Болезнь кид: Тяжёлый комбинированный иммунодефицит — Википедия – Синдром кератита-ихтиоза-тугоухости — ДНК-диагностика — Центр Молекулярной Генетики

Содержание

Тяжёлый комбинированный иммунодефицит — Википедия

Материал из Википедии — свободной энциклопедии

Текущая версия страницы пока не проверялась опытными участниками и может значительно отличаться от версии, проверенной 21 октября 2017; проверки требуют 2 правки. Текущая версия страницы пока не проверялась опытными участниками и может значительно отличаться от версии, проверенной 21 октября 2017; проверки требуют 2 правки.

Тяжёлый комбинированный иммунодефицит, (англ. SCID, также алимфоцитоз, синдром Глянцмана-Риникера, синдром тяжёлого комбинированного иммунодефицита, и тимическая алимфоплазия[1]) — это генетическое заболевание, при котором в результате дефекта одного из генов нарушается работа компонентов адаптивной иммунной системы B- и T-лимфоцитов. Тяжёлый комбинированный иммунодефицит— это тяжёлая форма наследственного иммунодефицита, который также известен как синдром мальчика в пузыре, так как больные крайне уязвимы перед инфекционными болезнями и вынуждены находиться в стерильной среде. Одним из таких больных был Дэвид Веттер. Тяжёлый комбинированный иммунодефицит является результатом настолько сильного повреждения иммунной системы, что последняя считается практически отсутствующей.

Симптомами тяжёлого комбинированного иммунодефицита могут являться хроническая диарея, ушные инфекции, возвратный пневмоцистоз, обильные кандидозы полости рта. Без лечения, в случае, если не было произведено успешной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, дети обычно умирают в течение первого года жизни от тяжёлых рецидивирующих инфекций.

Наиболее часто цитируемый показатель распространённости тяжёлого комбинированного иммунодефицита составляет примерно 1 на 100,000 родившихся, хотя некоторыми такие данные рассматриваются как недооценка истинной распространённости[2]. В Австралии сообщается о такой частоте встречаемости, как 1 на 65,000 родившихся[3].

Недавно проведённые исследования показали, что в популяции навахо 1 ребёнок из каждых 2500 наследует тяжёлый комбинированный иммунодефицит. Это является причиной значительного процента заболеваемости и смертности среди детей данной народности

[4]. Текущие исследования выявили аналогичную картину у племён Апачи[5].

Тип Описание
X-сцепленный тяжёлый иммунодефицит Наиболее распространённый тип тяжёлого комбинированного иммунодефицита, возникающий из-за мутаций в гене, кодирующем общие гамма-цепи, белок которых является общим для рецепторов интерлейкинов IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 и IL-21. Перечисленные интерлейкины и их рецепторы вовлечены в процессы развития T- и B-лимфоцитов. В результате мутаций происходят дисфункции общей гамма-цепи, и, как следствие, дефект распространяется на процесс сигнализации интерлейкина. Происходит почти полный отказ иммунной системы как со стороны развития, так и со стороны функционирования, с отсутствием или очень малым количеством T-лимфоцитов, NK-клеток и нефункциональными B-лимфоцитами.

Общая гамма-цепь кодируется геном IL-2 рецепторов гамма, который находится на X-хромосоме. Наследуется как рецессивный признак.

Дефицит аденозиндеаминазы Второй по распространённости тип тяжёлого комбинированного иммунодефицита. Его причиной является дефект фермента аденозиндеамиазы, который необходим для расщепления пуринов. Недостаток аденозиндеаминазы провоцирует накопление dATP. Этот метаболит ингибирует активность фермента рибонуклеотидредуктазы, участвующего в превращении рибонуклеотидов в дезоксирибонуклеотиды. Эффективность иммунной системы зависит от пролиферации лимфоцитов и, следовательно, синтеза dNTP. Если рибонуклеотидредуктаза не способна нормально функционировать, пролиферация лимфоцитов блокируется, а иммунная система компрометируется.
Синдром Оменна Производство иммуноглобулинов требует участия рекомбинантного фермента, полученногог от рекомбинации генов, активирующих RAG-1 и RAG-2.

Эти ферменты участвуют в первом этапе V(D)J рекомбинации, в котором сегменты B-лимфоцитов или ДНК T-лимфоцитов перестраиваются, создавая новые T- или B-клеточный рецепторы.

Некоторые мутации RAG-1 или RAG-2 продотвращают процесс V(D)J рекомбинации, тем самым приводя к возникновения ТКТД[6].

Синдром голых лимфоцитов MHC класса II не экспрессируется на поверхности антигенпредставляющих клеток. Аутосомно-рецессивный тип наследования.
Дефицит JAK3 JAK3 является ферментом, который выступает посредником трансдукции через общую гамма-цепь. Мутация гена JAK3 также вызывает тяжёлый комбинированный иммунодефицит[7].
Дефицит DCLRE1C/Artemis Несмотря на то, что исследователями было идентифицировано около дюжины генов, вызывающих ТКИД, население Навахо и Апачи страдает наиболее тяжёлой формой заболевания. Это связано с отсутствием гена DCLRE1C/Artemis. Без этого гена организм ребёнка не в состоянии восстановить ДНК или вырабатывать антитела.

В нескольких штатах США проводятся экспериментальные исследования для диагностики тяжёлого комбинированного иммунодефицита новорождённых при помощи иссечения рекомбинантных T-лимфоцитов. По состоянию на 1 февраля 2009 года, В Висконсине и Массачусетсе проводится скрининг новорожденных на предмет выявления этой патологии[8],[9]. В Мичигане скрининг на тяжёлый комбинированный иммунодефицит начали в октябре 2011 года[10]. Однако стандартизированное тестирование этого заболевания в настоящее время недоступно в связи с разнообразием генетического дефекта у новорожденных. Некоторые формы тяжёлого комбинированного иммунодефицита могут быть обнаружены путём секвенирования ДНК плода, если есть основания подозревать данное заболевание. В противном случае, наследственное заболевание не диагностируется примерно до 6 месяцев. Как правило, на его наличие могут указывать рецидивирующие инфекции. Задержка в обнаружении тяжёлого комбинированного иммунодефицита обусловлена тем, что у новорожденных в течение первых нескольких недель жизни присутствуют антитела матери, и дети с таким иммунодефицитом выглядят здоровыми.

Наиболее распространённым методом лечения тяжёлого комбинированного иммунодефицита является трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, которая проходит успешно либо при участии неродственного донора, либо при участии полу-совместимого донора, которым может являться один из родителей. Последний вид трансплантации носит название «гаплоидентичной» и был усовершенствован в Мемориальном онкологическом центре им. Слоуна-Кеттеринга в Нью-Йорке, а также в Медицинском центре дьюкского университета, где в настоящее время проведено наибольшее количество подобных пересадок

[11]. При гаплоидентичной пересадке костного мозга необходимо наличие донорского костного мозга, чтобы избежать гомологичной реакции при использовании всех зрелых T-клеток[12]. Следовательно, функциональность иммунной системы развивается дольше у пациента, получающего костный мозг. Дэвид Веттер, один из первых, кому была проведена подобная операция, в итоге умер от вируса Эпштейна — Барр, которым был заражён костный мозг, пересаженный от его сестры. Сегодня пересадка, сделанная в первые три месяца жизни ребёнка, имеет высокий уровень успешности. Также врачи успешно проводили внутриутробную трансплантацию, сделанную до рождения ребёнка, с использованием пуповинной крови, богатой стволовыми клетками. Внутриутробная трансплантация позволяет иммунной системе плода развиваться в стерильной среде матки
[13]
. Однако такое осложнение, как гомологичная болезнь, довольно сложно обнаружить[14]. Совсем недавно в качестве альтернативы пересадке костного мозга была предложена генотерапия. В 1990 году 4-летняя Ашанти де Сильва стала первой пациенткой, которая успешно прошла курс генной терапии. Исследователи собрали образцы крови Ашанти, изолировали некоторые лимфоциты, а затем использовали вирус, чтобы вставить в геном гены аденозиндезаминазы дикого типа. Затем эти клетки вводили обратно в организм и они начинали синтезировать нормальный фермент. Дефицит аденозиндезаминазы компенсировался дополнительными еженедельными инъекциями[15].

Тем не менее испытания были остановлены. В 2000 году обнаружилось, что 2 из 10 пациентов в результате генотерапии заболели лейкозом в результате введения гена, несущего ретровирус, возле онкогена. В 2007 году у 4 из 10 пациентов также был диагностирован лейкоз

[16] (данные в источнике противоречат указанной информации о лейкозе, все пациенты живы[17]). В настоящее время работы в области генной терапии направлены на изменение вирусного вектора, чтобы уменьшить вероятность онкогенеза[18].

Есть также некоторые нелечебные методы терапии тяжёлого комбинированного иммунодефицита. Обратная изоляция предполагает использование ламинарного потока воздуха и механических барьеров (для избежания физического контакта с другими людьми), чтобы изолировать пациента от любых вредных патогенных микроорганизмов, присутствующих во внешней среде[19].

  1. ↑ Rapini, Ronald P.; Bolognia, Jean L.; Jorizzo, Joseph L. (2007). Dermatology: 2-Volume Set. St. Louis: Mosby. ISBN 1-4160-2999-0
  2. ↑ NEWBORN SCREENING FOR PRIMARY IMMUNODEFICIENCY DISEASE
  3. ↑ Yee A, De Ravin SS, Elliott E, Ziegler JB (2008). «Severe combined immunodeficiency: A national surveillance study». Pediatr Allergy Immunol 19 (4): 298—302. doi:10.1111/j.1399-3038.2007.00646.x. PMID 18221464
  4. ↑ a b «News From Indian Country — A rare and once-baffling disease forces Navajo parents to cope». Retrieved 2008-03-01
  5. ↑ a b Li L, Moshous D, Zhou Y et al. (2002). «A founder mutation in Artemis, an SNM1-like protein, causes SCID in Athabascan-speaking Native Americans». J. Immunol. 168 (12): 6323-9. PMID 12055248
  6. ↑ Haq IJ, Steinberg LJ, Hoenig M et al. (2007). «GvHD-associated cytokine polymorphisms do not associate with Omenn syndrome rather than T-B- SCID in patients with defects in RAG genes». Clin. Immunol. 124 (2): 165-9. doi:10.1016/j.clim.2007.04.013. PMID 17572155
  7. ↑ Pesu M, Candotti F, Husa M, Hofmann SR, Notarangelo LD, O’Shea JJ (2005). «Jak3, severe combined immunodeficiency, and a new class of immunosuppressive drugs». Immunol. Rev. 203: 127-42. doi:10.1111/j.0105-2896.2005.00220.x. PMID 15661026
  8. ↑ «Wisconsin First State in Nation to Screen All Newborns for Severe Combined Immune Deficiency (SCID) or „Bubble Boy Disease“»
  9. ↑ «NEWBORN SCREENING FOR PRIMARY IMMUNODEFICIENCY DISEASE»
  10. ↑ «MDCH Adds Severe Combined Immunodeficiency (SCID) to Newborn Screening»
  11. ↑ «Severe Combined Immunodeficiency (SCID): Immunodeficiency Disorders: Merck Manual Professional». Retrieved 2008-03-01
  12. ↑ a b Chinen J, Buckley RH (2010). «Transplantation immunology: solid organ and bone marrow». J. Allergy Clin. Immunol. 125 (2 Suppl 2): S324-35
  13. ↑ Vickers, Peter S. (2009). Severe combined immune deficiency: early hospitalisation and isolation. Hoboken NJ: John Wiley & Sons, 29-47. ISBN 978-0-470-74557-1
  14. ↑ Buckley RH (2004). «Molecular defects in human severe combined immunodeficiency and approaches to immune reconstitution». Annu. Rev. Immunol. 22 (1): 625—655
  15. ↑ a b Fischer A, Hacein-Bey S, Cavazzana-Calvo M (2002). «Gene therapy of severe combined immunodeficiencies». Nat Rev Immunol 2 (8): 615—621
  16. ↑ Press release from the European Society of Gene Therapy
  17. ↑ https://primaryimmune.org/wp-content/uploads/2015/05/GSK-Fondazione-Telethon-and-Ospedale-San-Raffaele-announce-EU-regulatory-submission-for-gene-therapy-to-treat-rare-disease-ADA-SCID-05_05_15.pdf
  18. ↑ Cavazzana-Calvo M, Fischer A (2007). «Gene therapy for severe combined immunodeficiency: are we there yet?». J. Clin. Invest. 117 (6): 1456—1465
  19. ↑ Tamaroff MH, Nir Y, Straker N (1986). «Children reared in a reverse isolation environment: effects on cognitive and emotional development». J. Autism Dev. Disord. 16 (4): 415—424

Синдром KID


Синдром KID (keratitis ichthyosis deafness (KID)) – редкое генетическое мультисистемное расстройство. Оно характеризуется кератитом, красными, утолщенными чешуйками на коже (эритрокератодермия) и нейросенсорной глухотой (либо серьезными нарушениями слуха). Кожа на ладонях, на подошвах ног и ногти, также могут быть затронуты. Синдром KID относится к группе кожных заболеваний, известной как ихтиоз.

Синдром KID. Эпидемиология

Синдром KID развивается у лиц женского пола немного чаще, чем у лиц мужского пола. Это очень редкое расстройство, в медицинской литературе было описано менее 100 случаев.

Синдром KID. Причины

Синдром KID является генетическим расстройством. Ген GJB2, мутации в котором вызывают синдром KID, расположен на длинном плече хромосомы 13 (13q11-q12). Этот ген кодирует структурный белок коннексин-26 (Сх26), основной функцией которого является образование специальных каналов, которыми соединяются соседние клетки. Благодаря этим каналам, клетки могут обмениваться малыми молекулами и ионами. Ухудшение связи и обмена между клетками, могут повлиять на кожу и другие ткани, например на ткани роговицы и внутреннего уха. Очень редко, синдром KID с врожденным отсутствием волос, может быть вызван мутациями в гене GJB6, кодирующем белок коннексин-30, который выполняет функции, аналогичные функциям коннексина-26.

Синдром KID. Похожие расстройства

  • Ихтиоз – термин, которым описывают группу кожных чешуйчатых расстройств. Эти расстройства характеризуются аномальным накоплением больших количеств мертвых клеток кожи в верхнем слое кожи. Эти клетки объединяются с последующим образованием чешуек на коже. Как полагают исследователи, эти расстройства могут вызываться дефектами в метаболизме клеток кожи, известных как корнеоциты.
  • Эктодермальные дисплазии – очень большая группа расстройств с различными клиническими признаками. Эти расстройства характеризуются вовлечением в болезнетворный процесс различных тканей тела (но имеющих общее происхождение: кожа, ногти, зубы, слизистые оболочки, глаза и потовые железы).

Синдром KID. Фото


Ихтиозная эритродермия

Ихтиозная эритродермия лица

Облысение и шероховатость кожи головы

Ихтиозная эритродермия руки


Синдром KID. Симптомы и проявления

Синдром KID – врожденное расстройство. Почти во всех случаях, у пациентов имеются красные, утолщенные чешуйки на коже, а также нейросенсорная глухота (либо значительное ухудшение слуха).

Большинство пациентов могут иметь некоторые проблемы с глазами, преимущественно кератит, что может привести к повышенной чувствительности глаз к свету (светобоязнь), к неоваскуляризации роговицы и к прогрессирующему снижению зрения. В небольшом проценте случаев, пациенты могут страдать хроническим конъюнктивитом.

Редкие волосы или области облысения (алопеции) являются довольно распространенным явлением, в то время как полное отсутствие волос встречается редко. На ладонях рук и подошвах ног отмечаются жесткие и утолщенные участки кожи (у большинства пациентов), в то время как у меньшего количества пациентов могут отсутствовать ногти, либо они могут быть неправильной формы.

Также существует целый ряд других сопутствующих состояний, которые могут встретиться в некоторых, редких случаях: рецидивирующие инфекции, аномалии зубов, снижение потоотделения и повышенный риск развития плоскоклеточного рака кожи или слизистых оболочек. В крайне редких случаях, пациенты могут столкнуться с угрожающими жизни инфекциями уже в неонатальном периоде.

Синдром KID. Лечение

Кожные проявления синдрома KID можно лечить смягчающими средствами. Этот шаг может быть особенно эффективным после купания, пока кожа будет оставаться влажной. Лосьоны, содержащие альфа-гидрокси кислоты могут быть эффективным средством для лечения кожных чешуек. Что касается потери слуха, то некоторые дети могут извлечь выгоду из слуховых аппаратов. Другие методы лечения только симптоматические и поддерживающие.

Синдром кератита-ихтиоза-тугоухости — ДНК-диагностика — Центр Молекулярной Генетики

Синдром KID – редкая врожденная эктодермальная дисплазия, проявляющаяся такими признаками, как нейросенсорная тугоухость, светобоязнь и васкуляризация роговицы, гиперкератоз ладоней и стоп (ладонно-подошвенная кератодермия), эритрокератодермия, фолликулярный гиперкератоз (keratosis pilaris – волосяной кератоз), рецидивирующие бактериальные и грибковые инфекции. Тяжесть клинических проявлений может сильно варьировать, даже при наличии у пациентов одинакового молекулярного дефекта. В 10% случаев данный синдром ассоциирован с увеличенным риском развития чешуйчато-клеточной карциномы кожи и языка.

Синдром KID наследуется по аутосомно-доминантному типу, однако, девять из десяти случаев заболевания – спорадические, поскольку преобладающее большинство выявленных мутаций произошли de novo. Развитие данного заболевания обусловлено наличием миссенс-мутаций в гене GJB2, расположенном на хромосоме 13q11-q12.

Наиболее частой при синдроме KID является мутация c.148G>A, приводящая к аминокислотной замене Asp50Asn (D50N), которая выявляется у 80% больных данным заболеванием. Ген GJB2 кодирует коннексин 26, белок щелевидного соединения клеток, участвует в обеспечении межклеточных контактов и регуляции дифференцировки клеток эктодермального происхождения: многослойного эпителия улитки, роговицы, ладонно-подошвенного эпидермиса, потовых желез и протоков. Также коннексин 26 высоко экспрессируется внутри волосяного фолликула и в верхней оболочке корня волоса.

Мутации в гене GJB2 также могут приводить к развитию других заболеваний, сочетающих патологию кожи и слуха: ладонно-подошвенная кератодермия с тугоухостью (OMIM148350), синдром Барта – Памфри (OMIM121011) и синдром Фовинкеля (OMIM124500). Кроме того мутации в данном гене являются наиболее частой причиной развития рецессивной несиндромальной нейросенсорной тугоухости (OMIM220290).

В Центре Молекулярной Генетики в целях диагностики синдрома KID возможен анализ мутаций методом прямого секвенирования кодирующей последовательности гена GJB2.

При проведении пренатальной (дородовой) ДНК-диагностики в отношении конкретного заболевания, имеет смысл на уже имеющемся плодном материале провести диагностику частых анеуплоидий (синдромы Дауна, Эдвардса, Шерешевского-Тернера и др), пункт 4.54.1. Актуальность данного исследования обусловлена высокой суммарной частотой анеуплоидий — около 1 на 300 новорожденных, и отсутствием необходимости повторного забора плодного материала.

Кератита-ихтиоза-тугоухости синдром

Ребенок-Арлекин, синдром КИД — Портал о скорой помощи и медицине

Каковы особенности ведения периода новорожденности у «коллодиевого ребенка»?

Терапия направлена на профилактику осложнений. У «коллодиевого» ребен­ка нарушена терморегуляция, повышены скрытые потери воды и потребность в питательных веществах. Он предрасположен к сепсису. Следовательно, такого ребенка надо выхаживать в инкубаторе и начинать антибактериальную терапию при малейших признаках инфекции. Так как кожа лишена эластичности, нередко возникает выворот век, могущий привести к изъязвлению роговицы. С первых ча­сов жизни необходимо закапывать в глаза искусственные слезы. При обусловлен­ном натяжением ригидной кожи вывороте губ нарушается сосание, что требует вскармливания через назогастральный зонд.

Что такое «ребенок-Арлекин»?

Термином «ребенок-Арлекин» (не путать с «окраской Арлекина», не предста­вляющей никакой опасности) иногда пользуются для обозначения тяжелой фор­мы ихтиоза, при которой вся поверхность тела покрыта массивной блестящей пленкой ороговевшего эпидермиса, изборожденной глубокими красными трещи­нами. Последние образуют геометрический рисунок, придающий коже сходство со сшитым из лоскутов костюмом клоуна. Такая тяжелая форма ихтиоза сопро­вождается нарушением терморегуляции, увеличением скрытых потерь воды, пре­драсположенностью к инфекциям. Кроме того, ригидность кожи, ограничивая глубину дыхания, приводит к дыхательной недостаточности. «Дети-Арлекины» редко переживают период новорожденности.

Что такое синдром КИД? Каковы его компоненты?

Синдром КИД (KID — keratitis, ichthyosis, deafness) — редкое врожденное расстройство, включающее кератит, ихтиоз и врожденную нейросенсорную глухо­ту. Кожа утолщена, красная. Позднее возникает шелушение, ихтиоз кожи лица и конечностей, после первого месяца жизни — чешуйчатый кератоконьюнктивит.

Насколько выражен кератоз при эпидермолитическом гиперкератозе?

Эпидермолитический гиперкератоз известен также под названием врожден­ная буллезная ихтиозиформная эритродермия. Для нее характерно образование пузырей и лишенных эпителия поверхностей. В период новорожденности гипер­кератоз выражен слабо. Обычно он развивается позднее, сменяя склонность к об­разованию пузырей.

Назад в раздел

 

ТКИД болезнь: тяжелый комбинированный иммунодеффицит

Люди, имеющие здоровый иммунитет, болеют реже, чем те, у кого он ослаблен. При незначительных отклонениях в развитии иммунной системы, патологию можно исправить, используя медикаментозные, народные средства, правильное питание и образ жизни. Если же у ребёнка диагностируется тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИД), то жизнь его в опасности. Такие дети погибают на первом году, если не начать своевременного лечения.

Если же у ребёнка диагностируется тяжелый комбинированный иммунодефицит, то жизнь его в опасности.

Спасти малыша помогает операция ТГСК, означающая трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток. Пересадку костного мозга необходимо делать незамедлительно, после того, как болезнь обнаружена. Если процесс ТКИН, сочетающий нарушения в выработке В и Т- лимфоцитов, будет продолжаться, то больного убьёт любая инфекция, поскольку у него нет противодействия проникновению вирусов, бактерий, глистов, грибков.

Тяжёлые комбинированные иммунодефициты

Для обозначения данной опасной патологии применяется общее наименование ТКИН, расшифровка аббревиатуры — тяжёлая комбинированная иммунная недостаточность. Когда говорят о разновидностях дефекта, часто употребляют термин ТКИД, имея в виду особенности иммунодефицита. Подозрение на заболевание иммунной системы вызывают рецидивирующие инфекции, крайняя уязвимость больных, которые подхватывают заразу мгновенно при контакте с болезнетворным антигеном.

Диагностируется недуг в медицинском учреждении на основании анализов, сбора данных семейного анамнеза, осмотра кожных покровов, полости рта. Проблемой тяжёлых комбинированных иммунодефицитов занимается врач иммунолог. Его задача выявить поломку иммунной системы, вариации нарушений в хромосомах, мутаций в гене. Это необходимо для разработки правильной схемы лечения комбинированного иммунодефицита.

Распространённость комбинированного иммунодефицита

Заболевание среди населения планеты считается редким. Но есть тенденция увеличения числа больных детей у малочисленных народов. Снижение их популяций некоторые учёные увязывают с ослаблением иммунитета. По статистике в племени Апачи, народности Навахо с комбинированным иммунодефицитом рождается один ребёнок на 2500 тысяч младенцев.

В других странах распространённость заболевания 1 случай на 100 тыс. рождений. Но медики обращают внимание на скрытые факты, не попавшие в статистику. Изучение положения в Австралии показало, что порог наследования болезни варьируется до одного больного на 65 000 новорожденных.

Типы комбинированного иммунодефицита

Сбои иммунной системы зависят от пролиферации лимфоцитов, то есть патология происходит, если нарушается процесс их деления, передвижения. Данные клетки иммунной системы имеют разновидности В-лимфоциты и Т-лимфоциты, образуемые стволовыми клетками красного костного мозга. В-лимфоциты отвечают за выработку антител и гуморальный иммунитет, они формируют иммунологическую память.

Т-лимфоциты превращаются в Т-киллеры — хелперы, супрессоры, в сочетании с фагоцитами контролируют клеточный иммунитет. Они являются элементами иммунного ответа, их предназначение — уничтожение провокатора инфекции. Если данные рецепторные связи нарушены, то противостояние организма возбудителям сводится к нулю. Восстановить их означает спасти человека.

Но для этого необходимо знать тип комбинированного иммунодефицита. К разновидностям ТКИН относятся:

  • Х-сцепленный тяжёлый комбинированный иммунодефицит, отличительной характеристикой которого является ничтожное число Т-лимфоцитов, сбой функциональности сегментов В-лимфоцитов.
  • Недостаточность фермента аденозиндезаминазы — комбинированный иммунодефицит, характеризующийся насыщенностью организма веществами разрушающими созревшие иммуннокомпетентные клетки В и Т лимфотипа.
  • Синдром Оменна относится к ИД комбинированного типа, при котором происходит разрушение собственных иммунных клеток из-за снижения уровня В клеток и аномальности функций Т-лимфоцитов.
  • Синдром голых лимфоцитов — тяжёлый комбинированный иммунодефицит, причина которого отсутствие экспрессированных клетками организма молекул HLA-I . То есть не существует связи, называемой Т-зависимым иммунным ответом.
  • При иных тяжёлых комбинированных иммунодефицитах наблюдается недостаточность других лейкоцитов, незрелость, дисплазия тимуса.

Тяжёлый комбинированный иммунодефицит

Тяжёлый комбинированный иммунодефицит — генетическое заболевание, мутация в генах передаётся по наследству. Если у матери уже были дети с данной патологией, то при рождении каждого малыша необходимо обследование. Симптоматика ТКИД — это частые рецидивы инфекций вирусных, бактериальных, грибковых. При таких признаках, а также тяжёлом течении воспалительных процессов нужно обращаться к врачу и настаивать на анализах, выявляющих комбинированный иммунодефицит.

Диагностика ТКИД

Больного комбинированным иммунодефицитом осматривает врач иммунолог либо инфекционист. На приёме доктор констатирует:

  • у пациента недоразвита лимфоидная ткань;
  • кожный покров имеет дефекты — воспалительные проявления, сыпь;
  • во рту наблюдаются язвы.

Дальнейший осмотр выявляет лёгочные изменения, прививка БЦЖ (против туберкулёза) даёт осложнения. Такие признаки — это причина назначить специальное обследование для подтверждения диагноза тяжёлого комбинированного иммунодефицита.

  1. Есть необходимость в общем анализе крови, поскольку при тяжелом комбинированном иммунодефиците у пациентов обнаруживается лейкопения — дефицит лейкоцитов.
  2. По анализу крови из вены выявляется иммунологический статус, характеризующийся уровнем Т-В- NK-лимфоцитов — иммунокомпетентных клеток.
  3. Генотипирование — обнаружение генетических поломок.
  4. Пренатальная диагностика — исследование ворсинок хориона для отрицания либо подтверждения повторного диагноза ТКИД, если женщина уже рожала детей с подобной патологией.
  5. Консультация терапевта.

Новорожденные малыши, имеющие этот диагноз, в первые недели выглядят как здоровые. Это объясняется наличием у них антител матери, но при неблагоприятном генетическом коде, тщательное обследование обязательно.

Лечение тяжелого комбинированного иммунодефицита

При своевременно начатой терапии для больного ребёнка есть надежда сохранить жизнь. Но лечение нельзя откладывать даже на несколько дней. У пациента нет защиты, он может умереть даже от простуды, получив серьёзные осложнения. Алгоритм медицинской помощи следующий:

  • Интенсивная терапия антибактериальными, противовирусными, противогрибковыми препаратами в зависимости от того, какая инфекция развивается у больного.
  • Инъекционная схема, повышающая противодействие организма болезням с помощью лекарств, содержащих иммуноглобулины.
  • Компонентное переливание крови от доноров либо собственной.
  • Пересадка костного мозга считается наиболее эффективным способом лечения тяжёлого комбинированного ИД. Стволовые клетки берутся из тканей родственников, либо подходящих доноров.
  • Трансплантация стволовых клеток из пуповинной либо плацентарной крови.
  • Ликвидация генных мутаций проводится на экспериментальном уровне. Генная терапия Х-сцепленного тяжелого комбинированного иммунодефицита показала положительные результаты. Но массово это способ пока не применяется.

Прогноз для больных тяжёлыми комбинированными иммунодефицитами положительный только в том случае, если найден HLA совместимый донор и операция по пересадке костного мозга проведена вовремя.

Профилактической мерой при подготовке к операции является содержание пациента в закрытом боксе, обстановка должна быть стерильной, контакты исключены. Вакцинацию больным ТКИД детям делать запрещается. Рекомендуется приём антибиотиков для исключения пневмоцистной пневмонии, она развивается только при тяжелых комбинированных иммунодефицитах.

Заключение. ТКИД — это опасно с первого месяца рождения младенца. Помочь ему выжить — задача родителей и врачей. Вы должны вовремя обратиться за помощью, выполнять все рекомендации медиков, в семье всем нужно быть готовыми стать донорами костного мозга для малыша.

Clinical Observation of a Child with KID (Keratitis-Ichthyosis-Deafness) Syndrome

The combination of keratosis, ichtyosis and deafness is relatively rare pathology. There are more than 100 cases of this condition known in the world att present time. We have observation of the infant who was born with affection of the skin of ichtyotic type, hyperemia, plaques sharply demarcated. The infant was admitted to the hospital at the age of 1 month 6 days. According to the anamnesis the child was born from the IId pregnancy IId delivery, delivery S-section due to the pre eclampcy of mother. Apgar-score is 7-8 points. Birth weight is 3150 g, length – 49 cm. During admission to the hospital the condition of the child was severe. The child was dull, restless from time to time. The skin was hyperemic, dry, plaques was marked. Subcutaneous tissue was decreased. Deficit of the weight was 28%. Conjunctivitis of both eyes was marked. Vascularizated keratitis was present, ulcer of the right cornea was present. Alopecia, eyebrow and  eyelash hair was rare, body hair was absent. Nails were hypoplastic. The external otitis presented, serous-pass discarding from both ears presented. The child did not react on clapping one’s hands near his ears. Examination of heart, lungs, organs of digestive system did not determined any pathology. Stool and urination were normal.

Examination of the blood: anemia, leukocytosis, neutrophilosis with shift to myelocytes were marked. Biochemical investigation of blood: protein, glucose, urea, kreatinin, bilirubine, rest nitrogen, ALT, AST were according age standard. The investigation of urine, coprogramme show normal results. The bacteriological investigation of discharging of eyes, nose, throat, ears, skin have shown different gram-positive and gram-negative flora. The blood was sterile. The immunograme was in age limit. The Ro-gramma  of the chest organs was without pathology. USI of brain show periventricular consolidation, the heart – open foramen ovale 2,6 mm, the spleen has focus consolidation. The liver and kidney were without pathology.

Taking into consideration the time of the manifestation diseases the birth, symptoms of diseases: erhythema,  dryness, pilling of the skin, dystrophic changes of nails, alopecia, thin, eyebrow and  eyelash hair, dystrophic changes of the cornea, hypervascularization and ulcer of the cornea, disorder aural sensitiveness –

—         The diagnosis was formulated:

—         The main diagnosis : keratosis-ichtyosis-deafness syndrome (KID syndrome)

—         The complication: postnatal sepsis, anemia, hypotrophy II degree.

The therapy included antibiotics, according the sensitivity of the microbic flora, Boiven- mono, transfusion of erythrocytes, specific eye and ears drops and ointments ointment of the skin.

 Sum positive dynamic on condition of the child was marked in 2 weeks time the erytheme of skin has decreased, otitis has liquidated, the child started to increase the weight. However, the changes of eyes remained to be serious, epitalization of the cornea has not happened. The child did not react on clapping one’s hands near his ears.

The operation of the ceratoplastic has been done with the use of material of pig’s cornea. The child is continuing to be on treatment at our hospital.

Keratosis-ichtyosis-deafness syndrome (KID syndrome) is rare for of ectodermal dysplasy, it caused by mutation of the GIB2 gene (connexine gene 26) with distingtive affection of the skin, hear, organs of site and hearing. The term KID (first letter English word : keratosis-ichtyosis-deafness  ) was offered by B.I.Kinner and all in 1981 for three clinical sings which are reason of disorder in development and differentiation multilayer flat epithelium. Gene mutation revealed substitution of guanine-148 by adenine that led to D50N amino acid substitution. This change breaks interaction connexons adjoining cells and limit transport of ions between cells. Clinical symptoms of the KID syndrome are marked since birth.  Except of the damage of the skin 79% children have photophobia, keratitis  and progressive neovascularization of cornea. Patient has increase susceptibility to infections and scwamous-cell carcinoma. It is possible to have congenital absents of hear in 10-23% of patients.  The preservation of the typical affection of the skin pre-lingval and sensorinerual deafness, affection of eyes up to loss of vision can be diagnosed in dynamic of observation. The results of molecular genetic investigation may be used as the basis of the future development of  methods for prevention and treatment of the KID-syndrome.

Bibliography

1. MSD, Мерк, Шарп и Доуш. Руководство по медицине. — М.: Мир. — Т. II. Нарушение кератинизации. — С. 624-625.

 

2. Маркова Т.Г. Диагностика синдрома кератина-ихтиоза-глухоты (КИД-синдром) / Т.Г. Маркова, Н.Б. Бражкина, А.В. Поляков и др. // Вестник отоларингологии. — 2012. — 3. — С. 58-61.

 

3. Zhang X. B. Mutation of GIB2 in a Chinese patient with keratitis-ichthyosis-deafness syndrome and brain malformation / X.B. Zhang, S.C. Wei, C.X. Hi et al. / Clin. Exp. Dermatol. — 2009. — 34. — 309-313.

 

4. Nygnist G.G. Malignant proliferating pillar fumors arising in KID syndrome: a report of two patient / G.G. Nygnist, C. Mumm, R. Gran et al. // Am. I. Med. Genet. — 2007. — 734-741.

 

5. Caceres-Rios H. Kerathyosis, and defness (KID sindrome), prevue of the literature and proposed of a new terminology / H. Caceres-Rios, Tamayo-Sanchez C., Duran-McKinser O.M. et al. // Pediatr. Dermatol. — 1996. — 13, 2. — 105-113.

 

6. Kone-Poul I., Hesse S., Palix C. et al. Keratitis, ichthyosis and deafness (KID syndrome) in half sibs // Pediat. Dermatol. — 1998. — 15, 3. — 219-221. 

 

7. Richard G. Messene mutations in GIB2 encoding connexin-26 the ectodermal desplasia keratitis-ichthyosis-deafness syndrome / G. Richard, F. Rouan, C.E. Willaughby et al. // Am. I. Hum Ge-net. — 2002. — 70. — 1341-1348.

 

8. Alvares A.S. De novo mutation in the gene encoding connexin-26 (GIB2) in a sporadic case of keratitis- ichthyosis-deafness (KID) syndrome / A.S. Alvares, M. Pera, M.A. Villamar // Am. I. Med. Genet A. — 2003. — 117. — P. 89-91.

 

9. Nyguist G.G. Malignant proliferation pillar tumors arising in KID syndrome: a report of two patients / G.G. Nyguist, C. Mumm, R. Grau et al. // Am. I. Med. Genet. — 2007. — 143. — 734-741.

 

10. Griffith A.J. Cochleosaccular dysplasia associrted with a connexin 26 mutation in keratitis-ichthyosis-deafness syndrome / A.J. Griffith, I. Iong, S.P. Prior et. аl. // Laringoscope. — 2006. — 116. — 1404-1408.

Тяжёлый комбинированный иммунодефицит — это… Что такое Тяжёлый комбинированный иммунодефицит?

Тяжёлый комбинированный иммунодефицит (ТКИД), (также известен как алимфоцитоз, синдром Глянцмана-Риникера, синдром тяжёлого комбинированного иммунодефицита, и тимическая алимфоплазия[1]) — это генетическое заболевание, при котором повреждаются оба типа «оружия» (B-лимфоциты и T-лимфоциты) адаптивной иммунной системы в результате дефекта одного из нескольких возможных генов. ТКИД — это тяжёлая форма наследственного иммунодефицита. ТКИД также известен как синдром мальчика в пузыре, так как больные крайне уязвимы перед инфекционными болезнями и вынуждены находиться в стерильной среде. Одним из таких больных был Дэвид Веттер. ТКИД является результатом настолько сильного повреждения иммунной системы, что последняя считается практически отсутствующей.

Симптомами ТКИД могут являться хроническая диарея, ушные инфекции, возвратный пневмоцистоз, обильные кандидозы полости рта. Без лечения, в случае, если не было произведено успешной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, дети с ТКИД обычно умирают в течение первого года жизни от тяжёлых возвратных инфекций.

Распространённость

Наиболее часто цитируемый показатель распространённости ТКИД составляет примерно 1 на 100,000 родившихся, хотя некоторыми такие данные рассматриваются как недооценка истинной распространённости [2]. В Австралии сообщается о такой частоте встречаемости, как 1 на 65,000 родившихся [3].

Недавно проведённые исследования показали, что в популяции Навахо 1 ребёнок из каждых 2,500 наследует тяжёлый комбинированный иммунодефицит. Это является причиной значительного процента заболеваемости и смертности среди детей данной народности [4]. Текущие исследования выявили аналогичную картину у племён Апачи [5].

Типы

Тип Описание
X-сцепленный тяжёлый иммунодефицит (X-ТКИД) Наиболее распространённый тип ТКИД, возникающий из-за мутаций в гене, кодирующем общие гамма-цепи, белок которых является общим для рецепторов интерлейкинов IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 и IL-21. Перечисленные интерлейкины и их рецепторы вовлечены в процессы развития T- и B-лимфоцитов. В результате мутаций происходят дисфункции общей гамма-цепи, и, как следствие, дефект распространяется на процесс сигнализации интерлейкина. Происходит почти полный отказ иммунной системы как со стороны развития, так и со стороны функционирования, с отсутствием или очень малым количеством T-лимфоцитов, NK-клеток и нефункциональными B-лимфоцитами.

Общая гамма-цепь кодируется геном IL-2 рецепторов гамма, который находится на X-хромосоме. По этой причине иммунодефицит, вызванный мутациями в IL-2, известен как X-сцепленный ТКИД. Наследуется по рецессивному типу.

Дефицит аденозиндеаминазы Второй по распространённости тип ТКИД после X-ТКИД. Его причиной является дефект фермента аденозиндеамиазы (АДА), который необходим для расщепления пуринов. Недостаток АДА провоцирует накопление дАТФ. Этот метаболит ингибирует активность рибонуклеотидредуктазы, фермента, участвующего в преобразовании рибонуклеотидов в дезоксирибонуклеотиды. Эффективность иммунной системы зависит от пролиферации лимфоцитов и, следовательно, синтеза дНТФ. Если рибонуклеотидредуктаза не способна нормально функционировать, пролиферация лимфоцитов блокируется, а иммунная система компрометируется.
Синдром Оменна Производство иммуноглобулинов требует участия рекомбинантного фермента, полученногог от рекомбинации генов, активирующих RAG-1 и RAG-2.

Эти ферменты участвуют в первом этапе V(D)J рекомбинации, в котором сегменты B-лимфоцитов или ДНК T-лимфоцитов перестраиваются, создавая новые T- или B-клеточный рецепторы.

Некоторые мутации RAG-1 или RAG-2 продотвращают процесс V(D)J рекомбинации, тем самым приводя к возникновения ТКТД [6].

Синдром голых лимфоцитов MHC класса II не экспрессируется на поверхности антигенпредставляющих клеток. Аутосомно-рецессивный тип наследования.
Дефицит JAK3 JAK3 является ферментом, который выступает посредником трансдукции через общую гамма-цепь. Мутация гена JAK3 также вызывает ТКИД [7].
Дефицит DCLRE1C/Artemis Несмотря на то, что исследователями было идентифицировано около дюжины генов, вызывающих ТКИД, население Навахо и Апачи страдает наиболее тяжёлой формой заболевания. Это связано с отсутствием гена DCLRE1C/Artemis. Без этого гена организм ребёнка не в состоянии восстановить ДНК или вырабатывать антитела.

Обнаружение

В нескольких штатах США проводятся экспериментальные исследования для диагностики ТКИД у новорождённых при помощи иссечения рекомбинантных T-лимфоцитов. По состоянию на 1 февраля 2009 года, В Висконсине и Массачусетсе проводится скрининг новорожденных на предмет выявления ТКИД [8], [9]. В Мичигане скрининг на ТКИД начался в октябре 2011 года [10]. Однако стандартизированное тестирование на ТКИД в настоящее время недоступно в связи с разнообразием генетического дефекта у новорожденных. Некоторые формы ТКИД могут быть обнаружены путём секвенирования ДНК плода, если есть основания подозревать данное заболевание. В противном случае, ТКИд не диагностируется примерно до 6 месяцев. Как правило, на его наличие могут указывать рецидивирующие инфекции. Задержка в обнаружении ТКИД обусловлена тем, что у новорожденных в течение первых нескольких недель жизни присутствуют антитела матери, и дети с ТКИД выглядят здоровыми.

Лечение

Наиболее распространённым методом лечения ТКИД является трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, которая проходит успешно либо при участии неродственного донора, либо при участии полу-совместимого донора, которым может являться один из родителей. Последний вид трансплантации носит название «гаплоидентичной» и был усовершенствован в Мемориальном онкологическом центре им. Слоуна-Кеттеринга в Нью-Йорке, а также в Медицинском центре дьюкского университета, где в настоящее время проведено наибольшее количество подобных пересадок [11]. При гаплоидентичной пересадке костного мозга необходимо наличие донорского костного мозга, чтобы избежать гомологичной реакции при использовании всех зрелых T-клеток [12]. Следовательно, функциональность иммунной системы развивается дольше у пациента, получающего костный мозг. Дэвид Веттер, один из первых, кому была проведена подобная операция, в итоге умер от вируса Эпштейна-Барр, которым был заражён костный мозг, пересаженный от его сестры. Сегодня пересадка, сделанная в первые 3 месяца жизни ребёнка, умеет высокий уровень успешности. Также врачи успешно проводили внутриутробную трансплантацию, сделанную до рождения ребёнка, с использованием пуповинной крови, богатой стволовыми клетками. Внутриутробная трансплантация позволяет иммунной системе плода развиваться в стерильной среде матки [13]. Однако такое осложнение, как гомологичная болезнь, довольно сложно обнаружить [14]. Совсем недавно в качестве альтернативы пересадке костного мозга была предложена генотерапия. В 1990 году 4-летняя Ашанти де Сильва стала первой пациенткой, которая успешно прошла курс генной терапии. Исследователи собрали образцы крови Ашанти, изолировали некоторые белые кровяные клетки, а затем использовали вирус, чтобы вставить в них здоровые аденозиндезаминазы (АДА). Затем эти клетки вводились обратно и начинали производить нормальный фермент. Дефицит АДА компенсировался дополнительными еженедельными инъекциями [15]. Тем не менее испытания были остановлены. В 2000 году обнаружилось, что 2 из 10 пациентов в результате генотерапии заболели лейкозом в результате введения гена, несущего ретровирус, возле онкогена. В 2007 году у 4 из 10 пациентов также был диагностирован лейкоз [16]. В настоящее время работы в области генной терапии направлены на изменение вирусного вектора, чтобы уменьшить вероятность онкогенеза [17].

Есть также некоторые нелечебные методы борьбы с ТКИД. Обратная изоляция предполагает использование ламинарного потока воздуха и механических барьеров (для избежания физического контакта с другими людьми), чтобы изолировать пациента от любых вредных патогенных микроорганизмов, присутствующих во внешней среде [18].

Примечания

  1. Rapini, Ronald P.; Bolognia, Jean L.; Jorizzo, Joseph L. (2007). Dermatology: 2-Volume Set. St. Louis: Mosby. ISBN 1-4160-2999-0
  2. NEWBORN SCREENING FOR PRIMARY IMMUNODEFICIENCY DISEASE
  3. Yee A, De Ravin SS, Elliott E, Ziegler JB (2008). «Severe combined immunodeficiency: A national surveillance study». Pediatr Allergy Immunol 19 (4): 298–302. doi:10.1111/j.1399-3038.2007.00646.x. PMID 18221464
  4. a b «News From Indian Country — A rare and once-baffling disease forces Navajo parents to cope». Retrieved 2008-03-01
  5. a b Li L, Moshous D, Zhou Y et al. (2002). «A founder mutation in Artemis, an SNM1-like protein, causes SCID in Athabascan-speaking Native Americans». J. Immunol. 168 (12): 6323–9. PMID 12055248
  6. Haq IJ, Steinberg LJ, Hoenig M et al. (2007). «GvHD-associated cytokine polymorphisms do not associate with Omenn syndrome rather than T-B- SCID in patients with defects in RAG genes». Clin. Immunol. 124 (2): 165–9. doi:10.1016/j.clim.2007.04.013. PMID 17572155
  7. Pesu M, Candotti F, Husa M, Hofmann SR, Notarangelo LD, O’Shea JJ (2005). «Jak3, severe combined immunodeficiency, and a new class of immunosuppressive drugs». Immunol. Rev. 203: 127–42. doi:10.1111/j.0105-2896.2005.00220.x. PMID 15661026
  8. «Wisconsin First State in Nation to Screen All Newborns for Severe Combined Immune Deficiency (SCID) or «Bubble Boy Disease»»
  9. «NEWBORN SCREENING FOR PRIMARY IMMUNODEFICIENCY DISEASE»
  10. «MDCH Adds Severe Combined Immunodeficiency (SCID) to Newborn Screening»
  11. «Severe Combined Immunodeficiency (SCID): Immunodeficiency Disorders: Merck Manual Professional». Retrieved 2008-03-01
  12. a b Chinen J, Buckley RH (2010). «Transplantation immunology: solid organ and bone marrow». J. Allergy Clin. Immunol. 125 (2 Suppl 2): S324-35
  13. Vickers, Peter S. (2009). Severe combined immune deficiency: early hospitalisation and isolation. Hoboken NJ: John Wiley & Sons, 29-47. ISBN 978-0-470-74557-1
  14. Buckley RH (2004). «Molecular defects in human severe combined immunodeficiency and approaches to immune reconstitution». Annu. Rev. Immunol. 22 (1): 625-655
  15. a b Fischer A, Hacein-Bey S, Cavazzana-Calvo M (2002). «Gene therapy of severe combined immunodeficiencies». Nat Rev Immunol 2 (8): 615-621
  16. Press release from the European Society of Gene Therapy
  17. Cavazzana-Calvo M, Fischer A (2007). «Gene therapy for severe combined immunodeficiency: are we there yet?». J. Clin. Invest. 117 (6): 1456-1465
  18. Tamaroff MH, Nir Y, Straker N (1986). «Children reared in a reverse isolation environment: effects on cognitive and emotional development». J. Autism Dev. Disord. 16 (4): 415-424

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *