., С. П., Э. К., А. К. Г. и Н. И. составили черновик рукописи. Все авторы критически отредактировали документ на предмет важного интеллектуального содержания и одобрили окончательную версию для публикации.

• Список литературы

• 1 Райнальди М.А., Perlman JM.Патофизиология асфиксии при рождении. Clin Perinatol 2016; 43 (03) 409-422
• 2 де Хаан М, Wyatt JS, Рот С, Варга-Хадем Ф, Гадиан Д, Мишкин М. Мозговое и когнитивно-поведенческое развитие после асфиксии при доношенных родах. Dev Sci 2006; 9 (04) 350-358
• 3 Гиллам-Кракауэр М, Гоуэн-младший CW. Асфиксия при рождении. Остров сокровищ, Флорида: StatPearls Publishing LLC; 2019 год
• 4 Ханкинс Г.Д., Шпеер М. Определение патогенеза и патофизиологии неонатальной энцефалопатии и церебрального паралича.Obstet Gynecol 2003; 102 (03) 628-636
• 5 Gravett C, Эккерт ЛО, Gravett MG. , и другие; Брайтонское сотрудничество Рабочая группа по неутешительному статусу плода. Неутешительный статус плода: определение случая и рекомендации по сбору, анализу и представлению данных о безопасности иммунизации. Вакцина 2016; 34 (49) 6084-6092
• 6 Баумана М.Э., Cheung PY, Massicotte MP. Гемостаз и дисфункция тромбоцитов у новорожденных, страдающих асфиксией. J Pediatr 2011; 158 (2, Дополнение): e35-e39
• 7 Шах П., Рифаген S, Бейене Дж, Перлман М.Мультиорганная дисфункция у младенцев с постасфиксиальной гипоксико-ишемической энцефалопатией. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2004; 89 (02) F152-F155
• 8 Ревель-Вилк С. Загадка коагулопатии новорожденных. Гематология (Образовательная программа Am Soc Hematol) 2012; 2012: 450-454
• 9 Константиниди А, Сокоу Р., Парастатиду С. , и другие. Клиническое применение тромбоэластографии / тромбоэластометрии (TEG / TEM) в популяции новорожденных: обзорный обзор.Семин Тромб Хемост 2019; 45 (05) 449-457
• 10 Форман К.Р., Диаб Y, Вонг ECC, Баумгарт С, Любанский НЖК, Массаро АН. Коагулопатия у новорожденных с гипоксической ишемической энцефалопатией (ГИЭ), получавших терапевтическую гипотермию: ретроспективное исследование случай-контроль. BMC Pediatr 2014; 14: 277-277
• 11 Пакваса М.А., Винклер А.М., Hamrick SE, Джозефсон CD, Патель РМ. Наблюдательное исследование гемостатической дисфункции и кровотечений у новорожденных с гипоксически-ишемической энцефалопатией.BMJ Open 2017; 7 (02) e013787
• 12 Сокоу Р., Foudoulaki-Paparizos L, Литрас Т. , и другие. Референсные диапазоны тромбоэластометрии у здоровых доношенных и недоношенных новорожденных. Clin Chem Lab Med 2017; 55 (10) 1592-1597
• 13 Ричардсон Д.К., Коркоран JD, Эскобар Г.Дж., Ли СК. SNAP-II и SNAPPE-II: упрощенные оценки тяжести заболевания новорожденных и риска смертности. J Pediatr 2001; 138 (01) 92-100
• 14 Андрей М, Паес Б, Милнер Р., и другие. Развитие свертывающей системы человека у доношенного ребенка. Кровь 1987; 70 (01) 165-172
• 15 Андрей М, Паес Б, Милнер Р. , и другие. Развитие свертывающей системы человека у здорового недоношенного ребенка. Blood 1988; 72 (05) 1651-1657
• 16 Андрей М, Вег П, Джонстон М, Боукер Дж, Офосу Ф, Митчелл Л. Созревание системы гемостаза в детстве. Blood 1992; 80 (08) 1998-2005
• 17 Вельдман А, Фишер Д., Нольд МФ, Вонг Ф.Й.Диссеминированная внутрисосудистая коагуляция у доношенных и недоношенных новорожденных. Семин Тромб Хемост 2010; 36 (04) 419-428
• 18 Мотта М, Дель Веккьо А, Кирико Г. Введение свежезамороженной плазмы в отделении интенсивной терапии новорожденных: руководящие принципы, основанные на фактах. Clin Perinatol 2015; 42 (03) 639-650
• 19 Гоэль Р, Джозефсон CD. Последние достижения в области переливания крови новорожденным / младенцам. F1000 Res 2018; 7 (609) F1000 Факультет Рев-609
• 20 Сузуки S, Моришита С.Гиперкоагуляция и ДВС-синдром у младенцев из группы высокого риска. Семин Тромб Хемост 1998; 24 (05) 463-466
• 21 Эль-Бешлавы А, Хусейн HA, Abou-Elew HH, Абдель Кадер MS. Изучение протеина C, протеина S и антитромбина III у новорожденных с гипоксией. Pediatr Crit Care Med 2004; 5 (02) 163-166
• 22 Сокоу Р., Гиаллурос Г, Константиниди А. , и другие. Тромбоэластометрия для диагностики коагулопатии, связанной с сепсисом новорожденных: обсервационное исследование.Eur J Pediatr 2018; 177 (03) 355-362
• 23 Кристенсен Р.Д., Баер В.Л., Yaish HM. Тромбоцитопения у поздних недоношенных и доношенных новорожденных после перинатальной асфиксии. Переливание крови 2015; 55 (01) 187-196

Коагулопатия — симптомы, причины, лечение

Коагулопатия — это состояние, при котором нарушается способность крови к свертыванию. Это состояние может вызвать длительное или чрезмерное кровотечение, которое может возникнуть спонтанно или после травмы, медицинских или стоматологических процедур.Коагулопатия может быть первичным заболеванием или осложнением другого заболевания.

Нормальный процесс свертывания зависит от взаимодействия различных белков в крови. Коагулопатия может быть вызвана пониженным уровнем или отсутствием белков свертывания крови, известных как факторы свертывания или факторы свертывания крови. Генетические нарушения, такие как гемофилия и болезнь фон Виллебранда, могут вызывать снижение факторов свертывания крови. Коагулопатия также может возникать в результате дисфункции или снижения уровня тромбоцитов (небольших дискообразных тел в кровотоке, которые способствуют процессу свертывания крови).Целью клинической оценки коагулопатии является определение первопричины кровотечения.

Если у вас коагулопатия, ваш лечащий врач может помочь вам справиться с симптомами с помощью лекарств или заместительной терапии. При заместительной терапии уменьшенные или отсутствующие факторы свертывания крови заменяются белками, полученными из крови человека или созданными в лаборатории. Эта терапия может применяться либо для лечения уже начавшегося кровотечения, либо для предотвращения кровотечения.

Коагулопатия может вызвать неконтролируемое внутреннее или внешнее кровотечение. При отсутствии лечения неконтролируемое кровотечение может вызвать повреждение суставов, мышц или внутренних органов и может быть опасным для жизни. Немедленно обратитесь за медицинской помощью (позвоните 911). при серьезных симптомах, включая сильное внешнее кровотечение, кровь в моче или стуле, двоение в глазах, сильную боль в голове или шее, повторяющуюся рвоту, затруднения при ходьбе, судороги или судороги. Немедленно обратитесь за медицинской помощью , если вы испытываете легкое, но непреодолимое внешнее кровотечение, отек и жесткость суставов.

.