На пролактин сдать на какой день: Пролактин, показания к назначению, правила подготовки к сдаче анализа, расшифровка результатов и показатели нормы.

Содержание

Анализ крови на пролактин PRL сдать в Москве

Пролактин — гонадотропный гормон, производится клетками передней доли гипофиза. Под действием пролактина происходит выработка молока, рост и развитие молочных желез. Пролактин подавляет секрецию ФСГ и ЛГ (вследствие этого при повышении пролактина не происходит овуляция).
Пролактин имеет важное значение при диагностике состояний, связанных с нарушением менструального цикла и/или бесплодием. Обычно назначается в комплексе с другими гормонами. Сдавать анализ крови на пролактин следует с утра, накануне и в день сдачи анализа рекомендуется избегать стрессов (в этом случае результат может быть несколько завышен).

Пролактин (PRL, Лактотропный гормон, Лактогенный гормон, маммотропин) – это гормон, продуцируемый гипофизом. В женском организме выполняет большое количество важных функций. Лактотропный гормон необходим для нормализации менструального цикла, развития молочных желез, активизации процесса лактации. Он контролирует выработку фолликулостимулирующего гормона и прогестерона. Этот гормон вырабатывается в больших количествах во время беременности. В мужском организме и у небеременных женщин его концентрация в норме невысокая.

Общие сведения

Лактогенный гормон синтезируется в большом количестве во время беременности и в послеродовой период. Вместе с эстрогеном и прогестероном он стимулирует выработку грудного молока. После прекращения кормления грудью уровень Prolactin снижается. В период кормления активность выработки гормона напрямую зависит от интенсивности, с которой ребенок сосет грудь.

При наличии опухолей гипофиза (пролактином) маммотропин также может синтезироваться в больших количествах. Такие новообразования диагностируются редко, в большинстве случаев они доброкачественные. Пролактиномы чаще встречаются у женщин, но такая опухоль может появиться и у мужчины. Она проявляется такими симптомами, как галакторея, ухудшение зрения, сильные головные боли непонятного происхождения. Такая клиническая картина обусловлена излишним давлением на зрительный нерв новообразованием на гипофизе. При наличии пролактиномы также может наблюдаться нарушение синтеза других гормонов. Последствием таких опухолей становится женское бесплодие и частичная потеря половой функции у мужчин. При своевременно поставленном диагнозе и адекватном лечении прогноз в большинстве случаев благоприятный.

Пролактин — ЕМЦ

Пролактин вырабатывает гипофиз. Небольшое количество пролактина образуется и в эндометрии матки. Пролактин стимулирует рост и развитие молочных желез, образование молока у женщины. Гормон пролактин регулирует вводно-солевой обмен в организме, задерживая выделение воды и соли почками.

Пролактин у мужчин способствуют выработке тестостерона, а также влияет на образование и правильное развитие сперматозоидов.

При отсутствии стресса пролактин и его уровень находятся в пределах нормы. Повышение происходит во время сна, физической нагрузки, полового акта. Во время беременности и кормления пролактин тоже повышается. Перед родами происходит снижение пролактина.

Врачи Екатеринбургско Медицинского Центра в своей работе опираются на результаты всесторонней диагностики. В нашем центре Вы можете сдать анализы на полный спектр показателей гормонального фона, получить консультацию специалиста по интерпретации результатов обследования. 

Нормы пролактина

Мужчины — 19, 8 — 441, 83 МЕ/мл

Женщины (от начала менструации и до менопаузы) — 50, 43 — 615, 06МЕ/мл

Если анализ пролактина в крови показывает повышенный уровень пролактина, то для врача подобные результаты дают основание предполагать:

  • беременность или кормление грудью 
  • синдром галактореи-аменореи 
  • синдром поликистозных яичников 
  • дисфункции, опухоли гипофиза 
  • заболевания гипоталамуса 
  • гипотиреоз 
  • почечную недостаточность 
  • цирроз печени 
  • аутоиммунные заболевания — ревматоидный артрит, диффузный токсический зоб, системная красная волчанка 
  • гиповитаминоз В6 
  • стресс 
  • повреждения грудной клетки

Повышенный пролактин в крови может быть и следствием приема лекарств.

Пролактин повышен? Начиная примерно с 8 недели беременности уровень пролактина повышается. 

Причина повышения пролактина — усиленный синтез эстрогенов, который происходит в этот период беременности. Максимально повышенный пролактин беременности — это 20-25 неделя. Этот гормон имеет очень важное значение в формировании легочной ткани эмбриона. 

Снижение пролактина происходит непосредственно перед родами. Затем — снова повышение пролактина, связанное с кормлением грудью.

Постоянно повышенный уровень пролактина в крови называется гиперпролактинемией. Гипрепролактинемия отражает нарушения функции половых желез у мужчин и женщин. Поэтому высокий пролактин очень плохо влияет на зачатие и возможность беременности. Гиперпролактинемия — одна из ведущих причин бесплодия.

Низкий пролактин может быть симптомом недостаточности гипофиза, апоплексии гипофиза. Уровень пролактина понижается при перенашивании беременности. Также снижение уровня пролактина происходит вследствие приема некоторых медицинских препаратов.

Как сдать анализ пролактина правильно?

Для определения уровня гармона пролактина женщинам можно сдавать кровь на анализ в 1 и 2 фазу менструального цикла. Если нет специальных рекомендаций, кровь сдаётся на 1-3 день менструального цикла. Анализ на пролактин сдается утром натощак, но не ранее чем через 3 часа после пробуждения.

За один день до взятия анализа крови на гормон пролактин нужно исключить половые отношения, не посещать сауну, не употреблять алкоголь, избегать стресса (или не сдавать анализ после перенесенного волнения), избегать воздействия на молочные железы. Врачи рекомендуют также не курить в течение часа перед анализом на гормоны и быть в состоянии покоя около 30 минут — отдохнуть и успокоиться перед анализом.

В своей работе мы используем только одноразовые материалы.

В нашем центре выполняется много других анализов.

Сдать анализы можно в любое время, без записи и очередей.

Подготовка к сдаче анализа крови — Клиника Ланцетъ

Общие правила подготовки к сдаче анализа крови

1. Анализ крови необходимо сдавать утром — с 8 до 11 часов. Так как гормональные и биохимические показатели подвержены суточным колебаниям, а референсные значения – среднестатистические данные, полученные при заборе крови в утреннее время.

2. Кровь сдаётся натощак. Вечером, накануне анализа крови, нежелательно употреблять тяжёлую, жареную и жирную пищу. Между ужином и забором крови должно пройти не менее 8, но и не более 14 часов. Пить в этот промежуток времени можно только негазированную воду. Такая подготовка к анализу крови обусловлена тем, что пища, всасываясь в кишечник, оказывает не только прямое влияние на достоверность результата, но и косвенное – изменяется уровень гормонов, появляется мутность пробы из-за повышенного количества жировых частиц. Для тестов на инфекции и экстренных исследований допустимо сдавать кровь через 4-6 часов после последнего приема пищи.

3. Кровь для исследований нужно сдавать до начала приема лекарственных препаратов или не ранее, чем через 10–14 дней после их отмены. Если Вы принимаете лекарства, обязательно предупредите об этом лечащего врача. Если необходимо сдать кровь для оценки эффективности пройденного лечения, то это нужно делать не ранее чем через 7-14 дней после последнего приёма лекарственного препарата.

4. При подготовке к сдаче анализа крови категорически запрещено употреблять алкоголь за день до исследования. Так как алкоголь оказывает влияние на процессы метаболизма в организме, что может отразиться на достоверности результатов анализа.

5. Не курить в течение часа до забора крови, потому что курение воздействует на секрецию биологически активных веществ.

6. Подготовка к анализу крови предполагает воздержание от сильных эмоциональных и физических нагрузок, чтобы избежать биохимических и гормональных перестроек и, как следствие, искажения результата анализа.

7. Нежелательно сдавать кровь после инструментального обследования, физиотерапевтических или других медицинских процедур. Так как они могут вызвать изменение некоторых лабораторных параметров.

8. Если необходимо несколько раз подряд сдать анализ крови, чтобы проконтролировать лабораторные показатели в динамике, то для получения истинных результатов все анализы надо сдавать в одно и то же время суток, в одной лаборатории, с одинаковой подготовкой к анализу крови.

9. Перед забором крови рекомендуется успокоиться и отдохнуть, например, посидеть в холле Клиники 10-15 минут.

10. Если у Вас головокружение или слабость, предупредите об этом процедурную сестру — кровь у вас возьмут в положении лежа.

Подготовка к биохимическому анализу крови

Подготовка к биохимическому анализу крови предполагает более жёсткие ограничения в рационе питания и режиме дня, чем изложено выше в основных правилах.

Рассмотрим, как правильно подготовиться к биохимическому анализу крови, в зависимости от того, какие показатели будут исследоваться.

1. Мочевина. За 1-2 дня до забора крови необходимо отказаться от употребления почек и печени, ограничить в рационе рыбу, мясо, чай, кофе. Противопоказаны интенсивные физические нагрузки накануне.

2. Липопротеины, холестерин. Сдавать кровь на эти показатели надо через 12-14 часов после последнего приёма пищи. Если нет необходимости определить гиполипидемический эффект терапии лекарственными препаратами, то за две недели до анализа крови надо отменить препараты, понижающие уровень липидов.

3. Глюкоза. Перед забором крови запрещено не только принимать пищу и пить напитки (кроме воды, разумеется), но даже жевать резинку и чистить зубы. Также на значение показателя глюкозы влияют мочегонные препараты, контрацептивы и другие лекарственные средства.

4. Глюкозотолерантный тест (ГТТ). Проводится только при наличии предварительных результатов уровня глюкозы в крови натощак.

Для подготовки к анализу крови в течение 3-х дней надо придерживаться привычного режима питания и обычных ежедневных физических нагрузок. Исследование проводится утром натощак после ночного голодания в течение 12-16 часов (в это время нельзя курить и принимать алкоголь).

Во время проведения исследования пациент должен спокойно лежать или сидеть, не курить, не переохлаждаться и не заниматься физической работой. Не рекомендуется проводить исследование после и во время стрессовых воздействий, после операций и родов, при воспалительных процессах, алкогольном циррозе печени, гепатитах, во время менструаций, при заболеваниях ЖКТ с нарушением всасывания глюкозы.

Перед проведением теста необходимо исключить лечебные процедуры и прием лекарств (адреналина, глюкокортикоидов, контрацептивов, кофеина, мочегонных тиазидного ряда, психотропных средств и антидепрессантов). Отмена лекарственных препаратов производится только после предварительной консультации пациента с врачом.

ДЕТЯМ ДО 14 ЛЕТ глюкозотолерантный тест не выполняется.

БЕРЕМЕННЫМ глюкозотолерантный тест рекомендуется проводить на сроке 24-28 недель, это позволяет выявить с точностью до 98% женщин с гестационным диабетом.

5. Гаптоглобин. Перед исследованием этого показателя надо исключить приём следующих лекарственных препаратов: метилдопы, дапсона, эстрогенов, сульфасалазина, андрогенов, тамоксифена, пероральных контрацептивов.

6. Альфа-2-макроглобулин. За 3 дня до забора крови надо отказаться от употребления мясной пищи.

Подготовка к анализу крови на гормоны.

Для получения точных результатов анализа крови на гормоны общие правила подготовки к забору крови необходимо дополнить. В зависимости от того, какой именно гормон исследуется, требуется разная подготовка к сдаче анализа крови.

1. Гормоны щитовидной железы. Необходимо прекратить приём препаратов, влияющих на работу щитовидной железы, за 2-4 недели до анализа. Если исследование проводится для того, чтобы проконтролировать эффективность лечения, то исключить приём лекарств надо только в день анализа (это обязательно надо отметить в направлении на анализ).

2. Антимюллеров гормон (AMH/MIS). Забор крови на этот гормон проводят на 3-5 день менструального цикла. За несколько дней до исследования необходимо исключить усиленные физические нагрузки. Нельзя проводить анализ во время острых заболеваний.

3. Норадреналин и адреналин. За 8 дней до забора крови необходимо прекратить приём альфа-блокаторов и сацилатов. За день до исследования исключить употребление алкоголя, чая, кофе, бананов и витаминов группы В.

4. Ангиотензин. Подготовку к анализу крови на этот гормон необходимо начинать заранее. Если назначен приём эстрогенов, то их надо исключить за 1-2 месяца до исследования. Приём диуретиков — за 3 недели, приём гипотензивных препаратов – за 1 неделю до забора крови.

5. АКТГ, кортизол – это гормоны стресса, поэтому перед исследованием надо 20 минут посидеть в спокойном и расслабленном состоянии. Забор материала на анализ проводятся до 9 часов, так как уровень этих гормонов меняется в течение суток.

6. Половые гормоны. Женщины репродуктивного возраста сдают анализы на этот вид гормонов строго по дням менструального цикла. В этом и заключается подготовка к анализу крови на половые гормоны. В направлении на анализ обязательно надо указать фазу цикла. Когда надо сдавать половые гормоны:

ЛГ, ФСГ сдаются в 3-5 день цикла;

17-ОН-прогестерон, ДГА — сульфат, тестостерон — 7- 9 день цикла;

эстрадиол – 5-7 или 21-23 день цикла;

прогестерон — 21-23 день цикла.

Перед анализом на гормон пролактин необходимо исключить пальпацию молочных желез.

Подготовка к анализу крови на онкомаркеры

Для получения точных результатов анализа крови на онкомаркеры необходимо строго соблюдать общие правила подготовки к забору крови.

Необходимо дополнить, что при анализе на простатспецифический антиген (ПСА) в течение недели необходимо воздерживаться от половых контактов, не иметь воздействия на предстательную железу — езда на велосипеде, массаж, трансректальное УЗИ, пальцевое обследование предстательной железы;

Биология пролактина и лабораторные измерения: обновленная информация о физиологии и текущих аналитических проблемах

Abstract

Пролактин представляет собой одноцепочечный белок с молекулярной массой 23 кДа, состоящий из 199 аминокислот, синтезируемый и высвобождаемый главным образом лактотрофами в передней доле гипофиза. Секреция в основном находится под ингибирующим контролем дофамина гипоталамуса и регулируется по принципу отрицательной обратной связи, при этом сам пролактин обеспечивает афферентный сигнал: обратная связь с короткой петлей. Основная функция пролактина заключается во время беременности и лактации в развитии молочных желез, синтезе молока и поддержании секреции молока.Уровни сывороточного пролактина быстро повышаются во время беременности с увеличением размера и количества лактотрофов. Во время лактации кормление грудью вызывает быструю секрецию пролактина через нейроэндокринный рефлекторный путь. При отсутствии беременности гиперпролактинемия может проявляться симптомами гипогонадотропного гипогонадизма, включая нарушение менструального цикла и бесплодие, или визуальными симптомами, вызванными масс-эффектом гипофиза пролактиномой, наиболее распространенной опухолью гипофиза. Гиперпролактинемия диагностируется путем лабораторного определения уровня пролактина в сыворотке крови.Существует значительная вариабельность рутинно доступных иммуноанализов пролактина в результате разной реактивности по отношению к мономерному пролактину и макропролактину и отсутствия коммутативности Международного стандарта ВОЗ 3 rd между рутинными методами. Макропролактинемия является относительно частой причиной помех в анализе пролактина, что может привести к неправильной диагностике и ненужным исследованиям. Измерение пролактина после преципитации полиэтиленгликолем (ПЭГ), когда уровень пролактина выше референтного интервала, обычно используется для определения макропролактина, однако гармонизация процесса преципитации ПЭГ и отчетности может улучшить клиническую помощь.

Введение

Лактогенный эффект от инъекции экстрактов передней доли гипофиза кастрированным девственным кроликам впервые был продемонстрирован в 1928 г. Stricher и Greuter. 1 Затем, в 1933 году, Риддл и его коллеги очистили ответственный гормон и назвали его пролактином в знак признания его важной роли в лактации. 2 С тех пор было показано, что пролактин оказывает более 300 воздействий на репродуктивную, метаболическую, жидкостную и иммунную системы регуляции и опосредуется эндокринной, аутокринной и паракринной активностью. 3 В этом обзоре мы стремимся информировать читателя о молекулярных, биологических и аналитических аспектах этого удивительного гормона.

Химия и биология пролактина

Молекулярные формы

У человека пролактин кодируется одним геном на хромосоме 6, который состоит из шести экзонов и четырех интронов. 4 После расщепления сигнального пептида из 28 аминокислот зрелый белок массой 23 кДа состоит из 199 аминокислот. 5 Он принадлежит к семейству белков цитокинов, характеризуется трехмерной структурой, состоящей из четырех антипараллельных α-спиралей, и имеет сильную структурную гомологию с гормоном роста и плацентарным лактогеном. 6

Были идентифицированы многочисленные варианты белка пролактина, многие из которых являются результатом посттрансляционных модификаций зрелого белка, включая фосфорилирование, гликозилирование, сульфатирование и дезамидирование. 6 , 7 В дополнение к мономерному пролактину 23 кДа в кровотоке присутствуют две другие основные формы: «большой пролактин» и «большой-большой пролактин» (макропролактин). Большой пролактин представляет собой димер мономерной формы, а большой-большой пролактин включает высокомолекулярные (>150 кДа) комплексы пролактина 23 кДа и аутоантител IgG.Обе эти формы обладают минимальной биологической активностью. 8 изображает структуру мономерного пролактина, большого пролактина и большого-большого пролактина. 9

Структура мономерного пролактина, «большой-пролактин» и «большой-большой пролактин». Рисунок 1 адаптирован из ссылки 9 с разрешения.

Протеолитическое расщепление белка 23 кДа также приводит к образованию меньших вариантов пролактина 14 кДа, 16 кДа и 22 кДа пролактина. 6 Вариант 16 кДа представляет собой продукт расщепления пролактина в длинной петле, соединяющей третью и четвертую α-спирали.Это расщепление может происходить вне клеток в интерстициальной среде и, следовательно, вблизи кровеносных капилляров. Пролактин с молекулярной массой 16 кДа также известен как вазоингибин из-за присущих ему антиангиогенных свойств за счет связывания с эндотелиальными клетками. 10

Рецептор пролактина

Рецептор пролактина (PRLR) является членом суперсемейства гемопоэтических цитокиновых рецепторов. 3 Он состоит из внеклеточного домена, одного трансмембранного домена и внутриклеточного домена, передающего сигнал.Внеклеточный домен содержит два дисульфидных мостика, необходимых для связывания лиганда. Цитоплазматический домен содержит две области (Box 1 и Box 2), которые высоко консервативны среди цитокиновых рецепторов. Box 1 представляет собой проксимальную к мембране область, состоящую из восьми аминокислот, очень богатую пролином и гидрофобными остатками и принимающую конформацию согласованной укладки, которая специфически распознается трансдукцией тирозинкиназ.

Ген PRLR человека, расположенный на хромосоме 5, содержит не менее 10 экзонов, но альтернативный сплайсинг приводит к нескольким различным изоформам. 3 Эти изоформы имеют идентичный внеклеточный домен, но отличаются размером и последовательностью внутриклеточной части, которая может быть короткой, промежуточной или длинной. Также был идентифицирован растворимый PRLR (PRL-связывающий белок), который содержит только внеклеточный домен мембранного рецептора. 11 Основной изоформой PRLR, обнаруживаемой у людей, является длинная форма. 11 В дополнение к пролактину человеческий PRLR также может связывать плацентарный лактоген и гормон роста. 12

Молекулярная сигнализация и эффект

Димеры PRLR человека, связанные через трансмембранный домен, конститутивно экспрессируются на клеточных поверхностях. 13 , 14 Гетеродимеры длинных и коротких изоформ PRLR функционально неактивны, а гомодимеры требуют связывания лигандом для передачи сигнала, поскольку PRLR не обладает внутренней тирозинкиназной активностью. Связывание лиганда (пролактина) с двумя сайтами внеклеточного взаимодействия на предварительно димеризованных PRLR вызывает изменение конформации димера рецептора, приводящее к инициации передачи внутриклеточного сигнала. 15

Передача сигналов пролактина через длинную изоформу активирует многие киназы, включая связанные с рецептором JAK-2, семейство тирозинкиназ Src (Src) и фосфатидилинозитол-3-киназу (PI3K)/AKT, митоген-активируемую протеинкиназу (MAPK)3 и пути серин/треонинкиназы Nek3–Vav2–Rac1. 16 19 JAK2 фосфорилирует остатки тирозина во внутриклеточной части рецептора и аутофосфорилирует остатки внутри себя. JAK2 также фосфорилирует цитоплазматические члены семейства сигнальных преобразователей и активаторов транскрипции (Stat). Активация Src необходима для пролиферации клеток (включая киназу Src), которая стимулирует экспрессию длинной изоформы PRLR, а также нижестоящие сигнальные пути в молочной железе. Возникающий член сигнального каскада пролактина, Arf-GAP с GTPase, ANK-повтор и белок 2, содержащий домен PH (широко известный как энхансер A PI3-киназы; PIKEA), связывается непосредственно как со STAT5, так и с PRLR, что является важным событие для индуцированной пролактином активации STAT5 и последующей транскрипции гена. 20 Эти сигнальные события индуцируют несколько генов, чувствительных к пролактину, таких как те, которые кодируют белки, участвующие в клеточной пролиферации и клеточной дифференцировке.

Регуляция секреции пролактина

Хотя ингибирующая регуляция секреции пролактина была четко продемонстрирована в 1950-х годах, лишь намного позже дофамин был признан основным фактором, ответственным за ингибирование синтеза и секреции пролактина. 21 Критическая роль дофамина в подавлении эндогенной секреции пролактина была четко продемонстрирована идентификацией дофаминовых рецепторов у лактотрофов передней доли гипофиза и наблюдением, что у мышей, лишенных дофаминового рецептора D2, наблюдалась гиперпролактинемия. 22 , 23

Дофаминовые нейроны, контролирующие секрецию пролактина, расположены в дугообразном ядре гипоталамуса. Эти нейроны были подразделены на три субпопуляции на основе анатомии их проекций: тубероинфундибулярные (TIDA), туберогипофизарные (THDA) и перивентрикулярно-гипофизарные (PHDA) дофаминергические нейроны. 5 Нейроны TIDA возникают из дорсомедиального дугообразного ядра и проецируются в наружную зону срединного возвышения, секретируя дофамин в портальные кровеносные сосуды гипофиза.Тела нейронов THDA и PHDA расположены несколько рострально, но их проекции проходят через срединное возвышение к гипофизу, а секреция дофамина поступает в короткие портальные сосуды. Несмотря на анатомические различия, все три популяции, по-видимому, регулируются одинаково. 24 Нейроны TIDA демонстрируют сильные колебания между гиперполяризованным и деполяризованным состояниями и спонтанное срабатывание во время деполяризованного «активного состояния». Паттерны возбуждения отдельных нейронов TIDA отражались в характере высвобождения дофамина из популяции, что позволяет предположить, что нейроны действуют как синхронная сеть для высвобождения дофамина пульсирующим или фазовым образом. 25

Из пяти дофаминовых рецепторов два D2-подобных рецептора, D2 и D4, находятся в гипофизе. Лактотрофы — единственные клетки передней доли гипофиза, проявляющие спонтанную электрическую активность в отсутствие стимуляции гипоталамуса. Приток Ca 2+ через потенциалзависимые каналы Ca 2+ (VGCC) стимулирует секрецию пролактина, которая отвечает за базальную секрецию пролактина и согласуется с механизмом регуляции, в основном основанным на ингибировании.Дофамин ингибирует приток кальция, что приводит к гиперполяризации мембраны, которая ингибирует секрецию пролактина. Кроме того, он подавляет аденилатциклазу, тем самым ингибируя экспрессию гена пролактина. 26 Допамин также играет важную роль в регуляции пролиферации лактотрофов, а также в подавлении пролиферации, вызванной эстрадиолом.

Было выявлено множество факторов, влияющих на дофаминовые нейроны, тем самым косвенно регулируя секрецию пролактина (). Факторы, которые ингибируют действие дофаминовых нейронов, тем самым стимулируя высвобождение пролактина, включают серотонин, норадреналин, гистамин, опиоиды, галанин, соматостатин, холецистокинин, γ-аминомасляную кислоту (ГАМК), оксид азота и эстроген. 5 Эстрадиол также регулирует экспрессию гена пролактина, способствуя секреции пролактина. 27 Факторы, которые стимулируют дофаминовые нейроны и тем самым подавляют высвобождение пролактина, включают ацетилхолин, тиреотропин-рилизинг-гормон, окситоцин, вазопрессин, вазоактивный интестинальный пептид, пептид, активирующий аденилатциклазу гипофиза, ангиотензин II, нейротензин, нейропептид Y, кальцитонин, бомбезин-подобные пептиды, предсердия натрийуретического пептида и собственно пролактина. 28

Факторы, влияющие на дофаминовые нейроны и контроль секреции пролактина и короткой обратной связи.TIDA = тубероинфундибулярные дофаминергические нейроны, TRH = тиреотропин-высвобождающий гормон, VIP = вазоактивный интестинальный полипептид, ГАМК = аминомасляная кислота, NO = оксид азота

Короткая петля обратной связи

путь обратной связи, он по-прежнему регулируется по принципу отрицательной обратной связи, при этом сам пролактин обеспечивает афферентный сигнал. Регуляция пролактином дофаминовых нейронов опосредована множеством механизмов в разные периоды времени.Временной ход действия пролактина имеет «быстрый» компонент повышенной активности и отсроченный компонент.

Электрофизиологические данные показали, что пролактин вызывает четырехкратное увеличение частоты возбуждения в течение от нескольких секунд до минут, резко изменяя характер возбуждения с базально-фазового на тонически активный. 25 , 29 , 30 Очень быстрое действие включает два компонента: низковольтный компонент от тока, подобного переходному рецепторному потенциалу (TRP), и высоковольтный компонент от ингибирования Ca 2+ -зависимый ток.Более медленный компонент, длящийся от минут до часов, вероятно, включает индуцированное пролактином сериновое фосфорилирование тирозингидроксилазы, что приводит к повышению активности фермента. Отсроченный компонент действия пролактина на дофаминовые нейроны, вероятно, обусловлен снижением экспрессии тирозингидроксилазы. 31

Вместе эти три уровня регуляции обеспечивают жесткий гомеостатический контроль, при этом пролактин быстро увеличивает скорость возбуждения этих нейронов, вызывая повышенную секрецию дофамина и быстрое подавление дальнейшей секреции пролактина лактотрофом.В то же время более медленные, но более длительные изменения фосфорилирования тирозингидроксилазы и событий транскрипции регулируют продукцию и секрецию дофамина в течение гораздо более длительного периода времени. 31

Биологические функции/эффекты пролактина

Лактотрофические функции

Основная роль пролактина заключается в стимулировании синтеза молока и поддержании послеродовой лактации. У беременных увеличение секреции эстрогенов стимулирует пролиферацию лактотрофов, что приводит к увеличению секреции пролактина.Пролактин стимулирует рост молочной железы и вместе с эстрадиолом, прогестероном, плацентарным лактогеном, инсулином и кортизолом подготавливает грудь к послеродовой лактации. В то же время высокие концентрации эстрогенов подавляют лактотропный эффект пролактина в молочной железе. Падение уровня эстрогена до небеременного уровня после родов приводит к началу лактации.

Адаптация к короткой обратной связи во время лактации

Нормальная регуляция секреции пролактина с помощью отрицательной обратной связи преобладает до поздних сроков беременности.Плацентарные лактогены, вырабатываемые во время беременности, связываются и активируют PRLR, стимулируя пролактин-зависимые функции, и обходят ингибирование обратной связи, хотя пролактин остается доминирующим над плацентарными лактогенами во время беременности человека. Считается, что продолжающееся увеличение пролактина во время беременности человека связано со стимулирующим действием эстрогена на нейроны TIDA, тем самым подавляя высвобождение дофамина, а также со стимулирующим действием на лактотрофы, что приводит к гиперплазии. 32

На поздних сроках беременности наблюдается снижение активности дофаминовых нейронов гипоталамуса, связанное с ночным всплеском секреции пролактина гипофизом непосредственно перед родами.Гипоталамические дофаминовые нейроны больше не высвобождают дофамин в ответ на пролактин или плацентарный лактоген, что делает систему отрицательной обратной связи с короткой петлей функционально неактивной, и эта адаптация сохраняется во время лактации. 33 Хотя экспрессия PRLR в дофаминовых нейронах сохраняется, а острые электрофизиологические реакции на пролактин сохраняются, клеточный ответ после PRLR изменяется. Во время лактации снижается фосфорилирование тирозингидроксилазы и активация STAT5b в дофаминовых нейронах. 34 , 35 В то же время наблюдается увеличение экспрессии мет-энкефалина в дофаминовых нейронах, и кажется возможным, что повышенный уровень пролактина может управлять этой экспрессией мет-энкефалина. 36 , 37 Таким образом, нейроны существенно меняют свой фенотип, переходя от дофаминергических к энкефалинергическим, возможно, опосредуя совершенно другую функцию пролактина в мозге во время лактации.

Во время лактации происходит четко скоординированное высвобождение пролактина, вызванное сосательным стимулом.Было высказано предположение, что «фактор высвобождения пролактина», индуцированный грудным вскармливанием, может участвовать в стимуляции секреции пролактина в это время. 38 Хорошо известно, что энкефалин может стимулировать секрецию пролактина. 39 Хотя большинство данных свидетельствует о том, что этот эффект опосредуется централизованно через регуляцию нейронов TIDA, он также может действовать в гипофизе, противодействуя дофаминергическому ингибированию лактотрофов. 40

Недавние достижения в понимании нейронных путей позволяют предположить прямой нейронный путь, передающий сосательный стимул путем передачи соматосенсорной афферентной информации от соска через спинной мозг к гипоталамусу.Нейроны этого пути экспрессируют пептид тубероинфундибулярный пептид из 39 остатков (TIP39). 41 , 42 Этот пептид, действуя через рецептор паратиреоидного гормона 2 для подавления активности нейронов TIDA, может быть важным регулятором секреции пролактина в ответ на сосание груди. 43

Репродуктивные эффекты

Основным механизмом влияния пролактина на половые железы является ингибирование секреции гонадотропин-высвобождающего гормона (ГнРГ), что приводит к гипогонадотропному гипогонадизму.Хотя считалось, что нейроны GnRH напрямую регулируются пролактином, было продемонстрировано, что только очень небольшой процент нейронов GnRH экспрессирует PRLR, а возбудимость мембран нейронов GnRH не модулируется пролактином. 44 , 45 Недавние исследования показали, что пролактин может модулировать репродуктивную ось, действуя на определенную популяцию нейронов гипоталамуса, которые экспрессируют ген Kiss1 . 46 , 47 Ген Kiss1 кодирует нейропептиды, известные как кисспептины, которые играют важную роль в репродукции.Большинство этих нейронов коэкспрессируют PRLRs, и острый стимул пролактина может индуцировать pSTAT5 в Kiss1 -экспрессирующих нейронах. Кисспептин-1 снижает секрецию GnRHI нейронами гипоталамуса, что приводит к снижению секреции ЛГ и ФСГ и потере стимуляции яичников, что может привести к бесплодию. 48 Пролактин также снижает чувствительность рецепторов лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в половых железах.

Воздействие на другие гормоны

Пролактин улучшает гомеостаз глюкозы за счет увеличения массы β-клеток при определенных условиях, таких как беременность, тогда как гиперпролактинемия вследствие аденомы гипофиза усугубляет резистентность к инсулину. 49 , 50 У крыс с диабетом наблюдалось, что высокие уровни пролактина усугубляют резистентность к инсулину и нарушают способность секретировать инсулин, в отличие от нормального адаптивного увеличения секреции инсулина, стимулируемого глюкозой, и чувствительности к инсулину, достигаемого при умеренно повышенный уровень пролактина. 50 Пролактин также усиливает секрецию дигидроэпиандростерона (ДГЭА), кортизола и альдостерона клетками коры надпочечников. 51

Воздействие на иммунную систему

Пролактин также вырабатывается лимфоцитами и другими иммунными клетками.Он действует как цитокин и играет важную роль в иммунных реакциях человека. 52 Воздействие пролактина на иммунологические системы может зависеть от концентрации, приводя к иммуностимуляции на умеренном уровне и ингибированию на высоком уровне. 53 , 54 Например, во многих случаях аутоиммунных заболеваний тяжесть заболевания снижается или даже уменьшается во время беременности, когда уровень пролактина в сыворотке повышен. 53 С другой стороны, существует связь между аутоиммунными заболеваниями и умеренной гиперпролактинемией, предполагающая участие пролактина в инициировании аутоиммунных реакций. 54

Другие функции

Пролактин участвует в осморегуляции, увеличивая всасывание воды и солей во всех отделах кишечника и снижая выведение Na+ и K+ почками. 55 Он также может стимулировать пролиферацию, дифференцировку и миграцию нейрональных стволовых клеток. 56 Было замечено, что пролактин оказывает пролиферативное действие на глиальные клетки-предшественники и клетки-предшественники олигодендроцитов, что приводит к миелинизации центральной нервной системы (ЦНС). 55

Гиперпролактинемия

«Гиперпролактинемия» относится к повышению уровня циркулирующего пролактина, что обычно вызывает репродуктивные проблемы у обоих полов, особенно ановуляторное бесплодие у женщин. Распространенность гиперпролактинемии трудно установить из-за неспецифического характера симптомов и из-за того, что не у всех пациентов есть симптомы или проводятся измерения пролактина. Оценки распространенности составляют примерно 0,4% среди неотобранной нормальной популяции, 5% среди населения клиник по планированию семьи и 17% среди женщин с нарушениями репродуктивной функции. 57

показаны некоторые клинические условия, в которых обычно требуются измерения пролактина.

Таблица 1

Клинические условия, в которых обычно требуется пролактин.

Исследование:
менструальных нарушений, в том числе аменорея и олигоменорея
Бесплодие
галакторея
Сексуальная дисфункция
Гинекомастия у мужчин
Подозрение гипофизарной дисфункции
Подозреваемый гипофиз-массовое поражение
до начала некоторых антипсихотических препаратов (базовый уровень)
Мониторинг уровня пролактина у пациентов на антипсихотические препараты

Причины гиперпролактинаэмии

Гиперпролактинамия могут быть разделены на три типа: функциональная/физиологическая, искусственная/аналитическая и патологическая гиперпролактинемия.

Примером физиологической гиперпролактинемии является заметное повышение уровня пролактина при беременности и в период лактации. Повышение концентрации может также происходить при диетах с высоким содержанием белка, стрессе (включая венепункции), физической нагрузке, гипогликемии или половом акте, 58 уровни пролактина в этих ситуациях обычно составляют менее 1000 мМЕ/л. Функциональная гиперпролактинемия, вторичная по отношению к использованию терапевтических препаратов, подавляющих секрецию дофамина или его действие в гипофизе, является обычным явлением; 59 , 60 может наблюдаться десятикратное увеличение по сравнению с исходным уровнем.Некоторые лекарства, вызывающие гиперпролактинемию, показаны на рис.

Таблица 2

Лекарства, вызывающие гиперпролактинемию.

Класс Препарат Примеров
Допамина рецептор 2 антагонистов
нейролептики первого поколения хлорпромазина
Флуфеназин
Галоперидол
антипсихотиков второго поколения палиперидон
Рисперидон
Кветиапин
амисульприд
Другие антагонисты рецептора D2 амоксапины
Метоклопрамиды
Домперидон
Антидепрессанты Амитриптилин
Дезипрамин
Кломипрамин
амоксапин
Mono ингибиторов амина оксидаза паргилин
Клоргилин
Антигипертензивные средства Метилдопа
Верапамил
Опиоидные анальгетики Морфин

Метадон
20

Аналитические причины ложно повышенного уровня пролактина также не являются редкостью.К ним относятся макропролактинемия и аналитическая интерференция человеческих антимышиных моноклональных антител (НАМА) или гетерофильных антител. Макропролактинемия присутствует у 3,7% населения в целом 61 и у 10–25% пациентов с повышенным уровнем пролактина. 62 66

Патологическая гиперпролактинемия в основном обусловлена ​​селлярными и параселлярными поражениями, включая аденомы гипофиза (пролактиномы, аденомы, секретирующие гормон роста/пролактин и адренокортикотропный гормон/пролактин), опухоли и негипофизарные опухоли состояния, такие как саркоидоз, краниофарингиома, синдром пустого турецкого седла, сосудистые мальформации, метастазы в гипофиз или нефункционирующие аденомы, сдавливающие ножку гипофиза).Уровни пролактина >2000 мМЕ/л редко встречаются при гиперпролактинемии, вторичной по отношению к нефункционирующей аденоме гипофиза. 67

Пролактиномы являются наиболее частой органической причиной избытка пролактина и наиболее распространенными гормоносекретирующими опухолями гипофиза. Они составляют примерно 40% всех опухолей гипофиза с предполагаемой распространенностью 100 на 1 миллион населения. 68 , 69 Пролактиномы в основном диагностируют у женщин в возрасте 20–40 лет. После пятого десятилетия жизни частота пролактином становится одинаковой у обоих полов.Пролактиномы могут редко присутствовать как компонент множественной эндокринной неоплазии типа 1 (МЭН1), когда они кажутся более агрессивными, чем спорадические пролактиномы. 70 У женщин чаще встречаются микроаденомы (размером <1 см), чем макроаденомы (размером >1 см), в то время как у мужчин чаще встречаются макроаденомы, чем микроаденомы. 69

Значения пролактина между верхней границей нормы и 2000 мМЕ/л могут быть связаны с приемом психотропных препаратов, эстрогенов, почечной недостаточностью или функциональными (идиопатическими) причинами, хотя эти уровни также могут быть вызваны микропролактиномами. 71 Как правило, уровень пролактина в сыворотке соответствует размеру опухоли. У большинства пациентов с уровнем пролактина более 3000 мМЕ/л (в пять раз выше нормы) будет пролактинома. Однако следует отметить, что некоторые препараты, такие как метоклопрамид, рисперидон или фенотиазины, могут повышать уровень пролактина выше 3000 мМЕ/л. Макроаденомы обычно связаны с уровнями более 5000 мМЕ/л, а в некоторых случаях — более 20 000 мМЕ/л. 72 Эти значения не являются абсолютными, так как пролактиномы могут проявляться вариабельным повышением уровня пролактина из-за диссоциации между опухолевой массой и гормональной секрецией.Кроме того, причиной гиперпролактинемии может быть сдавление ножки гипофиза опухолью, отличной от пролактиномы.

Гиперпролактинемия часто возникает при синдроме поликистозных яичников (СПКЯ), хронической почечной недостаточности, циррозе печени, эпилепсии, травмах грудной клетки, синдроме поликистозных яичников, ложной беременности, первичном гипотиреозе, болезни Кушинга и болезни Аддисона. 73 , 74

Считается, что у пациентов имеется идиопатическая гиперпролактинемия, когда исключены вторичные причины и нет признаков поражения на магнитно-резонансной томографии (МРТ) гипофиза.Идиопатическая гиперпролактинемия может иметь микроаденому <2 мм, которая слишком мала для обнаружения с помощью МРТ, или может быть семейной. Семейная идиопатическая гиперпролактинемия вызывается зародышевой гетерозиготной мутацией в PRLR, нарушающей связывание лиганда и нижестоящую передачу сигналов, что приводит к нечувствительности к пролактину. 75

Клиническая картина

Хотя гиперпролактинемия связана с гипогонадотропным гипогонадизмом у обоих полов, клинические проявления зависят от пола.Женщины обычно имеют олигоменорею или аменорею и ановуляторные циклы (из-за ингибирования пульсирующей секреции ЛГ и ФСГ), галакторею и/или бесплодие. У них могут быть предменструальный синдром, диспареуния, гирсутизм и склонность к тревоге и депрессии. У мужчин гиперпролактинемия обычно проявляется такими симптомами, как импотенция и потеря либидо, гинекомастия/галакторея и бесплодие. 76 Однако у мужчин симптомы могут быть малозаметными и часто распознаются только на поздних стадиях. 77

Потеря костной массы и прогрессирующий атеросклероз из-за косвенного снижения секреции эстрогенов также могут быть следствием гипогонадизма у обоих полов. Кроме того, пациенты с гиперпролактинемией имеют измененный состав тела с увеличением жировой массы и снижением мышечной массы. 68

У женщин в пременопаузе нарушение менструального цикла является частым последствием гиперпролактинемии, вызванной лекарственными препаратами. Более чем у 30% женщин с гиперпролактинемией, принимающих нейролептики, уровни эстрадиола в сыворотке крови находятся на уровне постменопаузального диапазона, и существует связь между повышением уровня пролактина и последующим дефицитом половых гормонов. 78 Симптоматическая галакторея может наблюдаться у 20% пациентов. 79 Также сообщалось о более высокой частоте сексуальной дисфункции у пациентов, получавших препараты, повышающие уровень пролактина. 80 Вызванная антипсихотиками гиперпролактинемия приводит к гипогонадизму и значительной потере костной массы у обоих полов.

Гиперпролактинемия, вызванная макроаденомой гипофиза, может проявляться головными болями, вызванными повышенным внутричерепным давлением, дефектами полей зрения (первоначально поражающими верхне-наружные квадранты, которые могут прогрессировать до полной бивисочной гемианопсии), вызванными компрессией перекреста зрительных нервов, и диплопией, вторичной по отношению к компрессии внутрикавернозных сегменты черепно-мозговых нервов (III, IV, глазничный V1, верхнечелюстной V2, VI). 76

Из 219 госпитализированных пациентов с пролактиномой на момент постановки диагноза мужчины в основном поступали в связи с симптомами сдавления опухолью, а женщины — с дисфункцией половых желез и галактореей. 68

Диагностика

Первым шагом в диагностике и оценке гиперпролактинемии является подробный анамнез клинических симптомов, а также возможных причин гиперпролактинемии, включая лекарства, сопутствующие заболевания и факторы образа жизни. Физикальное обследование направлено на оценку признаков гипотиреоза, гипогонадизма, почечной недостаточности и дефектов поля зрения.

Основными исследованиями в диагностике гиперпролактинемии являются гормональные и рентгенологические. Для диагностики гиперпролактинемии достаточно одного результата измерения пролактина в сыворотке, полученного без чрезмерного стресса от венепункции выше верхней границы нормы. Образец крови натощак должен быть взят как минимум через 2-3 часа после пробуждения ото сна. Референтные интервалы для любого данного анализа выше у женщин, чем у мужчин. Хотя были предложены некоторые динамические функциональные тесты для дифференциации идиопатических и пролактином, ни один из них не рекомендуется.Лаборатории должны исключать макропролактинемию во всех образцах выше референтного интервала для определенного пола. Если результаты сомнительны (незначительное повышение пролактина, например, из-за стресса) или не соответствуют клинической картине, измерение можно повторить в другой день, взяв 2–3 образца с интервалом 15–20 минут, чтобы свести к минимуму влияние пульсации. 72

После подтверждения гиперпролактинемии необходимо провести МРТ или компьютерную томографию (КТ) для определения наличия поражения, совместимого с опухолью гипофиза.

Анализы на пролактин и макропролактинемию

Анализы на пролактин

Концентрации пролактина в крови преимущественно измеряют в клинических лабораториях с помощью методологии автоматизированного иммунологического анализа. Современные иммунологические анализы обычно используют двухцентровый иммунометрический или сэндвич-принцип, при котором пролактин может реагировать как с захватывающим антителом, которое часто иммобилизовано на твердой фазе, так и с меченым антителом, которое используется для обнаружения. После захвата сэндвича аналит-антитело и удаления непрореагировавших реагентов на этапе промывки генерируемый сигнал напрямую связан с количеством присутствующего пролактина.Несмотря на то, что такие тесты показывают хорошую согласованность внутри метода в широком диапазоне концентраций, существуют значительные различия между методами, несмотря на широкое применение третьего международного стандарта Всемирной организации здравоохранения для пролактина, 84/500. Этот эталонный материал представляет собой исключительно мономерный пролактин с молекулярной массой 23 кДа, полученный из гипофиза человека, но демонстрирует отсутствие взаимозаменяемости между методами. 82 Различия в концентрации усугубляются во внешних программах обеспечения качества. Кроме того, существуют различия в реактивности анализируемых антител по отношению к различным изоформам пролактина. 83 Таким образом, эталонные интервалы зависят от анализа и значительно различаются между методами. Эффективность четырех широко используемых анализов пролактина, используемых в настоящее время в Австралии, показана на рис. Частично это смещение может быть связано с несовместимостью материала, используемого в эндокринной программе RCPA. Истинное смещение следует оценивать с использованием образцов пациентов. Например, показана погрешность между анализами Siemens и Roche на пролактин, выполненными в учреждении авторов.

Эффективность четырех часто используемых анализов пролактина в цикле 47 эндокринной программы RCPA.Верхний ряд — графики Юдена; Нижний ряд — соответствующий анализ точности для графиков Юдена. С разрешения Австралазийской программы обеспечения качества Королевского колледжа патологоанатомов (RCPAQAP).

Сравнительные показатели пролактина между Roche Cobas и Siemens Centaur в образцах сыворотки (n=40).

Перекрестная реактивность в анализах пролактина со структурно родственными молекулами, такими как гормон роста и плацентарный лактоген, была сведена к минимуму за счет использования антител, направленных против двух разных эпитопов на молекуле пролактина.Однако все сэндвич-тесты или иммунометрические анализы чувствительны к влиянию гетерофильных антител, которые обычно дают ложно повышенный уровень пролактина, что может привести к ненужным исследованиям/вмешательствам и беспокойству пациента. Поскольку производители обычно добавляют «блокирующие агенты», чтобы свести к минимуму такое вмешательство, вмешательство гетерофильных антител встречается редко, а проблемы с анализом макропролактина более распространены. Как и при любом иммунометрическом анализе, пролактин также чувствителен к эффекту крючка в высоких дозах, который вызывает грубую недооценку пролактина и, следовательно, может пропустить пролактиному.

Макропролактин

Как обсуждалось выше, макропролактинемия характеризуется наличием пролактина с молекулярной массой более 150 кДа как преобладающей молекулярной формы циркулирующего пролактина. Макропролактин в основном представляет собой комплекс пролактина с IgG, особенно с аутоантителами к пролактину. 84 Аутоантитела к пролактину связываются с мономерным пролактином, образуя большой иммунный комплекс пролактина с IgG. Замедленный клиренс этого комплекса увеличивает измеряемую концентрацию пролактина в сыворотке.Как упоминалось ранее, макропролактинемия может присутствовать у 10-25% пациентов с гиперпролактинемией. 62 66 У пациентов с макропролактинемией часто отсутствуют типичные клинические симптомы гиперпролактинемии, так как эта форма биологически неактивна. 85 Макропролактинемия может привести к клиническим дилеммам из-за неправильной интерпретации биохимических тестов, что приводит к исследованиям и вмешательствам, которые не только не нужны, но и дорогостоящи и могут причинить вред.Современная передовая практика рекомендует субфракционировать сыворотку с повышенным пролактином с использованием преципитации полиэтиленгликолем (ПЭГ), чтобы определить, присутствует макропроалактин или нет. 86 , 87

Обнаружение

Было обнаружено, что макропролактин реагирует во всех протестированных иммуноанализах на пролактин, хотя и в различной степени. 88 , 89 Различная реактивность в анализах на пролактин, вероятно, отражает аутоантитела, маскирующие в разной степени эпитопы, на которые нацелены антитела для захвата или обнаружения иммуноанализа.Например, в случае слабо реагирующих анализов эпитоп, на который направлено антитело для захвата или обнаружения, может быть стерически недоступным из-за связывания эндогенного аутоантитела против пролактина, поэтому комплекс макропролактина не будет обнаружен.

Эталонным методом определения макропролактина является эксклюзионная хроматография (ЭХ), которая позволяет количественно определять все формы пролактина с высокой молекулярной массой в дополнение к оценке их молекулярной массы. 8 Этот метод требует много времени и средств, и, как правило, не всегда доступен в большинстве клинических лабораторий. Описаны альтернативные методики, основанные на иммуноанализе сывороточного пролактина до и после удаления макропролактина ультрафильтрацией, иммунной адсорбцией видов IgG с протеином A, протеином G или анти-человеческим IgG и осаждением ПЭГ. 90 Из них осаждение ПЭГ является наиболее широко применяемым методом. Метод включает смешивание равных объемов сыворотки и 25% (вес/объем) реагента ПЭГ.После центрифугирования определяют количество остаточного пролактина в супернатанте. Белки разделяют по их растворимости; ПЭГ действует как инертная молекулярная «губка», которая поглощает гидратационную воду из белков, снижая их растворимость и приводя к их осаждению. При нанесении на сыворотку ПЭГ относительно специфичен в отношении преципитации иммуноглобулинов и иммуноглобулиновых комплексов и, таким образом, преципитирует наиболее распространенную форму макропролактина, содержащую IgG. Дополнительным преимуществом ПЭГ является преципитация большого количества пролактина и макропролактина, однако ограничением преципитации ПЭГ является то, что примерно 20% мономерного пролактина в сыворотке осаждается совместно с IgG.О присутствии макропролактина также сообщалось ложно в редких случаях, когда сыворотка пациентов содержала очень высокие концентрации гамма-глобулина. 91 Кроме того, IgA лишь частично осаждается ПЭГ, и в редких случаях IgA-макропролактин может не распознаваться. 92 Также описан метод жидкостной хроматографии высокого давления для разделения форм пролактина, который подходит для рутинного использования. 93

Отчет о макропролактине

Результаты тестов преципитации ПЭГ традиционно представляются как процент общего пролактина, восстановленного после лечения ПЭГ.Было показано, что восстановление после ПЭГ коррелирует с долей макропролактина, присутствующего после СЭК, и пороговое значение <40% обычно используется для указания на то, что макропролактин является преобладающей формой присутствующего иммунореактивного пролактина. 8 , 94 Однако он не идентифицирует пациентов с макропролактином как преобладающей формой, когда мономерная форма также повышена до клинически значимого уровня. Кроме того, признано, что макропролактинемию следует определять как гиперпролактинемию из-за наличия макропролактина с нормальными концентрациями мономерного пролактина.Можно возразить, что лабораторные результаты должны обеспечивать измерение клинически значимого мономерного пролактина, что дает наиболее полезную информацию для клиницистов. 95 Однако из-за большого разнообразия реактивности при анализе пролактина и характеристик преципитации ПЭГ референтные интервалы для мономерного пролактина после преципитации ПЭГ необходимо определять для каждого конкретного метода анализа. 8 Сообщения о преципитации пролактина после ПЭГ сильно различаются; некоторые лаборатории сообщают только о концентрации пролактина до ПЭГ с комментариями, чтобы уточнить, является ли преобладающей формой макропролактин или нет, в то время как другие сообщают о пролактине после ПЭГ с референсными интервалами после ПЭГ. 94 Профессиональные группы теперь рекомендуют последний подход к отчетности. 87 , 94

Диагностика и лечение галактореи

АЛЕКСАНДР К.С. ЛЕУНГ, М.Б.Б.С. и ДАНИЭЛЬ ПАКОД, доктор медицинских наук, медицинский факультет Университета Калгари, Калгари, Альберта

Am Fam Physician.  1 августа 2004 г.; 70 (3): 543–550.

Раздаточный материал для пациентов

После младенческого возраста галакторея обычно вызывается лекарствами.Наиболее частой патологической причиной галактореи является опухоль гипофиза. Другие причины включают поражение гипоталамуса и ножки гипофиза, нейрогенную стимуляцию, заболевания щитовидной железы и хроническую почечную недостаточность. Пациентки с последними состояниями могут иметь нерегулярные менструации, бесплодие и остеопению или остеопороз, если они имеют сопутствующую гиперпролактинемию. Тесты на беременность, уровень пролактина в сыворотке и уровень тиреотропного гормона в сыворотке, а также магнитно-резонансная томография являются важными диагностическими инструментами, которые следует использовать при наличии клинических показаний.По возможности следует лечить основную причину галактореи. Решение о лечении пациентов с галактореей основывается на уровне пролактина в сыворотке, тяжести галактореи и желании пациентки иметь фертильность. Агонисты дофамина являются препаратами выбора у большинства пациентов с гиперпролактинемическими расстройствами. Бромокриптин является предпочтительным препаратом для лечения гиперпролактин-индуцированного ановуляторного бесплодия. Хотя каберголин более эффективен и лучше переносится, чем бромокриптин, он дороже, и лечение необходимо прекратить за месяц до попытки зачатия.Хирургическая резекция редко требуется при пролактиномах.

Галакторея представляет собой выделение молока или молочных выделений из груди при отсутствии родов или по прошествии шести месяцев после родов у некормящей женщины. Секреция может быть прерывистой или постоянной, скудной или обильной, обильной или выраженной, односторонней или двусторонней. Заболевание чаще встречается у женщин в возрасте от 20 до 35 лет и у ранее рожавших женщин; это реже встречается у детей и нерожавших женщин.Галакторея также может встречаться у мужчин. У детей галакторея чаще встречается у младенцев и девочек-подростков.1 Это состояние может вызвать тревогу у пациента и беспокойство врача и может указывать на серьезное основное заболевание.

Вид / принтной таблица

Прочность рекомендаций
ключевых клинических рекомендаций Label Список литературы

Cabergoline (Dostinex) значительно более эффективны и лучше терпели, чем бромокриптин (парло моделе).

B

29, 30

Агонисты дофамина являются препаратами выбора у большинства пациентов с гиперпролактинемией.

B

24, 25

Бромокриптин является препаратом выбора при лечении гиперпролактин-индуцированного ановуляторного бесплодия.

C

11

Магнитно-резонансная томография гипофизарной ямки должна быть выполнена, если уровень пролактина в сыворотке значительно повышен или есть подозрение на опухоль гипофиза.

C

C

13, 17, 18

13, 17, 18

Прочность рекомендаций
ключевых клинических рекомендаций
Label Список литературы

Cabergoline (Dostinex) значительно более эффективнее и лучше переносится, чем бромокриптин (парлодел).

B

29, 30

Агонисты дофамина являются препаратами выбора у большинства пациентов с гиперпролактинемией.

B

24, 25

Бромокриптин является препаратом выбора при лечении гиперпролактин-индуцированного ановуляторного бесплодия.

C

11

Магнитно-резонансная томография гипофизарной ямки должна быть выполнена, если уровень пролактина в сыворотке значительно повышен или есть подозрение на опухоль гипофиза.

C

13, 17, 18

Этиология

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

Фармакологические агенты.Некоторые препараты, вызывающие галакторею, перечислены в таблицах 1.2,3. Эти препараты могут блокировать дофаминовые и гистаминовые рецепторы, истощать запасы дофамина, ингибировать высвобождение дофамина и стимулировать лактотрофы. Эстрогены в составе пероральных контрацептивов могут вызывать галакторею за счет подавления гипоталамической секреции фактора, ингибирующего пролактин, и прямой стимуляции лактотрофов гипофиза. Галакторея также может развиться после отмены эстрогенов из-за отсутствия ингибирующего эффекта на действие пролактина в молочной железе.3,4

Вид / принтной таблица

Таблица 1

Таблица 1
Некоторые лекарства, связанные с Galactorrehea

90 281

дофамино-рецептор блокада

Butyrophenones

Metoclopramide (Reglan)

Фенотиазины

Рисперидон (Risperdal)

селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

сульпирид *

тиоксантены

Трициклические антидепрессанты

Допамин-истощение агентов

Reserpine (Serpasil)

Ингибирование дофамина

Codeine

героин

Морфин

Гистамин-рецептор блокада

Циметидин (тагаметы)

Стимуляции lactotrophs

оральных контрацептивов

Верапамил (Calan)

ТАБЛИЦА 1
Некоторые лекарства, связанные с галактореей

Дофамин-рецептора блокады

бутирофенонами

Метоклопрамид (Церукал)

Фентиазины

Выбор селективных силовых ингибиторов

Sulpiride *

Thioxanthenes

Трициклические антидепрессанты

дофамина разрушающих агенты

метилдопа (Aldomet)

Резерпин (Serpasil)

Ингибирование высвобождения допамина

Кодеин

героином

Морфин

Гистамин-рецептора блокады

Циметидин (тагамет)

Стимуляция lactotrophs

устных контрацептивов

Verapamil (Cayan)

Гипоифирные опухоли

Гипоифирные опухоли

Гипоифирные опухоли, наиболее распространенной патологической причиной галактореи, 5 могут привести к гиперпролактинемии, создавая пролактин или блокировать проход дофамина. от гипоталамуса к гипофизу.Пролактиномы являются наиболее распространенным типом опухоли гипофиза6 и связаны с галактореей, аменореей и выраженной гиперпролактинемией. Уровень пролактина в сыворотке обычно коррелирует с размером опухоли.6 У меньшинства пациентов наблюдается гигантизм/акромегалия с повышенным уровнем пролактина и гормона роста.7 Макропролактиномы чаще связаны с дефектами поля зрения, головной болью, неврологическим дефицитом и потерей гормонов передней доли гипофиза.8

ПОРАЖЕНИЯ ГИПОТАЛАМА И СТЕНКИ ГИПОФИЗА массовые эффекты опухолей седла — нечастые, но значимые причины галактореи.Эти поражения разрушают нейроны, продуцирующие дофамин, в гипоталамусе и блокируют прохождение дофамина из гипоталамуса в гипофиз.4 Это приводит к снятию ингибирующего действия дофамина на лактотрофы.

ЗАБОЛЕВАНИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Первичный гипотиреоз является редкой причиной галактореи у детей и взрослых.9 У пациентов с первичным гипотиреозом наблюдается повышенная продукция тиреотропин-рилизинг гормона, который может стимулировать высвобождение пролактина.10 Гиперпролактинемия также может быть результатом снижения гипоталамуса. секреция дофамина и снижение метаболического клиренса пролактина.10,11 Иногда галакторея может быть результатом тиреотоксикоза, возможно, из-за увеличения уровня эстрогенсвязывающего глобулина или изменений в метаболизме эстрогенов, которые изменяют уровень свободного эстрогена.12

ХРОНИЧЕСКАЯ ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

имеют повышенный уровень пролактина,13 возможно, из-за сниженного почечного клиренса пролактина. Хотя галакторея у этих пациентов встречается редко, она может быть следствием повышенного уровня пролактина.

НЕЙРОГЕННЫЕ ПРИЧИНЫ

Нейрогенная стимуляция может подавлять секрецию гипоталамического фактора, ингибирующего пролактин, что приводит к гиперпролактинемии и галакторее. Галакторея может быть вызвана длительной интенсивной стимуляцией груди, например, при кормлении грудью, самоманипуляции или стимуляции во время сексуальной активности. Галакторея, вызванная стимуляцией молочных желез, чаще встречается у рожавших женщин, но также была зарегистрирована у девственниц, женщин в постменопаузе и мужчин.Считается, что стимулы проходят по межреберным нервам к заднему столбу спинного мозга, к среднему мозгу и, наконец, к гипоталамусу, где снижается секреция пролактинингибирующего фактора. Галакторея может развиться как осложнение травмы спинного мозга.14 Хронический эмоциональный стресс может быть нейрогенной причиной галактореи.

ГАЛАКТОРЕЯ НОВОРОЖДЕННЫХ

Высокий уровень эстрогенов в плацентарно-плодовом кровообращении может привести к гинекомастии у новорожденных.Увеличение молочных желез, которое может быть связано с секрецией молока (так называемое «ведьмино молоко»), часто носит временный характер, но у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, может длиться дольше. В одном крупномасштабном исследовании 984 осмотров 640 здоровых младенцев в возрасте от рождения до двух месяцев галакторея была обнаружена при 45 осмотрах (4,6%) 38 младенцев (5,9%).15

ИДИОПАТИЧЕСКИЕ ПРИЧИНЫ

диагноз исключения. Галакторея считается идиопатической, если после тщательного сбора анамнеза, физического осмотра и лабораторных исследований причина не обнаружена.Ткань молочной железы пациентки может иметь повышенную чувствительность к нормальному уровню циркулирующего пролактина.

Клиническая оценка

Тщательный сбор анамнеза (Таблица 2) и физикальное обследование (Таблица 3) могут дать важную клиническую информацию при обследовании пациентов с галактореей.

Вид / принтной таблица

Таблица 2
Историческая оценка больных с галактореей
06 возможна этиология

Галакторея в неонатальном периоде

Neonatal Galactorrehea

головная боль, визуальные нарушения, температура непереносимость, судороги, неупорядоченный аппетит, полиурия, полидипсия

гипофиз или гипоталамное заболевание

снижение либидо, бесплодие, олигоменорея или аменорея, импотенция

HyperProlactinemia

Усталость, непереносимость холода, запор

Гипотиреоз

Нервозность, беспокойство, повышенное потоотделение, непереносимость жары, потеря веса, несмотря на повышение аппетита

Ротоксикоз

5

Medication

Семейная история щитовидной железы

расстройства щитовидной железы

Семейная история множества эндокринной неоплазии

Историческая оценка больных с галактореей

Истология возможна этиология

Галакторея в неонатальный период

Неонатальная галакторея

7

Снижение либидо, бесплодие, олигоменорея или аменорея, импотенция

Усталость, холодная нетерпимость, запор

нервозность, беспокойство, повышенное потоотделение , Тепла непереносимости, потеря веса, несмотря на увеличение аппетита

Беременность или гипофиз

Использование препаратов

Индуцированная лекарствами Галакторея

Семейная история расстройства щитовидной железы

щитовидная железа

семейная история множественной эндокринной неоплазии

гипофиза

Вид / распечатать Таблица

Таблица 3

Приводы на пациентах с галактореей

Визуальное поле дефекта, папирема, черепная нейропатия

9061

возможные этиология

Бедный рост

Гипопиттаризм, Гипотиреоз, хронический почечный отказ

78

Гигантизм / Acromegaly

, Сухая кожа, Carotenoderma, Myxedema

78

Tachycardia, Goiter, High Cremor, Exophthalmos

Тиреотоксикоз

Гирсутизм, Acne

Хронический гиперисторизм

Таблица 3 Таблица 3 90 130 Физические результаты экзамена у пациентов с галактореей
возможные результаты возможные этиология

Бедный рост

Гипопиттаризм, Гипотиреоз, хроническая почечная провал

гигантизм / акромегалия

гипофиз опухоли

брадикардия, зоб, грубые волосы, сухая кожа, carotenoderma, микседема

гипотиреоз

тахикардия, зоб, тремор рук, экзофтальм

тиреотоксикоз

Visual Field Defect, папилема, черепная нейропатия

гипофиза, внутричерепная масса

Гирсутизм, ACNE

Хронический гиперисторизм

История

Эпоха начала

Начало в неонатальном периоде свидетельствует о трансплацентарном переносе материнского эстрогена с последующей гинекомастией.Возраст пациентов с пролактиномами обычно составляет от 20 до 35 лет.

Продолжительность

В целом, чем дольше длится галакторея без развития других клинических признаков, тем меньше вероятность наличия основного органического заболевания.

Выделения из сосков

Молочные выделения характерны для галактореи. Кровянистые, серозно-геморрагические или гнойные выделения следует расценивать как патологические и отличать от галактореи. Галакторея обычно двусторонняя, тогда как патологические выделения обычно бывают односторонними.Врачи также должны отметить, являются ли выделения скудными или обильными, выраженными или спонтанными, прерывистыми или постоянными.

Сопутствующие симптомы

Головные боли, нарушения зрения, непереносимость температуры, судороги, нарушение аппетита, полиурия и полидипсия свидетельствуют о заболевании гипофиза или гипоталамуса. Снижение либидо, бесплодие, олигоменорея или аменорея и импотенция могут указывать на гиперпролактинемию.2 Усталость, непереносимость холода и запор предполагают гипотиреоз.Нервозность, беспокойство, повышенное потоотделение, непереносимость жары и потеря веса, несмотря на повышение аппетита, свидетельствуют о тиреотоксикозе.

Гинекологический и акушерский анамнез

Подробный менструальный анамнез, а также история беременностей, недавних абортов и сексуальной активности имеют важное значение. Аменорея может указывать на беременность или опухоль гипофиза.

Провоцирующие факторы

Следует отметить стимуляцию груди одеждой, сосанием, самоманипуляцией или стимуляцией во время полового акта.У младенцев следует учитывать историю грудного вскармливания, поскольку галакторея чаще встречается у детей, находящихся на грудном вскармливании.

Употребление наркотиков

Детальный анамнез употребления наркотиков имеет решающее значение; галакторея связана с широким спектром препаратов, повышающих уровень пролактина в сыворотке. Оральные контрацептивы являются наиболее распространенной фармакологической причиной галактореи4.

Семейный анамнез

Семейный анамнез заболевания щитовидной железы или множественной эндокринной неоплазии типа I предполагает наличие соответствующего заболевания. Примерно у 30 процентов пациентов с множественной эндокринной неоплазией I типа есть опухоли гипофиза; наиболее распространена пролактинома.16

Психосоциальный анамнез

Психосоциальный стресс следует отметить как потенциальную причину галактореи.

ФИЗИЧЕСКОЕ ОБСЛЕДОВАНИЕ

Общее

Необходимо определить вес, рост и основные показатели жизнедеятельности пациента.Плохой рост может указывать на гипопитуитаризм, гипотиреоз или хроническую почечную недостаточность. Гигантизм/акромегалия предполагает опухоль гипофиза, брадикардия предполагает гипотиреоз, а тахикардия предполагает тиреотоксикоз. Грудную клетку следует осмотреть на наличие любых признаков местного раздражения, инфекции или травмы.

Осмотр молочных желез

Молочные железы необходимо осмотреть на наличие узелков и выделений. Важно определить, ограничивается ли выброс одним протоком, и установить его местонахождение.

Сопутствующие признаки

Дефект поля зрения, отек диска зрительного нерва и черепная невропатия указывают на опухоль гипофиза или внутричерепное образование. Наличие зоба, грубых волос, сухости кожи, каротинемии и микседемы свидетельствует о гипотиреозе. Напротив, наличие зоба, тремора рук и экзофтальма свидетельствует о тиреотоксикозе. Гирсутизм и акне могут быть связаны с хронической гиперандрогенией, связанной с гиперпролактинемией.2

Лабораторная оценка

Лабораторные анализы следует назначать только в том случае, если это указано в анамнезе пациента или при физическом осмотре.Если есть сомнения относительно характера выделений из сосков, галакторея может быть подтверждена микроскопическим исследованием выделений на наличие жировых шариков или окрашивание выделений для обнаружения жира.

Тест на беременность следует проводить всем женщинам постпубертатного возраста. Тест на β-хорионический гонадотропин человека остается положительным в течение нескольких недель после прерывания беременности; его можно использовать для подтверждения недавней беременности.

Если диагноз не очевиден, следует измерить уровни сывороточного пролактина, фолликулостимулирующего гормона, лютеинизирующего гормона и тиреотропного гормона.Поскольку секреция пролактина лабильна и эпизодична, повышенный уровень пролактина должен быть подтвержден как минимум в двух случаях, когда пациентка находится в состоянии голодания, без физической нагрузки и без стимуляции груди. Существует прямая корреляция между степенью гиперпролактинемии и вероятностью обнаружения пролактинсекретирующей опухоли гипофиза. Уровень пролактина в сыворотке выше 200 нг/мл (200 мкг на л) практически гарантирует наличие пролактиномы. уровень значительно повышен или подозревается опухоль гипофиза.13,17,18 Компьютерная томография может быть недостаточно чувствительной для выявления небольших образований или больших поражений, которые изоденсируют с окружающими структурами.10 Пациенты с макропролактиномами должны быть обследованы на гипопитуитаризм.

Остеопения и остеопороз могут быть связаны с гиперпролактинемией у детей и взрослых в результате ингибирования эстрогенов у женщин и нарушений гидроксилирования витамина D у обоих полов.

Лечение

Лечение галактореи должно быть направлено на устранение основной причины. Если возможно, препараты, вызывающие галакторею, следует заменить безопасными альтернативными препаратами. Гипотиреоз следует лечить заместительной терапией гормонами щитовидной железы. Самостоятельные манипуляции с грудью следует прекратить. Галакторея, вторичная по отношению к материнскому эстрогену у младенцев, проходит самостоятельно и не требует лечения.

Решение о лечении галактореи должно основываться на уровне пролактина в сыворотке, тяжести галактореи и желании пациентки иметь фертильность.11 Алгоритм ведения женщин с пролактиномой представлен на рис. 1.22

Просмотр/печать рис. (МРТ = магнитно-резонансная томография) Адаптировано с разрешения Schlecte JA. Клиническая практика. пролактинома. N Engl J Med 2003;349:2039.

Пролактинома

Рисунок 1

Алгоритм лечения пролактиномы у женщин.(МРТ = магнитно-резонансная томография) Адаптировано с разрешения Schlecte JA. Клиническая практика. пролактинома. N Engl J Med 2003;349:2039.

Пациенты с изолированной галактореей и нормальным уровнем пролактина не нуждаются в лечении, если их не беспокоит галакторея, они не хотят забеременеть и не проявляют признаков гипогонадизма или снижения плотности костной ткани.13 У таких пациентов следует периодически измерять уровень пролактина. пациенты.

У больных с гиперпролактинемией следует контролировать уровень пролактина и проводить МРТ каждые два года4 (чаще при подозрении на опухоль гипофиза).Показания к лечению включают наличие значительных симптомов, таких как докучливая или инвалидизирующая галакторея, снижение либидо, аменорея и бесплодие; наличие дефекта поля зрения и паралича черепно-мозговых нервов; и аномальные результаты тестов, такие как обнаружение опухоли гипофиза, остеопении или остеопореза.8,23 Цели лечения включают подавление секреции пролактина и ее клинических и биохимических последствий, уменьшение размера пролактиномы и предотвращение ее прогрессирования или рецидива.17

Агонисты дофамина являются предпочтительным методом лечения для большинства пациентов с гиперпролактинемией24,25; эти агенты чрезвычайно эффективны в снижении уровня пролактина в сыворотке, устранении галактореи, восстановлении функции половых желез и уменьшении размера опухоли. лечение гиперпролактинемии. Бромокриптин представляет собой полусинтетическое производное спорыньи эрголина, агонист дофаминовых D 2 -рецепторов с агонистическими и антагонистическими свойствами в отношении D 1 рецепторов.13,17 Из-за короткого периода полувыведения (3,3 часа) бромокриптин может потребовать многократного приема в течение дня.6,26 Приблизительно 12% пациентов не переносят это лекарство в терапевтических дозах.26,27 Наиболее частые побочные эффекты тошнота и рвота13; другие побочные эффекты включают головокружение, головную боль, постуральную гипотензию, заложенность носа, сонливость, утомляемость, боль в животе, судороги в ногах, тревогу, депрессию, спутанность сознания и запор. дозировка низкая и постепенно увеличивается.26 Вагинальное введение может снизить частоту побочных эффектов.17,26

Бромокриптин является предпочтительным препаратом у пациенток с индуцированным гиперпролактином ановуляторным бесплодием.11 Безопасность воздействия бромокриптина на плод тщательно оценивалась, и этот препарат не связан с повышенная частота самопроизвольных абортов, пороков развития плода, многоплодной беременности или неблагоприятного воздействия на постнатальное развитие.11,28,29 Тем не менее, лечение бромокриптином следует прекратить при подтверждении беременности, чтобы ограничить воздействие препарата на плод.17

Каберголин является производным эрголина с высоким сродством и селективностью в отношении рецепторов D 2 .26,27 В отличие от бромокриптина каберголин имеет низкое сродство к рецепторам D 1 .26,27 Период полувыведения составляет приблизительно 65 часов, что позволяет принимать его один или два раза в неделю.13 Каберголин значительно эффективнее бромокриптина в нормализации уровня пролактина в сыворотке и восстановлении функции половых желез.29 Он также лучше переносится, чем бромокриптин, особенно в отношении симптомов со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта и соблюдения пациентом режима лечения (3). против 12 процентов, P <.001).30 Каберголин дороже, чем бромокриптин, и некоторые врачи могут зарезервировать препарат для использования у пациентов с резистентностью к бромокриптину или с его непереносимостью. Хотя у более чем 300 беременных женщин, принимавших каберголин, не было зарегистрировано неблагоприятного воздействия на плод, в настоящее время рекомендуется прекратить прием каберголина за один месяц до попытки зачатия [17].

при лечении пациентов с пролактиномой хирургическая резекция требуется редко.26 Хирургическое вмешательство следует рассматривать только в случаях резистентности или непереносимости оптимальной медикаментозной терапии, когда явно имеются неврологические или другие проблемы, вызванные прямым распространением опухоли.10,31 Традиционной процедурой является транссфеноидальная хирургия.32 Стереотаксическая радиохирургия стала более популярной. потому что МРТ позволяет более точно решить проблему и спланировать дозу [33, 34]. Для оценки вероятности развития позднего гипопитуитаризма необходимо длительное наблюдение. которым операция не удалась.

Рецептор пролактина – обзор

Рецептор пролактина

Рецептор пролактина (PRLR) принадлежит к надсемейству цитокиновых рецепторов класса I, семейству однопроходных трансмембранных белков, которые передают сигналы после фосфорилирования цитоплазматическими киназами. Ген PRLR человека (hPRLR) расположен на хромосоме 5p14-p13.2 и состоит из восьми или девяти кодирующих экзонов и двух некодирующих экзонов, которые составляют 5′-UTR. Шесть альтернативных форм первого экзона (hE1 N1 — hE1 N5 ) экспрессируются тканеспецифическим образом и встраиваются в некодирующий экзон 2.Экзоны 3–10 кодируют полноразмерную активирующую длинную форму рецептора. Множественные транскрипты PRLR, возникающие в результате альтернативного сплайсинга и сайтов начала транскрипции, дают промежуточные и короткие формы рецептора (описаны ниже). Транскрипты экзона 11 присутствуют только в коротких формах рецептора [300]. Весь локус hPRLR охватывает область, превышающую 200 т.п.н. кДНК hPRLR имеет длину 1869 нуклеотидов и кодирует белок из 622 аминокислот, 24 из которых представляют собой сигнальный пептид.

PRLR экспрессируется повсеместно. Регуляция уровней белка PRLR происходит как на транскрипционном, так и на посттранскрипционном уровнях. Транскрипция hPRLR контролируется несколькими промоторами, при этом каждый из альтернативных некодирующих экзонов 1 использует отдельный промотор [301,302]. Предпочтительно используемый общий промотор 1/экзон-1 (PIII/hE13) содержит функциональные сайты Sp1 и C/EBP, которые связывают факторы транскрипции Sp1/Sp3 и C/EBPβ соответственно [302, 303]. Эстрадиол, действуя через неклассический сигнальный механизм ERα, активирует промотор hPRLR hPIII в клетках рака молочной железы посредством ERα-опосредованного рекрутирования Sp1 и C/EBPβ и сборки коактиваторного комплекса, состоящего из p300, SRC-1 и pCAF [304].Уровни PRLR негативно регулируются на посттрансляционном уровне за счет протеолитической деградации посредством убиквитинирования рецептора, чему способствует убиквитинлигаза SCF β-Trcp E3 и нацеливание на лизосомальный комплекс [305,306]. Изменения в деградации PRLR могут способствовать трансформации клеток молочной железы [307].

PRLR содержит внеклеточный домен (ECD), необходимый для связывания лиганда, трансмембранный домен и внутриклеточный домен (ICD), необходимый для передачи сигнала (рис. 5.8). hPRLR существует как минимум в девяти известных изоформах, которые обладают различными сигнальными свойствами. Мыши и крысы также экспрессируют несколько изоформ PRLR. Внутри вида ECD большинства изоформ PRLR идентичны, тогда как ICD имеют разную длину и состав. Длинная PRLR служит канонической последовательностью и является единственной изоформой, которая правильно сигнализирует. Промежуточная форма возникает в результате сдвига рамки и приводит к отсутствию части ICD. Изоформа ΔS 1 не имеет экзонов 4 и 5 и имеет пониженное сродство к гормону, но демонстрирует эффективную передачу сигнала.Короткие формы hPRLR, известные как S 1a , S 1b и Δ4-S 1b , получены в результате альтернативного сплайсинга. Эти формы имеют такую ​​же аффинность связывания с ПРЛ, как и длинная форма, но не могут передавать сигнал и проявляют доминантно-негативную активность при совместной экспрессии с длинной формой. В дополнение к закрепленному на мембране рецептору растворимая, свободно циркулирующая форма рецептора, белок, связывающий рецептор пролактина (PRLRBP), образуется путем протеолитического расщепления длинного hPRLR [308].

Рисунок 5.8. Схематическая иллюстрация восьми наиболее распространенных изоформ человеческого рецептора пролактина (PRLR). Ген PRLR (не показан) подвергается альтернативному сплайсингу с образованием нескольких транскриптов, а затем белков различной длины. В целом внеклеточные и трансмембранные домены почти идентичны, тогда как внутриклеточные домены различаются по длине и составу. Такие мотивы, как дисульфидные связи, WSXWS, бокс 1 и бокс 2, высококонсервативны.

Функциональное значение различных изоформ окончательно не определено, но некоторые сведения об их функциях были получены благодаря фенотипическому анализу генетических моделей мышей, в которых короткая изоформа PRLR сверхэкспрессируется на длинном нулевом фоне Prlr ( Прлр -/- ; рс тг ) [309].У этих мышей наблюдается преждевременное развитие фолликулов яичников с последующей массивной гибелью фолликулярных клеток. На молекулярном уровне передача сигналов PRL посредством этой конкретной короткой изоформы PRLR в ткани яичника подавляет транскрипцию нескольких генов, включая FOXO3 и Galt , которые важны для нормального развития фолликулов. Более того, эта короткая изоформа PRLR не активирует JAK/Stat, а вместо этого использует уникальный внутриклеточный сигнальный путь, включающий кальмодулин-зависимую протеинкиназу (CamK) [310].Фенотипические изменения продемонстрированы у Prlr -/- ; rs tg яичники реверсируются рекоэкспрессией длинного PRLR, что свидетельствует о том, что две изоформы ингибируют активность друг друга, а правильное соотношение их экспрессии важно для нормального физиологического развития фолликулов яичников. Неизвестно, происходит ли неправильная экспрессия изоформ PRLR яичников у людей и способствует ли яичниковой недостаточности, но остается важным вопросом.Короткие изоформы PRLR также, по-видимому, ингибируют функцию длинных PRLR за счет гетеродимеризации с длинными изоформами PRLR, приводящей к доминирующей негативной активности, и за счет усиления деградации PRLR [311, 312]. Изменения в экспрессии изоформ PRLR и соотношении коротких и длинных изоформ PRLR наблюдались в ткани опухоли молочной железы и линиях раковых клеток по сравнению с нормальными клетками молочной железы и контрольными клетками молочной железы [313]. Соответственно, аномальная передача сигналов вследствие этих изменений теоретически может способствовать развитию и/или прогрессированию опухоли молочной железы.

PRLR имеет три определяющих домена, два в ECD и один в ICD. ECD содержит два сигнатурных мотива: амино-концевую область (S 1 ) и проксимальную к мембране область (S 2 ). Две пары дисульфидных связей в S 1 являются высококонсервативными и имеют решающее значение для укладки третичного рецептора лиганд-связывающего домена. Высококонсервативный мотив WSXWS составляет мотив S2 и может быть вовлечен в перенос рецепторов. ВКД PRLR, разрешенный с помощью рентгеновской кристаллографии, содержит два субдомена, которые связаны с повторами типа III фибронектина.Каждый домен состоит из семи β-тяжей, свернутых в два антипараллельных β-слоя [314]. Третий определяющий мотив, который находится в ICD PRLR, обозначается как «box 1» и состоит из гидрофобной последовательности из 8 аминокислот, богатой пролином, которая непосредственно взаимодействует с внутриклеточными тирозинкиназами. Мутации в остатках блока 1 полностью нарушают передачу сигналов JAK/Stat PRLR [315,316]. Несколько дополнительных структурных доменов в ICD были идентифицированы, но не охарактеризованы.

Активный комплекс ПРЛ/ПРЛР имеет стехиометрию одного гормона, связанного с двумя рецепторами (рис. 5.9). Таким образом, два ECD PRLR взаимодействуют с двумя асимметричными сайтами связывания лиганда, расположенными напротив друг друга в ядре рецептора. Образование комплексов 1:2 является важным первым шагом для последующей передачи сигнала. Было предложено два различных механизма связывания PRL с PRLR. Традиционно считается, что связывание ПРЛ с мономерным первым рецептором индуцирует последовательное рекрутирование и димеризацию второго рецептора [314, 317]. Это приводит к активирующим изменениям в МКБ и инициирует передачу сигнала.Недавние данные, полученные в результате анализа коиммунопреципитации и биолюминесцентного резонансного переноса энергии (BRET1), подтверждают альтернативную модель, в которой PRLR димеризуется независимо от связывания лиганда [311,318]. В этом случае PRLR находятся в димерной форме на клеточной мембране, чему способствуют взаимодействия внутри трансмембранных доменов. Рецепторы находятся в неактивном состоянии до тех пор, пока связывание ПРЛ с предварительно образованными димерами не вызовет конформационные изменения в рецепторном комплексе, которые приводят к инициации сигнала.Эта последняя лиганд-независимая модель димеризации PRLR согласуется с сообщениями об идентификации рецепторной предимеризации гормона роста и рецепторов эритропоэтина [319,320] и, таким образом, может представлять собой общую черту цитокиновых рецепторов. Для GHR связывание GH с предварительно сформированным димерным комплексом GHR, по-видимому, активирует рецептор посредством специфического структурного механизма, который включает относительное вращение субъединиц рецептора внутри трансмембранного домена [319]. Хотя подобная конформационная перестройка может также происходить в отношении активации PRLR, точный механизм, с помощью которого ПРЛ инициирует активацию предварительно сформированных димерных комплексов PRLR, формально не определен.

Рисунок 5.9. Схематическая иллюстрация, демонстрирующая две модели активации рецептора пролактина (PRLR). (A) В модели лиганд-зависимой димеризации одна молекула ПРЛ связывается с мономером ПРЛР в сайте связывания 1, что приводит к привлечению второго мономера ПРЛР для связывания ПРЛ в сайте 2. Димеризация двух ПРЛР приводит к фосфорилированию Янус-киназы [513] и преобразователя сигнала и активатора транскрипции 5а (stat5). (B) В модели независимой от лиганда димеризации PRLR существуют в виде предварительно образованных димеров на клеточной мембране в отсутствие лиганда.Связывание ПРЛ с димерным рецептором PRLR вызывает конформационные изменения, которые впоследствии активируют рецептор.

Признаки и симптомы опухолей гипофиза

Не все опухоли гипофиза (так называемые аденомы гипофиза) вызывают симптомы. Но когда они это делают, они могут вызывать множество различных типов симптомов. Первые признаки аденомы гипофиза часто зависят от того, является ли опухоль функциональной (вырабатывающей избыток гормонов) или нефункциональной (не вырабатывающей избыточных гормонов).

Функциональные аденомы могут вызывать проблемы из-за выделяемых ими гормонов. В большинстве случаев функциональная аденома вырабатывает слишком много одного гормона гипофиза. Эти опухоли часто обнаруживаются, когда они еще достаточно малы (микроаденомы). Симптомы функциональных аденом описаны ниже в зависимости от того, какой гормон они вырабатывают.

Опухоли, которые не вырабатывают избыточных гормонов (n функциональные аденомы) , часто становятся большими (макроаденомы), прежде чем их заметят. Эти опухоли не вызывают симптомов до тех пор, пока они не сдавят близлежащие нервы, части мозга или другие части гипофиза.

Нефункциональные аденомы, которые не вызывают никаких симптомов, иногда обнаруживаются из-за МРТ или КТ, выполненных по другим причинам. В настоящее время эти опухоли обнаруживаются все чаще, так как проводится больше МРТ и КТ головного мозга. Это могут быть самые распространенные опухоли гипофиза. Пока они не вызывают проблем, за ними часто просто внимательно наблюдают, не нуждаясь в лечении.

Крупные опухоли (макроаденомы) и карциномы гипофиза

Макроаденомы гипофиза (доброкачественные опухоли размером более 1 см) и карциномы (раковые образования), функционирующие или нет, могут быть достаточно большими, чтобы давить на близлежащие нервы или части мозга. Это может привести к таким симптомам, как:

  • Слабость глазных мышц, из-за которой глаза не двигаются в одном и том же направлении одновременно
  • Затуманенное или двоение в глазах
  • Потеря периферического зрения
  • Внезапная слепота
  • Головные боли
  • Онемение или боль лица
  • Головокружение
  • Потеря сознания (обморок)

Проблемы со зрением возникают, когда опухоль «защемляет» нервы, идущие между глазами и мозгом.Внезапное кровотечение в опухоль может привести к внезапной потере зрения, потере сознания и даже смерти.

Макроаденомы и карциномы гипофиза также могут сдавливать и разрушать нормальные части гипофиза. Это вызывает дефицит одного или нескольких гормонов гипофиза. Низкий уровень некоторых гормонов организма, таких как кортизол, гормоны щитовидной железы и половые гормоны, вызывает симптомы. В зависимости от того, какие гормоны затронуты, симптомы могут включать:

  • Тошнота
  • Слабость
  • Необъяснимая потеря или увеличение веса
  • Потеря волос на теле
  • Ощущение холода
  • Чувство усталости или слабости
  • Менструальные изменения или отсутствие менструаций у женщин
  • Эректильная дисфункция (проблемы с эрекцией) у мужчин
  • Рост ткани молочной железы у мужчин
  • Снижение интереса к сексу, преимущественно у мужчин

Несахарный диабет

Крупные опухоли иногда могут давить на заднюю (заднюю) часть гипофиза, вызывая нехватку гормона вазопрессина (также называемого антидиуретическим гормоном или АДГ).Это может привести к несахарному диабету. В этом состоянии с мочой теряется слишком много воды , поэтому человек часто мочится и испытывает сильную жажду, поскольку организм пытается справиться с потерей воды. Если не лечить, это может вызвать обезвоживание и изменение уровня минералов в крови, что может привести к коме и даже смерти. Несахарный диабет легко лечится препаратом под названием десмопрессин, который заменяет вазопрессин. (Несахарный диабет не связан с сахарным диабетом, при котором у людей наблюдается высокий уровень сахара в крови.)

Аденомы, секретирующие гормон роста (соматотрофные аденомы)

Основные симптомы этих опухолей вызваны избытком гормона роста (GH). Эти эффекты совершенно различны у детей и взрослых.

У детей высокие уровни гормона роста могут стимулировать рост почти всех костей в организме. Медицинский термин для этого состояния — гигантизм . Знаки включают:

  • Быть очень высоким
  • Очень быстрый рост
  • Боль в суставах
  • Повышенное потоотделение

У взрослых длинные кости (особенно в руках и ногах) больше не могут расти, даже когда уровень GH очень высок.Чтобы они не вырастали выше и не развивали гигантизм. Но кости рук, ног и черепа/лица взрослого человека могут расти на протяжении всей жизни. Это вызывает состояние, называемое акромегалией . Признаки и симптомы:

  • Рост черепа, рук и ног, ведущий к увеличению размера шляпы, обуви, перчаток и колец
  • Огрубление голоса
  • Изменение внешнего вида лица (из-за роста лицевых костей)
  • Более широкое расстояние между зубами и выступающая вперед челюсть (из-за роста челюстной кости)
  • Боль в суставах
  • Повышенное потоотделение
  • Высокий уровень сахара в крови или даже сахарный диабет
  • Камни в почках
  • Болезнь сердца
  • Головные боли
  • Видение меняется
  • Онемение или покалывание в руках или ногах
  • Утолщение языка и нёба, приводящее к нарушениям сна, таким как храп и апноэ во сне (паузы дыхания)
  • Утолщенная кожа
  • Повышенный рост волос на теле

Многие из этих изменений могут происходить очень медленно, и люди могут не заметить их, пока не посмотрят на свою старую фотографию или не попытаются надеть шляпу или кольцо, которые не носили много лет.

Кортикотропин-секретирующие аденомы (кортикотрофные аденомы)

Высокий уровень АКТГ заставляет надпочечники вырабатывать стероидные гормоны, такие как кортизол. Избыток этих гормонов вызывает симптомы, которые врачи объединяют в группу синдрома Кушинга . Когда причиной является чрезмерное производство АКТГ гипофизом, это называется болезнью Кушинга . У взрослых симптомы могут включать:

  • Необъяснимое увеличение веса (в основном на лице, груди и животе)
  • Фиолетовые растяжки на груди или животе
  • Новый или усиленный рост волос (на лице, груди и/или животе)
  • Отек и покраснение лица
  • Акне
  • Лишний жир на задней части шеи
  • Капризность или депрессия
  • Головная боль
  • Видение меняется
  • Легкий синяк
  • Высокий уровень сахара в крови или даже сахарный диабет
  • Высокое кровяное давление
  • Снижение интереса к сексу
  • Изменения менструального цикла у женщин
  • Ослабление костей, которое может привести к остеопорозу или даже переломам

Большинство из этих симптомов также могут наблюдаться у детей.Дети с болезнью Кушинга также могут перестать расти и иметь проблемы с успеваемостью в школе.

Пролактинсекретирующие аденомы (пролактиномы или лактотрофные аденомы)

Пролактиномы чаще всего встречаются у молодых женщин и пожилых мужчин.

  • У женщин до наступления менопаузы высокий уровень пролактина приводит к тому, что менструации становятся менее частыми или прекращаются. Высокий уровень пролактина также может вызывать аномальную выработку грудного молока, называемую галактореей .
  • У мужчин высокий уровень пролактина может вызывать рост молочных желез и эректильную дисфункцию (проблемы с эрекцией)
  • И мужчины, и женщины могут иметь:
    • Потеря интереса к сексу
    • Бесплодие
    • Ослабление костей, называемое остеопорозом

Если опухоль продолжает расти, она может давить на близлежащие нервы и части мозга, что может вызвать головные боли и проблемы со зрением.

У женщин, у которых нет менструаций (например, у девочек до полового созревания и у женщин после менопаузы), пролактиномы могут быть незаметны до тех пор, пока они не вызовут эти симптомы.

Тиреотропин-секретирующие аденомы (тиреотрофные аденомы)

Эти редкие опухоли вырабатывают слишком много тиреотропного гормона (ТТГ), который затем заставляет щитовидную железу вырабатывать слишком много тиреоидных гормонов. Это может вызвать симптомы гипертиреоза (сверхактивность щитовидной железы), такие как:

  • Учащенное или нерегулярное сердцебиение
  • Тремор (тряска)
  • Потеря веса
  • Повышенный аппетит
  • Ощущение тепла или жара
  • Потливость
  • Проблемы с засыпанием
  • Беспокойство
  • Частые испражнения
  • Припухлость в передней части шеи (увеличение щитовидной железы)

Гонадотропинсекретирующие аденомы (гонадотропные аденомы)

Эти редкие опухоли вырабатывают лютеинизирующий гормон (ЛГ) и/или фолликулостимулирующий гормон (ФСГ).Это может вызвать нерегулярные менструальные циклы у женщин или низкий уровень тестостерона и снижение интереса к сексу у мужчин.

Многие аденомы, секретирующие гонадотропин, на самом деле не производят достаточного количества гормонов, чтобы вызвать симптомы, поэтому они в основном являются нефункциональными аденомами. Эти опухоли могут стать достаточно большими, чтобы вызвать такие симптомы, как головные боли и проблемы со зрением, прежде чем они будут обнаружены. (См. симптомы больших опухолей выше.)

Как работает производство молока? • KellyMom.com

Келли Боньята, BS, IBCLC

Чтобы понять, как эффективно увеличить (или уменьшить) выработку молока, нам нужно посмотреть на , как работает производство молока

По большей части производство молока представляет собой процесс «используй или потеряешь».Чем чаще и эффективнее ваш ребенок сосет грудь, тем больше у вас будет молока.

В начале…

Эндокринная (гормональная) регуляция синтеза молока — лактогенез I и II

Производство молока начинается не как процесс спроса и предложения. Во время беременности и в первые несколько дней после родов выработка молока регулируется гормонами — это называется системой эндокринного контроля . По сути, при наличии надлежащих гормонов мама начнет вырабатывать молозиво примерно в середине беременности (лактогенез I), а ее объем молока увеличится в объеме (лактогенез II) примерно через 30-40 часов после рождения.

В конце беременности молочные железы вырабатывают молозиво, но высокий уровень прогестерона подавляет секрецию молока и удерживает его объем в «пониженном состоянии». При рождении рождение плаценты приводит к внезапному падению уровней прогестерона/эстрогена/HPL. Эта резкая отмена прогестерона при высоком уровне пролактина сигнализирует о лактогенезе II (обильное производство молока). Другие гормоны (инсулин, тироксин, кортизол) также участвуют, но их роль еще недостаточно изучена.Хотя биохимические маркеры указывают на то, что лактогенез II начинается примерно через 30-40 часов после рождения, матери обычно не начинают ощущать увеличение груди (ощущение «прихода молока») до 50-73 часов (2-3 дня) после рождения.

Эти первые две стадии лактации обусловлены гормонами – они происходят независимо от того, кормит ли мать своего ребенка грудью.

Установленная лактация…

Аутокринный (локальный) контроль синтеза молока — лактогенез III

После лактогенеза II происходит переключение на аутокринную (или местную) систему управления.Эта поддерживающая стадия производства молока также называется лактогенезом III. На поддерживающей стадии синтез молока контролируется грудью — удаление молока является основным механизмом контроля его лактации. Удаление молока обусловлено аппетитом ребенка. Хотя гормональные проблемы все еще могут мешать выработке молока, уровень гормонов играет гораздо меньшую роль в установившейся лактации. В нормальных условиях грудь будет продолжать вырабатывать молоко до тех пор, пока продолжается выделение молока.

Понимая, как работает локальный/аутокринный контроль синтеза молока, мы можем понять, как эффективно увеличить (или уменьшить) выработку молока.

Что современные исследования говорят нам о производстве молока?

Текущие исследования показывают, что есть два фактора, которые контролируют синтез молока:

Молоко содержит небольшой сывороточный белок, называемый ингибитором лактации с обратной связью (FIL). Роль FIL, по-видимому, заключается в замедлении синтеза молока, когда грудь наполнена. Таким образом, производство молока замедляется , когда молоко накапливается в груди (и присутствует больше FIL), а ускоряет , когда грудь пуста (и присутствует меньше FIL).


 

Для синтеза молока должен присутствовать гормон пролактин. На стенках лактоцитов (молочных клеток альвеол) расположены участки рецепторов пролактина, которые позволяют пролактину в кровотоке перемещаться в лактоциты и стимулировать синтез компонентов грудного молока. Когда альвеолы ​​заполнены молоком, стенки расширяются/растягиваются и изменяют форму рецепторов пролактина, так что пролактин не может проникнуть через эти рецепторы – таким образом скорость синтеза молока снижается.По мере того, как молоко покидает альвеолы, увеличивающееся количество рецепторов пролактина возвращается к своей нормальной форме и позволяет пролактину проходить через них, что увеличивает скорость синтеза молока. Теория рецепторов пролактина предполагает, что частое удаление молока в первые недели увеличивает количество участков рецепторов. Больше рецепторов означает, что больше пролактина может пройти в лактоциты, и, таким образом, способность к выработке молока будет увеличена.

Оба вышеупомянутых фактора подтверждают результаты исследований, которые говорят нам:

ПОЛНЫЙ
Грудь
= МЕДЛЕННЕЕ
Молоко
Производство
ПУСТОЙ
Грудь
= БЫСТРЕЕ
Молоко
Производство

Исследования показывают, что содержание жира в молоке также определяется тем, насколько пуста грудь (более пустая грудь = более жирное молоко), а не временем дня или этапом кормления.

Как меняется количество молока в течение дня?

Ранее исследователи заметили, что объем молока обычно больше в утренние часы (хорошее время для сцеживания, если вам нужно сохранить молоко) и постепенно уменьшается в течение дня. Содержание жира имеет тенденцию к увеличению в течение дня (Hurgoiu V, 1985). Эти наблюдения согласуются с текущими исследованиями, если мы предположим, что исследователи наблюдали за детьми с довольно типичной моделью кормления грудью, когда у ребенка более длительный период сна ночью и постепенно уменьшается количество времени между кормлениями в течение дня.

Емкость для хранения: еще одним фактором, влияющим на выработку молока и управление грудным вскармливанием, является емкость для хранения материнского молока. Емкость хранения — это количество молока, которое может храниться в груди между кормлениями. Это может сильно различаться от мамы к маме, а также между грудями одной и той же мамы. Емкость хранения не определяется размером груди, хотя размер груди, безусловно, может ограничивать количество молока, которое можно хранить. Мамы с большими объемами хранения или могут производить много молока для ребенка.Мать с большим объемом грудного молока может иметь больший интервал между кормлениями, не влияя на выработку молока и рост ребенка. Однако матери с меньшей вместимостью грудного молока необходимо будет чаще кормить ребенка грудью, чтобы удовлетворить аппетит ребенка и поддерживать выработку молока, поскольку ее грудь будет быстрее наполняться (замедляя выработку молока).

Подумайте о емкости для хранения как о чашке — вы можете легко пить большое количество воды в течение дня, используя чашку любого размера — маленькую, среднюю или большую — но если вы используете чашку меньшего размера, ее можно будет наполнять чаще.

Что говорят нам исследования об увеличении количества молока?

Молоко вырабатывается постоянно, причем скорость производства зависит от того, насколько пуста грудь. Молоко накапливается в груди мамы между кормлениями, поэтому количество молока, хранящегося в груди между кормлениями, тем больше, чем больше времени прошло с момента последнего кормления. Чем больше молока в груди, тем медленнее скорость выработки молока.

Чтобы ускорить синтез молока и увеличить суточную выработку молока, необходимо удалять больше молока из груди, причем делать это быстро и часто, чтобы в груди скапливалось меньше молока между кормлениями:

ПУСТОЙ
Грудь
= БЫСТРЕЕ
Молоко
Производство

На практике это означает, что мать, желающая увеличить выработку молока, должна стремиться к тому, чтобы грудь оставалась как можно более пустой в течение дня.

Для достижения этой цели и увеличения производства молока:

  1. Опорожнение груди чаще (за счет более частого кормления и/или добавления сцеживаний между кормлениями)
  2. Как можно тщательнее опорожняйте грудь при каждом кормлении/сцеживании.

Для лучшего опорожнения груди:

  • Убедитесь, что ребенок эффективно сосет грудь.
  • Используйте массаж груди и компрессию.
  • Предлагайте обе стороны при каждом уходе; подождите, пока ребенок не закончит с первой стороной, прежде чем предлагать вторую.Смена кормления может быть полезна, если ребенок плохо опорожняет грудь.
  • Сцеживание после кормления, если обе груди недостаточно размягчены. Если ребенок хорошо опорожняет грудь, то сцеживание будет полезнее, если его делать между кормлениями (в свете нашей цели сохранить грудь как можно более пустой).

У вас проблемы с переизбытком?

Матерям, которые работают над устранением переизбытка, обычно необходимо уменьшить снабжение без снижения общей частоты кормления грудью или отнятия ребенка от груди.Один из способов добиться этого — «блокировать кормление грудью»: мама кормит ребенка так часто, как обычно, но ограничивает ребенка одной грудью в течение установленного периода времени (часто 3-4 часа, но иногда и дольше), прежде чем перейти на другую сторону. Таким образом, в груди скапливается больше молока до того, как мама переходит на другую сторону (таким образом замедляется выработка молока), но частота кормлений ребенка ограничивается , а не .

См. также:

Часто задаваемые вопросы о производстве молока

Я не понимаю переднее и заднее молоко – как это работает?

Анатомия груди человека.Диаграмма DT Ramsay, RL Hartmann, PE Hartmann

Примечание: приведенные выше рисунки защищены авторским правом. Не используйте без письменного разрешения.

Большое спасибо Дениз Фишер из Health e-Learning за ценный отзыв!

 

Дополнительная информация

Как грудь вырабатывает и доставляет молоко от AskDrSears.com

«Изучение данных о кормлении детей на грудном вскармливании по сигналу», Лиза Мараско, BA, IBCLC, и Ян Баргер, MA, RN, IBCLC

Человеческое молоко и лактация Кэрол Л. Вагнер, доктор медицины

Ссылки

Cox DB, Kent JC, Casey TM, Owens RA, Hartmann PE.Рост груди и экскреция лактозы с мочой во время беременности человека и в начале лактации: эндокринные отношения. Опыт физиол. 1999;84(2):421-34.

Cox DB, Owens RA, Hartmann PE. Исследования лактации человека: разработка компьютеризированной системы измерения груди. Июнь 1998 г. По состоянию на 28 мая 2004 г.

Cox DB, Owens RA, Hartmann PE. Пролактин крови и молока и скорость синтеза молока у женщин. Опыт физиол. 1996 ноябрь; 81(6):1007-20.

Cregan MD, Mitoulas LR, Hartmann PE.Пролактин молока, объем кормления и продолжительность между кормлениями у женщин, кормящих грудью своих доношенных детей в течение 24 часов. Опыт физиол. 2002 март; 87(2):207-14.

Hartmann PE, Prosser CG. Физиологические основы лонгитюдных изменений удоя и состава грудного молока. ФРС проц. 1984 июнь; 43(9): 2448-53.

Хургою В., Марку А., Сопон Э., Олариу М. Динамика состава липидов грудного молока в период лактации. [Французский]. Педиатрия. 1985 г., апрель-май; 40(3):201-5.

Ингрэм Дж., Вулридж М., Гринвуд Р.Грудное вскармливание: стоит попробовать со вторым ребенком. Ланцет. 2001 г., 22 сентября; 358 (9286): 986-7.

Мараско Л., Баргер Дж. Кормление по Кью: мудрость и наука. Аннотация к книге «Грудное вскармливание. 1999 май;18(4):28-29

Морбахер Н. Грудное вскармливание. Простые ответы. Первое издание. Амарилло, Техас: Hale Publishing; 2010. 390-401.

Neville MC, Morton J. Физиология и эндокринные изменения, лежащие в основе лактогенеза человека II. Дж Нутр. 2001 ноябрь; 131(11): 3005S-8S.

Невилл МС. Анатомия и физиология лактации.Педиатр Клин Норт Ам. 2001 г., февраль; 48(1): 13-34.

Невилл М.С., Мортон Дж., Умемура С. Лактогенез. Переход от беременности к лактации. Педиатр Клин Норт Ам. 2001 г., февраль; 48(1): 35-52.

Пикер М, Уайлд СиДжей. Контроль секреции молока из молока с обратной связью. J Биол. неоплазия молочной железы. 1996 г., июль; 1(3):307-15.

Перес-Эскамилья Р., Чепмен Диджей. Достоверность и последствия для общественного здравоохранения восприятия матерью начала лактации: международный аналитический обзор.Дж Нутр. 2001 ноябрь; 131 (11): 3021S-4S.

Ramsay DT, Kent JC, Owens RA, Hartmann PE. УЗИ молочных желез у кормящих женщин. Педиатрия. 2004 г., февраль; 113 (2): 361-7.

Уокер М. Физиология груди во время беременности и лактации. В: Уокер М., редактор. Основная учебная программа для консультантов по грудному вскармливанию, Садбери, Массачусетс: Джонс и Бартлетт; 2002. 27-34.

границ | Взаимодействие между пролактином и репродуктивной системой: фокус на патофизиологию матки

Введение

Помимо лактотрофных клеток передней доли гипофиза (1), пролактин (ПРЛ) синтезируется также во многих негипофизарных участках, включая эндометрий и миометрий (2).Биологическое действие ПРЛ включает начало и поддержание лактации, имплантацию беременности, пролиферацию и дифференцировку клеток молочных желез, иммунорегуляцию и ангиогенез (3). Такие биологические эффекты ПРЛ опосредованы взаимодействием с рецепторами пролактина (ПРЛ-Р). Рецептор пролактина (PRL-R) представляет собой трансмембранный белок суперсемейства цитокиновых/гемопоэтиновых рецепторов, который кодируется одним геном, расположенным на хромосоме 5. PRL-R широко распространены, поскольку они экспрессируются в половых железах, матке, молочной железе, печени, почках. , надпочечников, головного мозга, сердца, гипофиза, кожи и клеток иммунной системы.Связывание PRL с его рецепторами активирует пути трансдукции, такие как Jak-STAT, и пути пролиферации, такие как митоген-активируемые протеинкиназы (MAPK) и фосфоинозитид 3 (PI3K). Наиболее известным физиологическим стимулом секреции пролактина является сосание груди, что приводит к уменьшению высвобождения дофамина в портальную кровь (4), достигающего передней доли гипофиза (5), таким образом существенно освобождая лактотрофов от тонического торможения.

Двойственность ПРЛ: гипофизарный ПРЛ и периферический ПРЛ

ПРЛ играет ключевую роль в репродуктивной системе.У животных и человека гиперсекреция ПРЛ приводит к ингибированию секреции гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) и уменьшению реакции рецепторов ГнРГ на ГнРГ вместе со снижением частоты и амплитуды импульсов лютеинизирующего гормона (ЛГ) (6). В частности, ПРЛ модулирует репродуктивную ось на центральном уровне, воздействуя на специфическую популяцию нейронов дугообразных ядер гипоталамуса, которые экспрессируют ген Kiss1 , который кодирует нейропептиды, известные как кисспептины, которые имеют решающее значение для репродукции (7).Мутации с потерей функции в генах, кодирующих кисспептин или рецептор кисспептина, приводят к нарушению полового созревания и бесплодию как у людей, так и у животных. Нейроны, экспрессирующие Kiss1, являются важными медиаторами эффектов PRL на размножение (7). ПРЛ непосредственно действует на экспрессирующие Kiss1 нейроны и вызывает подавление экспрессии мРНК Kiss1 и секреции кисспептина, что приводит к более низкой активации секреции GnRH и гонадотропинов (7).

ПРЛ модулирует репродуктивную ось также на периферическом уровне, так как он оказывает прямое ингибирующее действие на яичники, что приводит к снижению синтеза эстрогена из-за стимуляции каталитической активности 3β-гидроксидегидрогеназы.Механизмы регуляции периферической секреции пролактина еще полностью не выяснены. Было показано, что в отличие от гипофизарного ПРЛ периферический ПРЛ не регулируется Pit-1 (8) или TRH (9). Предыдущие исследования показали, что ПРЛ-Р экспрессируются в яичниках животных и человека (10, 11), а синтез эстрогена и прогестерона снижается, когда клетки гранулезы яичников человека подвергаются воздействию сверхфизиологических концентраций ПРЛ (12). Низкие концентрации прогестерона в плазме, наблюдаемые у женщин с гиперпролактинемией, объясняются дефицитом лютеиновой фазы (13) со сниженной секрецией прогестерона, что приводит к плохому развитию эндометрия и отсутствию имплантации эмбриона, что способствует индуцированному ПРЛ бесплодию.Влияние ПРЛ на секрецию прогестерона двоякое: ПРЛ потенцирует стероидогенные эффекты лютеинизирующего гормона (ЛГ) в гранулезо-лютеиновых клетках и ингибирует фермент 20-гидроксистероиддегидрогеназу, который инактивирует прогестерон (14). С другой стороны, известно, что в последние дни нормального менструального цикла эндометрий человека вырабатывает ПРЛ, который, несмотря на свое структурное и биологическое сходство с гипофизарным ПРЛ, не зависит от тех же факторов контроля (15). Секреторный эндометрий синтезирует ПРЛ прямым действием прогестерона (15), который вызывает децидуализацию стромальных клеток, достигая максимальной продукции в поздней лютеиновой фазе, и косвенным действием эстрадиола (16), который подготавливает эндометрий к действию прогестерона.Следовательно, синтез эндометриального ПРЛ коррелирует не с сывороточным ПРЛ (17), а скорее с дифференцировкой стромальных клеток, которая индуцируется прогестероном в децидуализованном эндометрии (18). Более того, синтез ПРЛ в гипофизе и эндометрии различен, главным образом потому, что эти два органа демонстрируют неодинаковую стадию дифференцировки (18): гипофиз является полностью дифференцированным органом при рождении, тогда как эндометрий остается недифференцированным до беременности (18). Этот вывод подкрепляется доказательствами того, что в лютеиновую фазу увеличение эндометриального пролактина у женщин с нормопролактинемией и гиперпролактинемией существенно не различается (16).В целом, эти данные предполагают аутокринную регуляцию продукции ПРЛ на уровне эндометрия, независимо от циркулирующего в сыворотке ПРЛ гипофиза.

ПРЛ также непосредственно синтезируется в миометрии (19). Было продемонстрировано, что в первичных культурах образцов после гистерэктомии человека в пролиферативной фазе продукция ПРЛ прогрессивно и значительно увеличивается через 24, 72 и 96 часов даже в отсутствие стимуляции экзогенными эстрогенами и прогестероном (19), что указывает на роль других факторов контроля. .Интересно, что добавление эстрогена увеличивает, а добавление прогестерона подавляет продукцию ПРЛ, соответственно, в отличие от децидуализированного человеческого эндометрия, где эстрогены и прогестерон оказывают противоположное влияние на продукцию ПРЛ (19).

На рис. 1 показаны функции и регуляция гипофизарного и маточного ПРЛ.

Рисунок 1 Функции и регуляция ПРЛ гипофиза и матки. ПРЛ играет ключевую роль в репродуктивной системе, поскольку он модулирует репродуктивную ось на центральном уровне, непосредственно действуя на синтез кисспептинов в нейронах дугообразных ядер, где ПРЛ вызывает подавление секреции кисспептина, что приводит к более низкой активации секреции ГнРГ и гонадотропинов.На периферическом уровне ПРЛ оказывает прямое ингибирующее действие на синтез эстрогена и прогестерона. В свою очередь, эстрогены оказывают отрицательную обратную связь на высвобождение GnRH на кисспептиновых нейронах в ARC и положительную обратную связь на высвобождение GnRH на кисспептиновых нейронах в AVPV. Более того, в последние дни нормального менструального цикла эндометрий человека вырабатывает ПРЛ за счет прямой стимуляции прогестерона, вызывающей децидуализацию стромальных клеток, и за счет опосредованного действия эстрадиола, подготавливающего эндометрий к действию прогестерона.ПРЛ непосредственно синтезируется также в миометрии, где он непосредственно стимулирует пролиферацию и рост гладких клеток даже независимо от стимуляции эстрогенами и прогестероном, что свидетельствует об аутокринной/паракринной регуляции синтеза и секреции ПРЛ в матке. AVPV, передневентральное перивентрикулярное ядро; ARC, дугообразное ядро; поцелуй 1, кисспептин 1; GnRH, гонадотропин-высвобождающий гормон; GnRH-R, рецептор гонадотропин-высвобождающего гормона; ФСГ, фолликулостимулирующий гормон; FSH-R, рецептор фолликулостимулирующего гормона; ЛГ, лютеинизирующий гормон; LH-R, рецептор лютеинизирующего гормона; ПРЛ, пролактин; PRL-R, рецептор пролактина.Создано с BioRender.com.

ПРЛ как стимулятор опухолегенности: злокачественные и предраковые поражения матки

При некоторых типах рака, включая рак молочной железы, яичников, эндометрия и шейки матки, ПРЛ может играть причинную роль из-за местного образования или накопления (20–22). Сообщалось, что у грызунов гиперпролактинемия коррелирует с повышенным онкогенезом молочной железы (23), а введение ПРЛ способствует онкогенезу молочной железы или росту опухоли (24). Было обнаружено, что мРНК ПРЛ экспрессируется в образцах опухолей яичников и эндометрия человека (25), а введение ПРЛ способно стимулировать пролиферацию опухоли в пяти различных клеточных линиях рака эндометрия и яичников человека (25).Экспрессия PRL-R значительно увеличивалась при гиперплазии эндометрия, а также при злокачественных опухолях яичников и эндометрия, что подтверждает наличие аутокринной петли. После хронического воздействия ПРЛ иммортализованные нормальные эпителиальные клетки яичников человека проявляли способность образовывать клоны и расти, что приводило к злокачественной трансформации (25).

PRL-R также был обнаружен в высокой степени либо в предраковых поражениях, либо в злокачественных опухолях матки (26, 27). Исследования клеточных линий рака шейки матки (26) и залитых в парафин биоптатов ткани шейки матки (27), включая плоскоклеточные интраэпителиальные поражения низкой и высокой степени злокачественности и рак шейки матки, показали, что экспрессия PRL-R была значительно увеличена при раке шейки матки. по сравнению с предраковым поражением или образцами нормальной ткани.

С начала 1980-х годов сообщалось об относительно высокой частоте аномальных уровней пролактина в сыворотке у женщин с карциномой шейки матки, и было выдвинуто предположение об использовании агонистов дофамина в качестве дополнительного лечения рака шейки матки. В хирургических образцах рака шейки матки и нормальной шейки матки было показано, что экспрессия дофаминовых рецепторов типа 2 постепенно увеличивается от нормальных тканей к раковым, и было обнаружено, что более высокая экспрессия дофаминовых рецепторов типа 2 тесно связана с прогрессированием рака шейки матки (28).Стоит отметить, что потенциальное прямое влияние агонистов дофамина на синтез и высвобождение пролактина при раке шейки матки не было четко исследовано (28). И наоборот, клинический опыт применения агонистов дофамина у пациентов с карциномой шейки матки обнадеживает. В группе из 18 пациентов с раком шейки матки лечение агонистом дофамина бромокриптином индуцировало ремиссию заболевания у 28%, стабилизацию у 17% и отсутствие ответа у 55% ​​(29). Медиана выживаемости увеличилась с 10 недель у женщин без ответа до 28 недель у пациентов со стабильным заболеванием и более 6 лет у женщин, достигших ремиссии заболевания (29).Десять лет спустя эктопическая продукция ПРЛ карциномами шейки матки была продемонстрирована в культурах карцином шейки матки (30). Цитоплазматическое окрашивание на ПРЛ было положительным в 45% срезов ткани карциномы шейки матки и ни в одном из окружающих нормальных тканей шейки матки (30). Повышение уровня ПРЛ в сыворотке крови было зарегистрировано примерно у одной трети пациентов с раком шейки матки, при этом уровень ПРЛ нормализовался после хирургического удаления опухоли (30).

ПРЛ также был предложен в качестве биомаркера рака эндометрия, поскольку он оказался более сильным дискриминационным биомаркером рака эндометрия с высокой диагностической силой даже на ранней стадии у женщин с раком эндометрия I-III стадии (31).Подобно раку шейки матки, дофаминовый рецептор типа 2 экспрессируется в срезах опухолевой ткани матки человека у пациентов с раком эндометрия (32), и было показано, что его избыточная экспрессия коррелирует с плохой общей выживаемостью у таких пациентов (32). Что касается рака шейки матки, прямого действия агонистов дофамина на синтез и высвобождение ПРЛ при раке эндометрия не зарегистрировано (32). Было обнаружено, что уровни циркулирующего пролактина значительно выше у женщин с раком яичников и эндометрия, а также у пациенток с семейным анамнезом рака яичников и эндометрия по сравнению с женщинами с доброкачественными заболеваниями органов малого таза и здоровыми людьми из контрольной группы (25).

В целом, эти результаты показали, что ПРЛ может играть роль промотора туморогенеза как при злокачественных, так и при предраковых состояниях матки. Действительно, предыдущие данные задокументировали развитие аденокарциномы эндометрия у двух женщин с хронической гиперпролактинемией, не отвечающей на медикаментозное лечение бромокриптином (33), а использование антагониста рецептора пролактина G129R, отдельно или в комбинации с паклитакселом, недавно дало многообещающие результаты. , поскольку было показано, что он вызывает гибель клеток в мышиной модели ортотопического рака матки путем блокирования короткой формы PRL-R (34).

ПРЛ как стимулятор туморогенеза: доброкачественные образования матки

Патогенез доброкачественных заболеваний матки, включая аденомиоз, лейомиому и эндометриоз, связан с прямым действием ПРЛ. В моделях на мышах аденомиоз был успешно индуцирован с помощью внутриматочного гипофизарного изотрансплантата (35, 36), и было обнаружено, что высокая частота аденомиоза связана с повышенными уровнями циркулирующего пролактина, что привело к гипотезе о том, что пролактин может быть вовлечен в индукцию аденомиоза, вероятно, вместе с участием гормонов яичников (36).Было показано, что введение бромокриптина мышам с изотрансплантатами гипофиза полностью подавляет индукцию аденомиоза матки (37). Также была обнаружена гиперэкспрессия мРНК PRL-R в экспериментальных моделях аденомиоза матки у мышей (38) и крупного рогатого скота (39).

Кроме того, в гладкомышечных клетках миометрия и лейомиомы была идентифицирована длинная форма PRL-R (40, 41). Было показано, что в культурах гладкомышечных клеток матки из миометрия и лейомиом лечение экзогенным ПРЛ значительно подавляет пролиферацию клеток лейомиомы на 25-30% через 5 и 8 дней, тогда как лечение нейтрализующими ПРЛ антителами блокирует действие эндогенного ПРЛ. секретируется культивируемыми клетками и ингибирует пролиферацию клеток миометрия и лейомиомы примерно на 30% (41).Эти результаты привели к заключению, что ПРЛ действует через аутокринный или паракринный механизм, модулируя рост клеток гладкой мускулатуры матки дозозависимым образом: рост и пролиферация клеток стимулировались при низких концентрациях ПРЛ и подавлялись при высоких концентрациях ПРЛ, что предполагает потенциальная роль ПРЛ в патогенезе лейомиомы (41) и поднятие вопроса о том, может ли подавление ПРЛ медикаментозным лечением агонистами дофамина влиять на клинический исход у пациенток с лейомиомой матки.В одном слепом рандомизированном клиническом исследовании у женщин с симптоматической лейомиомой (42) лечение каберголином в дозе 0,5 мг еженедельно в течение трех месяцев значительно уменьшало менструальное кровотечение и размер как матки, так и самой большой миомы по сравнению с контрольной группой, а также облегчало симптомы. в основном боль (42). Однако в нескольких сообщениях о случаях (43–45) зафиксировано сохранение гиперпролактинемии после лечения агонистами дофамина бромокриптином и каберголином у трех женщин с миомой матки.У всех этих пациенток резистентность к агонистам дофамина была диагностирована на основании отсутствия нормализации уровня ПРЛ после медикаментозного лечения, а купирование гиперпролактинемии было вызвано только гистерэктомией, что позволяет предположить, что в отдельных случаях у женщин следует рассматривать внегипофизарные источники избытка ПРЛ. с доказанной устойчивостью к агонистам дофамина (43–45).

В целом эти исследования показали, что ПРЛ тонко регулирует патогенез злокачественных, предраковых и доброкачественных заболеваний матки, напрямую влияя на онкогенез при раке шейки матки и эндометрия, а также на рост и пролиферацию клеток при миоматозе матки, вероятно, с аутокринным или паракринным механизмом .На основании этих данных можно предположить, что ПРЛ является потенциальным биомаркером злокачественных и доброкачественных заболеваний матки, а использование агонистов дофамина бромокриптина и каберголина может быть предложено в качестве дополнительного лечения у таких пациенток, чтобы помочь в сдерживании роста опухоли или облегчить симптомы у тех, у кого может сохранить матку (42).

Влияние ПРЛ на эндометриоз

Считается, что помимо неопластических заболеваний, ПРЛ также участвует в патогенезе эндометриоза, который, как сообщается, оказывает резкое негативное влияние на женскую фертильность.Повышенные уровни ПРЛ были связаны с бесплодием, вызванным эндометриозом, но исследования не смогли доказать четкую причинно-следственную связь между уровнями ПРЛ и эндометриозом, поскольку сообщалось о противоречивых результатах (46–50). Было обнаружено, что PRL-R экспрессируются в нормальном эндометрии, но не в эндометриоидной ткани, по крайней мере, во время средней или поздней пролиферативной фазы менструального цикла (51), что свидетельствует о дифференциальной регуляции экспрессии PRL-R между нормальной и эндометриоидной тканью (51). .Учитывая известную способность эндометрия секретировать ПРЛ во время нормальной лютеиновой фазы, была выдвинута гипотеза о прямой секреции ПРЛ эндометриоидными имплантатами (46). Тем не менее, базальные и стимулированные ТРГ уровни ПРЛ были сходными (47) или повышенными (48) по сравнению с контрольной группой, и не сообщалось о существенной корреляции между уровнями ПРЛ и дисфункцией лютеиновой фазы (47) или тяжестью эндометриоза (48). . О таком несоответствии также сообщалось в исследованиях, оценивающих уровни ПРЛ в перитонеальной жидкости бесплодных женщин с эндометриозом, где уровни ПРЛ были одинаковыми (49) или повышенными (50).Совсем недавно сообщалось о значительно более высоких уровнях ПРЛ в сыворотке у бесплодных пациенток с эндометриозом по сравнению с пациентами без эндометриоза, и ПРЛ был предложен в качестве биомаркера для диагностики и тяжести эндометриоза (52). Было обнаружено, что уровень пролактина более 17,5 нг/мл значительно различает пациентов с эндометриозом и без него, в то время как уровень пролактина более 20,08 нг/мл значительно различает легкую (стадия I-II) и тяжелую (стадия I-II) эндометриоз. III-IV) эндометриоз (52).

На основании этих данных можно предположить, что гиперпролактинемия оказывает умеренное и неопределенное влияние на патогенез эндометриоза, но она явно связана с бесплодием, вызванным эндометриозом. Эти результаты подняли вопрос о том, может ли подавление пролактина агонистами дофамина оказывать благотворное влияние на исход фертильности у пациенток с эндометриозом. Эта гипотеза подкрепляется доказательствами того, что дофаминовые рецепторы типа 2 экспрессируются на уровне генов и белков в очагах поражения и окружающем здоровом эндометрии женщин с легким и тяжелым эндометриозом, а также в эндометрии здоровых женщин (53).Основываясь на этих данных, идентификация и количественная оценка дофаминовых рецепторов типа 2 могут представлять собой новую молекулярную мишень для лечения эндометриоза (53). В моделях на крысах агонисты дофамина показали многообещающие результаты, поскольку сообщалось, что бромокриптин (54), каберголин (54, 55) и хинаголид (56) значительно уменьшают размер и объем очагов эндометриоза (54–56) после месячного лечения. Агонисты дофамина столь же эффективны, как и агонисты ГнРГ, в индукции инволюции экспериментальных эндометриоидных имплантатов у крыс (55).Было обнаружено, что у женщин с эндометриозом и уровнем пролактина в сыворотке выше 30 нг/мл хинаголид в дозе от 25 до 75 мкг/день уменьшает поверхность эндометриоидных поражений на 69,5% после 4 месяцев лечения (57). Аналогично, в рандомизированном клиническом исследовании лечения каберголином 1 мг/неделю в течение 3 мес или агонистом ЛГРГ 3,75 мг/мес в течение 3 мес при вагинальном УЗИ было продемонстрировано уменьшение размера эндометриомы у 64,7% пациенток, получавших каберголин, и у 21,7 % тех, кто лечился агонистом ЛГРГ (58), что свидетельствует о возможном применении каберголина в клинических условиях у пациенток с эндометриозом.Сообщалось, что каберголин оказывает такой эффект, стимулируя эндоцитоз рецептора-2 фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) (VEGF-R2) в эндотелии, чтобы предотвратить связывание VEGF-VEGFR-2, тем самым снижая ангиогенез и ингибируя эндометриоз (53). , 59). Примечательно, что влияние агонистов дофамина на циркулирующий в сыворотке ПРЛ или локальную секрецию ПРЛ очагами эндометриоза мало изучено (54–57), а пролонгированная и устойчивая нормализация ПРЛ была зарегистрирована только в одном исследовании после месячного лечения хинаголидом (54–57). 57).

У пациентов с пролактиномами до настоящего времени было собрано мало доказательств, и не было продемонстрировано четкой причинной роли избытка ПРЛ в этиопатологии эндометриоидных поражений per se . В некоторых отчетах о клинических случаях задокументирован диагноз эндометриоза у пациенток с легкой гиперпролактинемией из-за микроаденомы гипофиза (60, 61). Однако, даже учитывая, что гиперпролактинемия может усиливать ангиогенез и индуцировать эндометриоидные поражения (60, 61), в обоих случаях ассоциация эндометриоза и пролактиномы может быть случайной.На самом деле исследований, посвященных распространенности и исходам эндометриоза на больших выборках женщин с пролактиномами, все еще недостаточно. И наоборот, поскольку уровни ПРЛ, как сообщается, увеличиваются у пациентов с аутоиммунными заболеваниями (62) и, учитывая известную связь между эндометриозом и аутоиммунными заболеваниями (63), нельзя исключить потенциальное влияние эндометриоза на циркулирующий ПРЛ в сыворотке, а не ПРЛ на эндометриоз. .

В целом, эти данные позволяют сделать вывод о том, что пролактин является полезным биомаркером бесплодия, связанного с эндометриозом, и что агонисты дофамина могут быть успешно введены для лечения поражений эндометриоза.Эти данные служат основанием для дальнейшего изучения роли ПРЛ в патогенезе эндометриоза, а также потенциальных полезных эффектов агонистов дофамина для лечения бесплодия, связанного с эндометриозом.

Заболевания матки при состояниях гиперпролактинемии

У пациенток с избытком ПРЛ, как опухолевым, так и неопухолевым, наблюдается нарушение эугонадного состояния, ведущее к гипогонадизму и бесплодию (64). В частности, у женщин детородного возраста с гиперпролактинемией наблюдаются нарушения менструального цикла в диапазоне от олигоменореи до аменореи (64), что часто приводит к проблемам с фертильностью и явному бесплодию.Цели лечения пациентов с гиперпролактинемией включают: 1. контроль гиперсекреции ПРЛ и ее клинических последствий, особенно бесплодия, сексуальной дисфункции и остеопороза; 2. удаление опухоли и купирование нарушений зрения и функции черепно-мозговых нервов; сохранение остаточной функции гипофиза; и 3. если возможно, предотвращение рецидива или прогрессирования заболевания (65–67). Однако у бессимптомных пациентов с гиперпролактинемией нет абсолютной необходимости в лечении (65).Терапия обычно рекомендуется при макропролактиномах и в целом для клинического лечения признаков и симптомов гиперпролактинемии как таковой , таких как снижение либидо, менструальная дисфункция, галакторея, бесплодие, гирсутизм и преждевременный остеопороз (65, 66). В настоящее время доступные варианты лечения пролактином включают хирургическое вмешательство, лучевую терапию и фармакотерапию. В частности, медикаментозная терапия агонистами дофамина показана в качестве терапии первой линии у пациентов как с микропролактиномами, так и с макропролактиномами (67), и в настоящее время каберголин представляет собой препарат выбора при гиперпролактинемии, учитывая его более высокую эффективность как в контроле избытка ПРЛ, так и в уменьшении размера опухоли по сравнению с бромокриптином. (65–68).

Контроль гиперпролактинемии с помощью агонистов допамина приводит к восстановлению овуляторных менструальных циклов и фертильности у 90% женщин, что приводит к возникновению спонтанной беременности (20, 69). Из-за потенциальных тератогенных эффектов агонистов дофамина в настоящее время требуется прекращение лечения, как только подтверждается беременность, хотя безопасность как бромокриптина, так и каберголина с точки зрения исходов для матери и плода широко документирована (70, 71).

Помимо положительного влияния на функцию гонад и коэффициент фертильности, перфузия и функция матки параллельны снижению избытка пролактина после лечения агонистами допамина. В частности, было показано, что у женщин с неопухолевой гиперпролактинемией лечение каберголином в дозе 0,5 мг еженедельно в течение 3 месяцев значительно снижает сопротивление маточных артерий, оцениваемое как индекс пульсации маточных артерий, что приводит к снижению сосудистого сопротивления и улучшению перфузии матки (72).Восстановление физиологических циклов яичников и нормальная перфузия матки могут объяснить причину, по которой каберголин может способствовать наступлению беременности у женщин с неопухолевой гиперпролактинемией (72).

Эти данные позволяют сделать вывод о том, что гиперпролактинемические состояния отрицательно влияют на женскую фертильность из-за неблагоприятного воздействия как на функцию яичников, так и на перфузию матки, а также ограничивают спонтанное зачатие и частоту наступления беременности. Контроль избытка пролактина медикаментозной терапией агонистами дофамина обычно приводит к восстановлению эгогонадизма и скорости зачатия, что позволяет наступить спонтанной беременности у подавляющего большинства пациенток.

Выводы

Помимо репродукции, ПРЛ оказывает прямое биологическое действие на патофизиологию матки. ПРЛ участвует в патогенезе злокачественных, предраковых и доброкачественных заболеваний матки: он непосредственно влияет на онкогенез шейки матки и эндометрия и способствует пролиферации клеток при миоматозе матки. Эти действия ПРЛ регулируются аутокринными или паракринными механизмами и, по-видимому, зависят от дозы, поскольку ПРЛ способствует или подавляет рост и пролиферацию клеток гладкой мускулатуры матки при низких или высоких концентрациях соответственно.Сообщается, что уровни сывороточного пролактина повышены у пациентов с раком шейки матки и эндометрия, поэтому его можно предложить в качестве биомаркера злокачественных заболеваний матки. Точно так же гиперпролактинемия обычно встречается при эндометрозе и, как известно, отрицательно влияет на фертильность и частоту наступления беременности у женщин с этим заболеванием. Повышенные уровни пролактина также изменяют сосудистое сопротивление матки и перфузию, что еще больше ухудшает женскую фертильность. В целом, эти данные обеспечивают основу для будущих исследований потенциальных полезных эффектов подавления пролактина агонистами дофамина, поскольку многообещающие результаты были получены в моделях на животных и людях.Бромокриптин и каберголин могут быть предложены в качестве дополнительной терапии у пациенток со злокачественными и предраковыми опухолями матки, чтобы способствовать уменьшению размера опухоли и облегчению симптомов. Аналогичным образом, лечение агонистами дофамина может эффективно воздействовать на эндометриоидные поражения даже с большей эффективностью по сравнению с агонистами ЛГРГ, и, в свою очередь, агонисты дофамина могут действовать как действенная терапевтическая стратегия для улучшения фертильности у женщин с эндометриозом. Однако у некоторых пациенток с хронической гиперпролактинемией, получающих лечение агонистами дофамина, описаны неопластические изменения в эндометрии, что ставит под сомнение эффективность таких препаратов при злокачественных заболеваниях матки, по крайней мере, в некоторых случаях.Совсем недавно лечение антагонистом PRL-R показало многообещающие результаты, и будущие исследования прояснят потенциальное применение этой терапии в клинических условиях. С другой стороны, доказательства, собранные к настоящему времени у женщин с хронической гиперпролактинемией, не подтверждают четкого увеличения распространенности неопластических заболеваний матки, и необходимы исследования, специально посвященные синтезу и высвобождению ПРЛ в матке после лечения агонистами допамина, чтобы лучше понять бремя и последствия. Роль терапии периферическим ПРЛ и агонистами допамина при злокачественных новообразованиях матки.

Вклад автора

Р.А. внес существенный вклад в обзор литературы, сбор данных и интерпретацию результатов и написал рукопись. GDV, RS, RPir, AL и NV участвовали в обзоре литературы, сборе данных и интерпретации результатов. CDA, DM, CP, AC, CA и RPiv участвовали в критическом пересмотре рукописи на предмет важного интеллектуального содержания. Все авторы предоставили критические отзывы и помогли оформить рукопись. ACol дал окончательное одобрение версии, которая должна быть представлена, и любой пересмотренной версии.Все авторы внесли свой вклад в статью и одобрили представленную версию.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Ссылки

2. Ben-Jonathan N, Liby K, McFarland M, Zinger M. Пролактин как аутокринный/паракринный фактор роста. Trends Endocrinol Metab (2002) 13(6):245–50. дои: 10.1016/S1043-2760(02)00603-3

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

4. Де Гриф В.Дж., Плотский П.М., Нил Д.Д. Уровни дофамина в плазме гипофизарного стебля и уровни пролактина в периферической плазме лактирующих крыс: эффекты имитации стимула сосания. Нейроэндокринология (1981) 32:229–33. doi: 10.1159/000123164

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

5. Nagy GM, DeMaria JE, Freeman ME. Изменения местного метаболизма дофамина в передней и нервной долях, но не в промежуточной доле гипофиза во время кормления грудью. Brain Res (1998) 790:315–7. doi: 10.1016/S0006-8993(97)01559-X

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

8. Геллерсен Б., Кемпф Р., Телгманн Р., Диматтиа Г.Э. Внегипофизарная транскрипция гена пролактина человека не зависит от Pit-1 и по-разному контролируется в лимфоцитах и ​​строме эндометрия. Мол Эндокринол (1994) 8(3):356–73. doi: 10.1210/mend.8.3.8015553

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

9.Лучник ДФ. Реакция пролактина на тиреотропин-рилизинг гормон у женщин с бесплодием и/или случайно повышенным уровнем пролактина в сыворотке. Fertil Steril (1987) 47(4):559–64. doi: 10.1016/S0015-0282(16)59102-X

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

12. Демура Р., Оно М., Демура Х., Шизуме К., Оучи Х. Пролактин напрямую ингибирует базальную, а также стимулированную гонадотропинами секрецию прогестерона и 17бета-эстрадиола в яичниках человека. J Clin Endocrinol Metab (1982) 54(6):1246–50.doi: 10.1210/jcem-54-6-1246

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

13. Коренблюм Б., Пэродо Н., Шевчук А.Б. Гиперсекреция пролактина и короткие дефекты лютеиновой фазы. Obstet Gynecol (1976) 47(4):486–8.

Реферат PubMed | Google Scholar

14. Фриман М.Э. Нейроэндокринная регуляция овариального цикла крысы. В: Knobil E, Neill JD, редакторы. Физиология размножения . Нью-Йорк: Рэйвен (1994). п.613–58.

Google Scholar

15. Маслар И.А., Ансбахер Р. Влияние кратковременного лечения прогестероном на выработку децидуального пролактина культурами пролиферативного эндометрия человека. Fertil Steril (1988) 50(2):250–4. doi: 10.1016/s0015-0282(16)60068-7

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

16. Касслен Б.Г., Силер-Ходр Т.М., Харпер М.Дж. Регуляция прогестероном высвобождения пролактина из стромальных клеток эндометрия человека в культуре: потенциальный биоанализ активности прогестерона. Acta Endocrinol (Copenh) (1990) 122(1):137–44. doi: 10.1530/acta.0.1220137

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

17. Арье М.Х., Фонсека А.М., Арье В.М., Карвалью Ф.М., Баньоли В.Р., Пинотти Дж.А. Эндометриальный пролактин у женщин с гиперпролактинемией. Int J Gynaecol Obstet (2000) 69(2):119–26. doi: 10.1016/S0020-7292(99)00228-3

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

18. Zhu HH, Huang JR, Mazella J, Rosenberg M, Tseng L.Дифференциальные эффекты прогестина и релаксина на синтез и секрецию иммунореактивного пролактина в долговременной культуре стромальных клеток эндометрия человека. J Clin Endocrinol Metab (1990) 71(4):889–99. doi: 10.1210/jcem-71-4-889

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

19. Walters CA, Daly DC, Chapitis J, Kuslis ST, Prior JC, Kusmik WF, et al. Миометрий человека: новый потенциальный источник пролактина. Am J Obstet Gynecol (1983) 147(6):639–44.doi: 10.1016/0002-9378(83)-6

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

20. Ишик А.З., Гюлекли Б., Зорлу К.Г., Эргин Т., Гёкмен О. Эндокринологический и клинический анализ пациентов с гиперпролактинемией с и без ультразвуковой диагностики поликистозных изменений яичников. Gynecol Obstet Invest (1997) 43(3):183–5. doi: 10.1159/0002

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

21. Wang DY, de Stavola BL, Bulbrook RD, Allen DS, Kwa HG, Verstraeten AA, et al.Взаимосвязь между уровнем пролактина в крови и риском рака молочной железы у женщин в пременопаузе. Eur J Cancer Clin Oncol (1987) 1987:23(10) 1541–8. doi: 10.1016/0277-5379(87)-8

Полный текст CrossRef | Google Scholar

22. Stattin P, Rinaldi S, Stenman UH, Riboli E, Hallmans G, Bergh A, et al. Пролактин плазмы и риск рака предстательной железы. Int J Cancer (2001) 2001:92(3) 463–5. doi: 10.1002/ijc.1191

Полный текст CrossRef | Академия Google

24.Нанди С., Гусман Р.К., Ян Дж. Гормоны и канцерогенез молочной железы у мышей, крыс и людей: объединяющая гипотеза. Proc Natl Acad Sci USA (1995) 92(9):3650–7. doi: 10.1073/pnas.92.9.3650

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

25. Левина В.В., Нолен Б., Су Ю., Годвин А.К., Фишман Д., Лю Дж. и др. Биологическое значение пролактина при онкогинекологических заболеваниях. Cancer Res (2009) 69(12):5226–33. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-08-4652

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

26.Лопес-Пулидо Э.И., Муньос-Валле Х.Ф., Дель Торо-Арреола С., Хаве-Суарес Л.Ф., Буэно-Топете М.Р., Эстрада-Чавес С. и др. Высокая экспрессия рецептора пролактина связана с выживаемостью клеток в клетках рака шейки матки. Cancer Cell Int (2013) 13(1):103. doi: 10.1186/1475-2867-13-103

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

27. Ascencio-Cedillo R, López-Pulido EI, Muñoz-Valle JF, Villegas-Sepulveda N, Del Toro-Arreola S, Estrada-Chávez C, et al. Экспрессия пролактина и рецептора пролактина при цервикальной интраэпителиальной неоплазии и раке. Pathol Oncol Res (2015) 21(2):241–6. doi: 10.1007/s12253-014-9814-6

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

28. Mao M, Yu T, Hu J, Hu L. Блокатор допаминовых D2-рецепторов тиоридазин вызывает гибель клеток линии клеток карциномы шейки матки человека SiHa. J Obstet Gynaecol Res (2015) 41(8):1240–5. doi: 10.1111/jog.12691

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

31. Юрковецкий З., Таасан С., Скейтс С., Рэнд А., Ломакин А., Линьков Ф. и др.Разработка мультимаркерной панели для раннего выявления рака эндометрия. Высокая диагностическая сила пролактина. Gynecol Oncol (2007) 107(1):58–65. doi: 10.1016/j.ygyno.2007.05.041

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

32. Mm Hu W, Zhang L, Ferri-Borgogno S, Kwan SY, Lewis KE, Cun HT, et al. Воздействие имипридона на дофаминовый рецептор D2 подавляет фенотип злокачественного серозного рака матки. Раки (Базель) (2020) 12(9):E2436. дои: 10.3390/cancers120

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

33. Дексеус С., Барри П.Н. Гиперпролактинемия: индуктор неопластических изменений эндометрия? Отчет о двух случаях. Gynecol Endocrinol (1998) 12(4):273–5. doi: 10.3109/0951359980

00

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

34. Вэнь Ю., Ван Ю., Челариу-Райку А., Стур Э., Лю Ю., Корвиньо С. и др. Блокада короткой формы рецептора пролактина вызывает FOXO3a/EIF-4EBP1-опосредованную гибель клеток при раке матки. Мол Рак Тер (2020) 19(9):1943–54. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-19-1026

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

37. Мори Т., Кавасима С., Нагасава Х. Индукция аденомиоза матки путем пересадки гипофиза и замедление его развития бромокриптин-мезилатом (CB-154) у мышей BALB/c. In Vivo (1991) 5(2):107–9.

Реферат PubMed | Google Scholar

38. Yamashita M, Matsuda M, Mori T. Повышенная экспрессия мРНК рецептора пролактина в аденомиотической матке у мышей. Life Sci (1997) 60 (17): 1437–46. doi: 10.1016/S0024-3205(96)00649-2

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

39. Лупицка М., Соха Б.М., Щепанская А.А., Корзеква А.Я. Роль пролактина в матке крупного рогатого скота при аденомиозе. Domest Anim Endocrinol (2017) 58:1–13. doi: 10.1016/j.domaniend.2016.07.003

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

40. Бабан Р.С., Аль-Зухейри С.Т., Фарид Ю.Ю. Рецепторы пролактина при лейомиоме матки. Saudi Med J (2008) 29(11):1593–6.

Реферат PubMed | Google Scholar

41. Новак Р.А., Мора С., Дил Т., Роудс А.Р., Стюарт Э.А. Пролактин является аутокринным или паракринным фактором роста клеток миометрия и лейомиомы человека. Gynecol Obstet Invest (1999) 48(2):127–32. doi: 10.1159/000010154

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

42. Оценка Вахдат М., Кашанян М., Газиани Н., Шейхансари Н. Оценка воздействия каберголина (Достинекса) на женщин с симптоматической миоматозной маткой: рандомизированное исследование. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol (2016) 206:74–8. doi: 10.1016/j.ejogrb.2016.08.013

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

43. Сато Х., Асами Ю., Широ Р., Ясуда М., Имаи С., Сакаи Р. и др. Разрешение резистентной к агонистам дофамина гиперпролактинемии путем гистерэктомии: отчет о клиническом случае. Gynecol Endocrinol (2018) 34(3):199–201. doi: 10.1080/09513590.2017.1379501 ​​

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

44.Сендур С.Н., Актоз Ф., Усубутун А., Тунцер З.С., Эрбас Т. Гиперпролактинемия, связанная с гигантской миомой матки, описание случая и обзор литературы. J Obstet Gynaecol (2019) 39(7):1034–6. doi: 10.1080/01443615.2019.1587596

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

45. Сачдев С., Рейес М.С., Снайдер П.Дж. Эктопическая секреция пролактина при лейомиоме матки. J Endocr Soc (2020) 16;4(4):bvaa035. doi: 10.1210/jendso/bvaa035

Полный текст CrossRef | Академия Google

47.Hayashi N, Taketani Y, Mizuno M. Связь между лютеиновой функцией и пролактином у бесплодных женщин с эндометриозом. Нихон Санка Фуджинка Гаккай Засши (1989) 41 (11): 1720–4.

Реферат PubMed | Google Scholar

48. Он Ю.Е. Секреция пролактина у пациенток с эндометриозом и ее связь с дефектом лютеиновой фазы и бесплодием. Чжунхуа Фу Чан Ке За Чжи (1993) 28 (1): 14–59.

Реферат PubMed | Академия Google

49.Хейни А.Ф., Хандвергер С., Вайнберг Дж.Б. Пролактин перитонеальной жидкости у бесплодных женщин с эндометриозом: отсутствие доказательств секреторной активности эндометриальных имплантатов. Fertil Steril (1984) 42(6):935–8. doi: 10.1016/S0015-0282(16)48271-3

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

50. Chew PC, Peh KL, Loganath A, Gunasegaram R, Ratnam SS. Повышенные концентрации лютеинизирующего гормона и пролактина в перитонеальной жидкости у бесплодных женщин с эндометриозом. Int J Gynaecol Obstet (1990) 33(1):35–9. doi: 10.1016/0020-7292(90)

-2

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

52. Мираби П., Аламолхода С.Х., Голсорхтабарамири М., Намдари М., Эсмаилзаде С. Концентрация пролактина на различных стадиях эндометриоза у бесплодных женщин. JBRA Assist Reprod (2019) 23(3):225–9. doi: 10.5935/1518-0557.201

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

53. Novella-Maestre E, Carda C, Ruiz-Sauri A, Garcia-Velasco JA, Simon C, Pellicer A.Идентификация и количественная оценка дофаминового рецептора 2 в эутопическом и эктопическом эндометрии человека: новая молекулярная мишень для терапии эндометриоза. Biol Reprod (2010) 83(5):866–73. doi: 10.1095/biolreprod.110.084392

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

54. Ercan CM, Kayaalp O, Cengiz M, Keskin U, Yumusak N, Aydogan U, et al. Сравнение эффективности бромокриптина и каберголина с агонистом ГнРГ в модели эндометриоза крыс. Arch Gynecol Obstet (2015) 291(5):1103–11.doi: 10.1007/s00404-014-3524-x

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

55. Джухари С., Мохаммадзаде А., Солтангори Х., Мохаммади З., Хазали С., Мирзадеган Э. и др. Влияние силимарина, каберголина и летрозола на крысиную модель эндометриоза. Taiwan J Obstet Gynecol (2018) 57(6):830–5. doi: 10.1016/j.tjog.2018.10.011

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

56. Акьол А., Кавак Э., Акьол Х., Пала Ш., Гюрсу Ф.Агонист дофамина, не являющийся производным спорыньи, хинаголид как антиэндометриоидный агент. Gynecol Obstet Invest (2017) 82(6):527–32. doi: 10.1159/000452796

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

57. Гомес Р., Абад А., Дельгадо Ф., Тамарит С., Симон С., Пеллисер А. Влияние лечения гиперпролактинемии агонистом дофамина хинаголидом на эндометриоидные поражения у пациентов с гиперпролактинемией, связанной с эндометриозом. Fertil Steril (2011) 95(3):882–8.doi: 10.1016/j.fertnstert.2010.10.024

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

58. Хамид А.М., Мадкур В.А., Моавад А., Эльзахер М.А., Робертс М.П. Помогает ли каберголин уменьшить размер эндометриомы по сравнению с агонистом ЛГРГ? Проспективное рандомизированное исследование. Arch Gynecol Obstet (2014) 290(4):677–82. doi: 10.1007/s00404-014-3242-4

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

59. Новелла-Маэстре Э., Карда С., Ногера И., Руис-Саури А., Гарсия-Веласко Х.А., Симон С. и др.Введение агонистов дофамина вызывает уменьшение эндометриальных имплантатов за счет модуляции ангиогенеза при экспериментально индуцированном эндометриозе. Hum Reprod (2009) 24(5):1025–35. doi: 10.1093/humrep/den499

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

61. Hikiji W, Hayashi K, Fukunaga T. Внезапная смерть женщины средних лет с рядом невыявленных гинекологических заболеваний. Forensic Sci Int (2014) 240:e25–8. doi: 10.1016/j.forsciint.2014.04.032

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

62. Борба В.В., Зандман-Годдард Г., Шенфельд Ю. Пролактин и аутоиммунитет: гормон как воспалительный цитокин. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab (2019) 33(6):101324. doi: 10.1016/j.beem.2019.101324

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

63. Shigesi N, Kvaskoff M, Kirtley S, Feng Q, Fang H, Knight JC, et al. Связь между эндометриозом и аутоиммунными заболеваниями: систематический обзор и метаанализ. Hum Reprod Update (2019) 25(4):486–503. doi: 10.1093/humupd/dmz014

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

65. Melmed S, Casanueva FF, Hoffman AR, Kleinberg DL, Montori VM, Schlechte JA, et al. Диагностика и лечение гиперпролактинемии: руководство по клинической практике Эндокринологического общества. J Clin Endocrinol Metab (2011) 96(2):273–88. doi: 10.1210/jc.2010-1692

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

67.Биллер Б.М., Колао А., Петерсенн С., Бонерт В.С., Боскаро М. Пролактиномы, болезнь Кушинга и акромегалия: обсуждение роли медикаментозной терапии секреторных аденом гипофиза. BMC Endocr Disord (2010) 10:10. doi: 10.1186/1472-6823-10-10

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

72. Аджосса С., Паолетти А.М., Герьеро С., Флорис С., Манниас М., Мелис Г.Б. Влияние длительного приема каберголина на перфузию матки у женщин с синдромом поликистозных яичников. Fertil Steril (1999) 71(2):314–8. doi: 10.1016/S0015-0282(98)00462-2

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Лечение симптоматической гиперпролактинемии у женщин с шизофренией: презентация продолжающегося клинического исследования DAAMSEL (частичный агонист дофамина, арипипразол, для лечения симптоматического повышенного пролактина) | BMC Psychiatry

  • Beumont PJ и др.: Влияние фенотиазинов на эндокринную функцию: I. Пациенты с несоответствующей лактацией и аменореей.Дж Психиатрия. 1974, 124: 413-419. 10.1192/bjp.124.5.413.

    КАС Google ученый

  • Haddad PM, Wieck A: Гиперпролактинемия, вызванная антипсихотиками: механизмы, клинические особенности и лечение. Наркотики. 2004, 64 (20): 2291-2314. 10.2165/00003495-200464200-00003.

    КАС пабмед Google ученый

  • Hellewell JSE, Cantillon M: Переносимость нейролептиков: отношение и восприятие медицинских работников, пациентов и лиц, осуществляющих уход, к побочным эффектам антипсихотической терапии.Евро Нейропсихофармакол. 1998, 8: С248-

    Google ученый

  • Bushe C, Shaw M: Распространенность гиперпролактинемии в натуралистической когорте шизофрении и биполярных амбулаторных больных во время лечения типичными и атипичными нейролептиками. Дж Психофармакол. 2007, 21 (7): 768-773.

    КАС пабмед Google ученый

  • Buchanan RW, et al: Рекомендации по психофармакологическому лечению шизофрении PORT 2009 и краткие заключения.Шизофр Булл. 2010, 36 (1): 71-93. 10.1093/щбул/сбп116.

    ПабМед Google ученый

  • Brugnoli R, et al: Факторы риска суицидального поведения в обсервационном исследовании амбулаторных результатов лечения шизофрении (SOHO). БМС Психиатрия. 2012, 12: 83-10.1186/1471-244X-12-83.

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Frantz AG: Пролактин. N Engl J Med.1978, 298 (4): 201-207. 10.1056/NEJM197801262980408.

    КАС пабмед Google ученый

  • Comparelli A, et al. Нарушение распознавания эмоций присутствует на ранней стадии и остается стабильным на протяжении всего течения шизофрении. Шизофр Рез. 2013, 143 (1): 65-69. 10.1016/j.schres.2012.11.005.

    ПабМед Google ученый

  • Лиддл Г., Лиддл Л.: Биологические принципы болезни, Эндокринология, С.Л.Х. и Т. С.О., редакторы. 1981, Филадельфия, Пенсильвания: Сондерс, 653-754.

    Google ученый

  • Маркен П.А., Хайкал Р.Ф., Фишер Дж.Н. Лечение психотропно-индуцированной гиперпролактинемии. Клин Фарм. 1992, 11 (10): 851-856.

    КАС пабмед Google ученый

  • Lenton EA, et al: Концентрация пролактина в нормальных менструальных циклах и циклах зачатия. Клин Эндокринол (Oxf).1979, 10 (4): 383-391. 10.1111/j.1365-2265.1979.tb02093.x.

    КАС Google ученый

  • Мелькерссон К. Различия в повышении пролактина и сопутствующих симптомах атипичных нейролептиков у пациентов с шизофренией. Дж. Клин Психиатрия. 2005, 66 (6): 761-767. 10.4088/JCP.v66n0614.

    КАС пабмед Google ученый

  • Беван Дж. С.: Интерпретация уровней пролактина: последствия для лечения больших поражений гипофиза.Бр Дж. Нейрохирург. 1991, 5 (1): 3-6. 10.3109/026886998439.

    КАС пабмед Google ученый

  • Howes OD, et al: Сексуальная функция и гонадные гормоны у пациентов, принимающих антипсихотическое лечение шизофрении или шизоаффективного расстройства. Дж. Клин Психиатрия. 2007, 68 (3): 361-367. 10.4088/JCP.v68n0302.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Юнг Д.У. и др. Распространенность потери минеральной плотности костной ткани у корейских пациентов с шизофренией: перекрестное исследование.Дж. Клин Психиатрия. 2006, 67 (9): 1391-1396. 10.4088/JCP.v67n0909.

    ПабМед Google ученый

  • Kinon BJ, et al: Улучшение гиперпролактинемии и репродуктивных сопутствующих заболеваний у пациентов с шизофренией, перешедших с обычных нейролептиков или рисперидона на оланзапин. Психонейроэндокринология. 2006, 31 (5): 577-588. 10.1016/j.psyneuen.2005.12.006.

    КАС пабмед Google ученый

  • Kinon BJ, et al: Распространенность гиперпролактинемии у пациентов с шизофренией, получавших обычные антипсихотические препараты или рисперидон.Психонейроэндокринология. 2003, 28 (Приложение 2): 55-68.

    КАС пабмед Google ученый

  • Jung DU, et al: Распространенность гиперпролактинемии после длительного применения галоперидола у пациентов с хронической шизофренией. J Clin Psychopharmacol. 2005, 25 (6): 613-615. 10.1097/01.jcp.0000186738.84276.9ф.

    ПабМед Google ученый

  • Freeman ME, et al: Пролактин: структура, функция и регуляция секреции.Physiol Rev. 2000, 80 (4): 1523-1631.

    КАС пабмед Google ученый

  • Гудельский Г.А. Тубероинфундибулярные дофаминовые нейроны и регуляция секреции пролактина. Психонейроэндокринология. 1981, 6 (1): 3-16. 10.1016/0306-4530(81)-5.

    КАС пабмед Google ученый

  • Tuomisto J, Mannisto P: Нейротрансмиттерная регуляция гормонов передней доли гипофиза.Pharmacol Rev. 1985, 37 (3): 249-332.

    КАС пабмед Google ученый

  • Кекс Н.А., Кополов Д.Л., Сингх Б.С.: Аномальный ответ пролактина на провокацию галоперидолом у мужчин с шизофренией. Am J Психиатрия. 1987, 144 (10): 1335-1337.

    КАС пабмед Google ученый

  • Meltzer HY, Fang VS: Влияние нейролептиков на сывороточный пролактин у больных шизофренией.Арх генерал психиатрия. 1976, 33 (3): 279-286. 10.1001/archpsyc.1976.01770030003001.

    КАС пабмед Google ученый

  • Smith S, et al: Влияние гиперпролактинемии, вызванной нейролептиками, на гипоталамо-гипофизарно-гонадную ось. J Clin Psychopharmacol. 2002, 22 (2): 109-114. 10.1097/00004714-200204000-00002.

    КАС пабмед Google ученый

  • Turrone P, et al: Повышение уровня пролактина атипичными нейролептиками.Am J Психиатрия. 2002, 159 (1): 133-135. 10.1176/приложение.ajp.159.1.133.

    ПабМед Google ученый

  • Tran PV, et al: Двойное слепое сравнение оланзапина и рисперидона при лечении шизофрении и других психотических расстройств. J Clin Psychopharmacol. 1997, 17 (5): 407-418. 10.1097/00004714-199710000-00010.

    КАС пабмед Google ученый

  • Crawford AM, Beasley CM, Tollefson GD: Острый и долгосрочный эффект оланзапина по сравнению с плацебо и галоперидолом на концентрацию пролактина в сыворотке.Шизофр Рез. 1997, 26 (1): 41-54. 10.1016/С0920-9964(97)00036-4.

    КАС пабмед Google ученый

  • Markianos M, Hatzimanolis J, Lykouras L: Нейроэндокринные реакции гипофизарной дофаминовой системы у мужчин с шизофренией во время лечения клозапином, оланзапином, рисперидоном, сульпиридом или галоперидолом. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2001, 251 (3): 141-146. 10.1007/s004060170049.

    КАС пабмед Google ученый

  • Арванитис Л.А., Миллер Б.Г.: Многократные фиксированные дозы «Сероквеля» (кветиапина) у пациентов с обострением шизофрении: сравнение с галоперидолом и плацебо.Исследовательская группа Seroquel Trial 13. Биол психиатрия. 1997, 42 (4): 233-246. 10.1016/S0006-3223(97)00190-X.

    КАС пабмед Google ученый

  • Small JG, et al: Кветиапин у пациентов с шизофренией. Двойное слепое сравнение высоких и низких доз с плацебо. Исследовательская группа Сероквель. Арх генерал психиатрия. 1997, 54 (6): 549-557. 10.1001/archpsyc.1997.01830180067009.

    КАС пабмед Google ученый

  • King DJ, Link CG, Kowalcyk B: Сравнение схем приема кветиапина (Сероквель) два раза в день и три раза в день при лечении шизофрении.Психофармакология (Берл). 1998, 137 (2): 139-146. 10.1007/s002130050603.

    КАС Google ученый

  • Борисон Р.Л., Арванитис Л.А., Миллер Б.Г.: ICI 204,636, атипичный антипсихотик: эффективность и безопасность в многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с шизофренией. Сероквель США. Исследовательская группа. J Clin Psychopharmacol. 1996, 16 (2): 158-169. 10.1097/00004714-199604000-00008.

    КАС пабмед Google ученый

  • Грутенс К.П. и др.: Зипрасидон в сравнении с зипразидоном.оланзапин при недавней шизофрении и шизоаффективном расстройстве: результаты 8-недельного двойного слепого рандомизированного контролируемого исследования. Шизофр Булл. 2011, 37 (2): 352-361. 10.1093/schbul/sbp037.

    КАС пабмед Google ученый

  • Скопек М., Маной П.: Гиперпролактинемия во время лечения палиперидоном. Австралийская психиатрия. 2010, 18 (3): 261-263. 10.3109/10398561003686763.

    ПабМед Google ученый

  • Келли Д.Л., Конли Р.Р.: Рандомизированное двойное слепое 12-недельное исследование влияния кветиапина, рисперидона или флуфеназина на сексуальную функцию у людей с шизофренией.Психонейроэндокринология. 2006, 31 (3): 340-10.1016/j.psyneuen.2005.08.010.

    КАС пабмед Google ученый

  • Kane JM, et al: Арипипразол при резистентной к лечению шизофрении: результаты многоцентрового рандомизированного двойного слепого сравнительного исследования по сравнению с перфеназином. Дж. Клин Психиатрия. 2007, 68 (2): 213-223. 10.4088/JCP.v68n0206.

    КАС пабмед Google ученый

  • Chan HY и др.: Эффективность и безопасность арипипразола при остром лечении шизофрении у китайских пациентов с рисперидоном в качестве активного контроля: рандомизированное исследование.Дж. Клин Психиатрия. 2007, 68 (1): 29-36. 10.4088/JCP.v68n0104.

    КАС пабмед Google ученый

  • Aihara K, et al: Новый антипсихотический препарат арипипразол является частичным агонистом коротких и длинных изоформ D2-рецепторов, связанных с регуляцией активности аденилатциклазы и высвобождением пролактина. Мозг Res. 2004, 1003 (1–2): 9–17.

    КАС пабмед Google ученый

  • Барнс Т.Р., Харви К.А.: Психиатрические препараты и сексуальность.Сексуальная фармакология. Под редакцией: Райли А.Дж., Пит М., Уилсон. 1993, Вашингтон, округ Колумбия: Оксфордские медицинские публикации, 176-196.

    Google ученый

  • Деген К.: Сексуальная дисфункция у женщин, принимающих основные транквилизаторы. 1982, Психосоматика: Журнал консультативной психиатрии

    Google ученый

  • Диксон Р.А., Симан М.В., Коренблюм Б. Гормональные побочные эффекты у женщин: типичное и атипичное лечение антипсихотиками.Дж. Клин Психиатрия. 2000, 61 (Приложение 3): 10-15.

    ПабМед Google ученый

  • Уцок А. и др.: Сексуальная дисфункция у пациентов с шизофренией, принимающих антипсихотические препараты. Европейская психиатрия. 2007, 22 (5): 328-333. 10.1016/j.eurpsy.2007.01.001.

    ПабМед Google ученый

  • Полищук В.З., Кульсар С. Влияние хлорпромазина на функцию гипофиза. J Clin Endocrinol Metab.1956, 16 (2): 292-293. 10.1210/jcem-16-2-292.

    КАС пабмед Google ученый

  • Magharious W, Goff DC, Amico E: Связь пола и менструального статуса с симптомами и побочными эффектами лекарств у пациентов с шизофренией. Психиатрия рез. 1998, 77 (3): 159-166. 10.1016/С0165-1781(97)00137-6.

    КАС пабмед Google ученый

  • Ghadirian AM, Chouinard G, Annable L: Сексуальная дисфункция и уровень пролактина в плазме у амбулаторных пациентов с шизофренией, получавших лечение нейролептиками.J Нерв Мент Дис. 1982, 170 (8): 463-467. 10.1097/00005053-198208000-00004.

    КАС пабмед Google ученый

  • Chaffey JT, et al: Облучение всего тела как лечение лимфосаркомы. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1976, 1 (5–6): 399–405.

    КАС пабмед Google ученый

  • McIver B, Romanski SA, Nippoldt TB: Оценка и лечение аменореи.Мэйо Клин Proc. 1997, 72 (12): 1161-1169. 10.4065/72.12.1161.

    КАС пабмед Google ученый

  • Гитлин М.: Сексуальная дисфункция при приеме психотропных препаратов. Эксперт Опин Фармаколог. 2003, 4 (12): 2259-2269. 10.1517/14656566.4.12.2259.

    КАС пабмед Google ученый

  • Розенберг К.П. и др.: Обзор побочных эффектов сексуальной активности среди пациентов с тяжелыми психическими заболеваниями, принимающих психотропные препараты: влияние на соблюдение режима лечения.J Sex Marital Ther. 2003, 29 (4): 289-296. 10.1080/00

    03524.

    ПабМед Google ученый

  • Fleischhacker WW, et al: Соблюдение режима лечения нейролептиками: влияние побочных эффектов. Acta Psychiatr Scand Suppl. 1994, 382: 11-15.

    КАС пабмед Google ученый

  • Perkins DO: Предикторы несоблюдения режима лечения у пациентов с шизофренией.Дж. Клин Психиатрия. 2002, 63 (12): 1121-1128. 10.4088/JCP.v63n1206.

    ПабМед Google ученый

  • Бернс Т. и др.: Ведение пациентов и ассертивное лечение по месту жительства в Европе. Психиатр Серв. 2001, 52 (5): 631-636. 10.1176/прил.пс.52.5.631.

    КАС пабмед Google ученый

  • Олфсон М. и др. Сексуальная дисфункция мужчин и качество жизни при шизофрении.Дж. Клин Психиатрия. 2005, 66 (3): 331-338. 10.4088/JCP.v66n0309.

    ПабМед Google ученый

  • Smith S: Влияние нейролептиков на сексуальную и эндокринную функцию у женщин: последствия для клинической практики. J Clin Psychopharmacol. 2003, 23 (3 Приложение 1): S27-S32.

    КАС пабмед Google ученый

  • Tamminga CA, et al: Сертиндол в лечении психоза при шизофрении: эффективность и безопасность.Int Clin Psychopharmacol. 1997, 12 (Приложение 1): S29-S35.

    ПабМед Google ученый

  • Поллак М.Х., Райтер С., Хаммернесс П.: Мочеполовые и сексуальные побочные эффекты психотропных препаратов. Int J Psychiatry Med. 1992, 22 (4): 305-327.

    КАС пабмед Google ученый

  • Келли Д.Л., Конли Р.Р.: Сексуальность и шизофрения: обзор. Шизофр Булл.2004, 30 (4): 767-779. 10.1093/oxfordjournals.schbul.a007130.

    ПабМед Google ученый

  • Pollack MH, Rosenbaum JF: Управление побочными эффектами, вызванными антидепрессантами: практическое руководство для клинициста. Дж. Клин Психиатрия. 1987, 48 (1): 3-8.

    КАС пабмед Google ученый

  • Шен В.В., Парк С. Ингибирование женского оргазма, вызванное тиоридазином.Психиатрический журнал Оттавского университета. 1982, 7 (4): 249-251.

    КАС пабмед Google ученый

  • Faiman C: Эндокринные причины импотенции. Клив Клин J Med. 1993, 60 (6): 428-429. 10.3949/ccjm.60.6.428.

    КАС пабмед Google ученый

  • Берк М.А., Макэвой Дж.П., Ричи Дж.К.: Пилотное исследование структурированного интервью, посвященного сексуальной функции у мужчин с шизофренией.Биол психиатрия. 1994, 35 (1): 32-35. 10.1016/0006-3223(94)

    -9.

    КАС пабмед Google ученый

  • Nakonezny PA, Byerly MJ, Rush AJ: Взаимосвязь между уровнем пролактина в сыворотке и сексуальной функцией среди амбулаторных пациентов мужского пола с шизофренией или шизоаффективным расстройством: рандомизированное двойное слепое исследование рисперидона по сравнению с кветиапином. J Sex Marital Ther. 2007, 33 (3): 203-216. 10.1080/00

    0701267829.

    ПабМед Google ученый

  • Смит С.М., О’Кин В., Мюррей Р.: Сексуальная дисфункция у пациентов, принимающих обычные антипсихотические препараты.Бр Дж. Психиатрия. 2002, 181: 49-55. 10.1192/bjp.181.1.49.

    КАС пабмед Google ученый

  • Келли Д. и др.: Оценка сексуальной функции и уровня пролактина при резистентной к лечению шизофрении. Шизофр Рез. 2001, 49: 285-

    Google ученый

  • Kleinberg DL, et al: Уровни пролактина и нежелательные явления у пациентов, получавших рисперидон. J Clin Psychopharmacol.1999, 19 (1): 57-61. 10.1097/00004714-199

    0-00011.

    КАС пабмед Google ученый

  • Салливан Г., Лукофф Д.: Сексуальные побочные эффекты антипсихотических препаратов: оценка и вмешательства. Общественная психиатрия Хосп. 1990, 41 (11): 1238-1241.

    КАС пабмед Google ученый

  • Segraves RT: Влияние психотропных препаратов на эрекцию и эякуляцию человека.Арх генерал психиатрия. 1989, 46 (3): 275-284. 10.1001/archpsyc.1989.01810030081011.

    КАС пабмед Google ученый

  • DL K: Больной шизофренией: репродуктивный возраст и далее . Женщина-пациент, акушер-гинеколог. 2005, 30 (8): 22-31.

    Google ученый

  • Молони П., Эллиотт Г., Джонсон Х. Опыты с приапизмом. Дж Урол. 1975, 114 (1): 72-

    CAS пабмед Google ученый

  • Liu-Seifert H, et al: Сексуальная дисфункция у пациентов с шизофренией, получавших лечение обычными нейролептиками или рисперидоном.Нейропсихиатр Dis Treat. 2009, 5: 47-54.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Кикучи Т. и др.: Сексуальная дисфункция и гиперпролактинемия у японских пациентов с шизофренией, принимающих нейролептики. Прог Нейропсихофармакол Биол Психиатрия. 2012, 37 (1): 26-32. 10.1016/j.pnpbp.2011.11.016.

    КАС пабмед Google ученый

  • Авраам Г. и др.: Остеопороз и шизофрения: можем ли мы ограничить известные факторы риска?.Биол психиатрия. 1995, 38 (2): 131-132. 10.1016/0006-3223(95)00062-Л.

    КАС пабмед Google ученый

  • Abraham G, Friedman RH, Verghese C: Остеопороз, продемонстрированный с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии у пациентов с хронической шизофренией. Биол психиатрия. 1996, 40 (5): 430-431. 10.1016/0006-3223(96)82517-0.

    КАС пабмед Google ученый

  • Meaney AM, et al: Влияние длительного приема антипсихотических препаратов, повышающих уровень пролактина, на минеральную плотность костей у пациентов с шизофренией.Бр Дж. Психиатрия. 2004, 184: 503-508. 10.1192/bjp.184.6.503.

    КАС пабмед Google ученый

  • Авраам Г. и др.: Минеральная плотность костей и связь пролактина у пациентов с хронической шизофренией. Шизофр Рез. 2003, 59 (1): 17-18. 10.1016/С0920-9964(01)00321-8.

    ПабМед Google ученый

  • О’Кин В., Мини А.М.: Нейролептики: новый фактор риска остеопороза у молодых женщин с шизофренией?.J Clin Psychopharmacol. 2005, 25 (1): 26-31. 10.1097/01.jcp.0000150223.31007.e0.

    ПабМед Google ученый

  • Howard L, Kirkwood G, Leese M: Риск перелома бедра у пациентов с шизофренией в анамнезе. Бр Дж. Психиатрия. 2007, 190: 129-134. 10.1192/bjp.bp.106.023671.

    ПабМед Google ученый

  • Yarden PE, et al: Неблагоприятный исход переломов бедра у пожилых пациентов с шизофренией.Am J Психиатрия. 1989, 146 (3): 377-379.

    КАС пабмед Google ученый

  • Csermely T, et al: Связь между подростковой аменореей и климактерическим остеопорозом. Зрелые. 2007, 56 (4): 368-374. 10.1016/j.maturitas.2006.10.003.

    ПабМед Google ученый

  • Becker D, et al. Рисперидон, но не оланзапин, снижает минеральную плотность костей у женщин, страдающих шизофренией в пременопаузе.Дж. Клин Психиатрия. 2003, 64 (7): 761-766. 10.4088/JCP.v64n0704.

    КАС пабмед Google ученый

  • Мини А.М., О’Кин В.: Изменения минеральной плотности костей в течение года у молодых женщин с шизофренией: связь с лекарствами и эндокринными переменными. Шизофр Рез. 2007, 93 (1–3): 136–143.

    КАС пабмед Google ученый

  • Bilici M, et al: Классические и атипичные нейролептики и минеральная плотность костей у пациентов с шизофренией.Int J Neurosci. 2002, 112 (7): 817-828. 10.1080/002074502833.

    ПабМед Google ученый

  • Грэм С.М. и др.: Риск развития остеопороза и переломов у пациентов, принимающих антипсихотические препараты. Экспертное заключение Drug Safe. 2011, 10 (4): 575-602. 10.1517/14740338.2011.560112.

    КАС пабмед Google ученый

  • Bosse P, et al: Множественные нейроэндокринные опухоли у трансгенных мышей, индуцированные генами слияния Т-антигена c-kit-SV40.Онкоген. 1997, 14 (22): 2661-2670. 10.1038/sj.onc.1201122.

    КАС пабмед Google ученый

  • Szarfman A, et al: Атипичные нейролептики и опухоли гипофиза: исследование фармаконадзора. Фармакотерапия. 2006, 26 (6): 748-758. 10.1592/тел.26.6.748.

    КАС пабмед Google ученый

  • Doraiswamy PM, et al: Атипичные нейролептики и новообразования гипофиза в базе данных ВОЗ.Психофармаколь Булл. 2007, 40 (1): 74-76.

    ПабМед Google ученый

  • MacMaster FP, et al: Влияние нейролептиков на объем гипофиза при первом эпизоде ​​шизофрении, ранее не получавшем лечения: пилотное исследование. Шизофр Рез. 2007, 92 (1–3): 207–210.

    ПабМед Google ученый

  • Ван П.С. и др. Антагонисты допамина и развитие рака молочной железы.Арх генерал психиатрия. 2002, 59 (12): 1147-1154. 10.1001/archpsyc.59.12.1147.

    КАС пабмед Google ученый

  • Фава М. и др.: Психосоматические аспекты гиперпролактинемии. Психотер Психосом. 1983, 40 (1–4): 257–262.

    КАС пабмед Google ученый

  • Келлнер Р. и др.: Гиперпролактинемия, дистресс и враждебность. Am J Психиатрия. 1984, 141 (6): 759-763.

    КАС пабмед Google ученый

  • Buckman MT, Kellner R: Уменьшение дистресса при гиперпролактинемии с помощью бромокриптина. Am J Психиатрия. 1985, 142 (2): 242-244.

    КАС пабмед Google ученый

  • Келли Д.Л., Конли Р.Р.: Оценка сексуальной функции у пациентов с резистентной к лечению шизофренией. Шизофр Рез. 2003, 63 (1–2): 195–196.

    ПабМед Google ученый

  • DL K: Рекомендации по лечению женщин с шизофренией.J Женское здоровье. 2006, 15: 1132-1140. 10.1089/jwh.2006.15.1132.

    Google ученый

  • Shim JC, et al: Дополнительное лечение частичным агонистом дофамина, арипипразолом, при гиперпролактинемии, вызванной нейролептиками: плацебо-контролируемое исследование. Am J Психиатрия. 2007, 164 (9): 1404-1410. 10.1176/appi.ajp.2007.06071075.

    ПабМед Google ученый

  • Kim KS, et al: Влияние оланзапина на уровень пролактина у пациенток с шизофренией, получавших рисперидон.Дж. Клин Психиатрия. 2002, 63 (5): 408-413. 10.4088/JCP.v63n0506.

    КАС пабмед Google ученый

  • Lee BH, Kim YK, Park SH: Использование арипипразола для лечения симптоматической гиперпролактинемии, вызванной антипсихотиками: пилотное исследование. Прог Нейропсихофармакол Биол Психиатрия. 2006, 30 (4): 714-717. 10.1016/j.pnpbp.2006.02.001.

    КАС пабмед Google ученый

  • Byerly MJ, et al: Влияние арипипразола на уровни пролактина у пациентов с шизофренией во время перекрестного титрования с рисперидоном или оланзапином: анализ рандомизированного открытого исследования.Шизофр Рез. 2009, 107 (2–3): 218–222.

    ПабМед Google ученый

  • Chen CY, et al: Улучшение сывороточного пролактина и сексуальной функции после перехода на арипипразол с рисперидона при шизофрении: серия случаев. Психиатрия Clin Neurosci. 2011, 65 (1): 95-97. 10.1111/j.1440-1819.2010.02156.х.

    КАС пабмед Google ученый

  • Casey DE и др.: Перевод пациентов на арипипразол с других нейролептиков: многоцентровое рандомизированное исследование.Психофармакология (Берл). 2003, 166 (4): 391-399. 10.1007/s00213-002-1344-3.

    КАС Google ученый

  • Kaneda Y, et al: Влияние перехода с типичных антипсихотических препаратов на атипичные на качество жизни и гонадные гормоны у пациентов мужского пола с шизофренией. Нейро Эндокринол Летт. 2004, 25 (1–2): 135–140.

    ПабМед Google ученый

  • Haddad PM, Hellewell JS, Wieck A: Гиперпролактинемия, вызванная антипсихотиками: серия иллюстративных отчетов о случаях.Дж Психофармакол. 2001, 15 (4): 293-295. 10.1177/026988110101500408.

    КАС пабмед Google ученый

  • Kuloglu M, et al: Преимущества перевода пациенток с шизофренией на арипипразол: тематическое исследование и краткий обзор литературы. Arch Womens Ment Health. 2010, 13 (5): 443-447. 10.1007/s00737-010-0150-х.

    ПабМед Google ученый

  • McCue RE и др.: Сравнительная эффективность нейролептиков второго поколения и галоперидола при острой шизофрении.Бр Дж. Психиатрия. 2006, 189: 433-440. 10.1192/bjp.bp.105.019307.

    ПабМед Google ученый

  • Taylor D: Галоперидол, оланзапин и рисперидон снижают частоту неэффективности лечения по сравнению с арипипразолом, кветиапином и зипразидоном при острой шизофрении. Доказательное психическое здоровье. 2007, 10 (3):

  • Yuan HN, et al: рандомизированное перекрестное сравнение фитотерапии и бромокриптина с гиперпролактинемией, вызванной рисперидоном, у пациентов с шизофренией.J Clin Psychopharmacol. 2008, 28 (3): 264-370. 10.1097/JCP.0b013e318172473c.

    КАС пабмед Google ученый

  • Lee MS, et al: Влияние бромокриптина на гиперпролактинемию, вызванную антипсихотическими препаратами: восьминедельное рандомизированное, слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое исследование. Психиатрия Clin Neurosci. 2010, 64 (1): 19-27. 10.1111/j.1440-1819.2009.02032.х.

    КАС пабмед Google ученый

  • Cohn JB, и др.: Влияние бромокриптина мезилата на индуцированную гиперпролактинемию у стабилизированных психиатрических амбулаторных больных, проходящих нейролептическое лечение.Нейропсихобиология. 1985, 13 (4): 173-9. 10.1159/000118184.

    КАС пабмед Google ученый

  • Cavallaro R, et al: Лечение каберголином гиперпролактинемии, вызванной рисперидоном: экспериментальное исследование. Дж. Клин Психиатрия. 2004, 65 (2): 187-90. 10.4088/JCP.v65n0207.

    КАС пабмед Google ученый

  • Andersohn F, Garbe E: Сердечные и внесердечные фиброзные реакции, вызванные агонистами дофамина, производными спорыньи и не производными спорыньи.Мов Беспорядок. 2009, 24 (1): 129-33. 10.1002/мдс.22385.

    ПабМед Google ученый

  • Wu RR и др.: Метформин для лечения аменореи, вызванной нейролептиками, и увеличения веса у женщин с первым эпизодом шизофрении: двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Am J Психиатрия. 2012, 169 (8): 813-21. 10.1176/appi.ajp.2012.110.

    ПабМед Google ученый

  • Nunes LV, et al: Стратегии лечения вызванной нейролептиками сексуальной дисфункции и/или гиперпролактинемии у пациентов со спектром шизофрении: обзор.J Sex Marital Ther. 2012, 38 (3): 281-301. 10.1080/00

    X.2011.606883.

    ПабМед Google ученый

  • Gopalakrishnan R, et al: Силденафил в лечении эректильной дисфункции, вызванной нейролептиками: рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, двустороннее перекрестное исследование с гибкими дозами. Am J Психиатрия. 2006, 163 (3): 494-9. 10.1176/appi.ajp.163.3.494.

    ПабМед Google ученый

  • Freeman B, Levy W, Gorman JM: Успешное монотерапевтическое лечение арипипразолом у пациента с шизофренией и пролактиномой.J Psychiatr Pract. 2007, 13 (2): 120-4. 10.1097/01.пра.0000265771.47153.а0.

    ПабМед Google ученый

  • Anghelescu I, Wolf J: Успешный переход на арипипразол после индукции гиперпролактинемии зипразидоном: отчет о клиническом случае. Дж. Клин Психиатрия. 2004, 65 (9): 1286-7. 10.4088/JCP.v65n0918f.

    ПабМед Google ученый

  • Steinhagen CK: Нормализация пролактина с помощью арипипразола у пациента с психотической депрессией и сопутствующей микроаденомой гипофиза.Психосоматика. 2007, 48 (4): 350-1. 10.1176/appi.psy.48.4.350.

    ПабМед Google ученый

  • Поткин С.Г. и др.: Арипипразол, антипсихотик с новым механизмом действия, и рисперидон в сравнении с плацебо у пациентов с шизофренией и шизоаффективным расстройством. Арх генерал психиатрия. 2003, 60 (7): 681-90. 10.1001/archpsyc.60.7.681.

    КАС пабмед Google ученый

  • Kane JM, et al: Эффективность и безопасность арипипразола и галоперидола по сравнению с плацебо у пациентов с шизофренией и шизоаффективным расстройством.Дж. Клин Психиатрия. 2002, 63 (9): 763-71. 10.4088/JCP.v63n0903.

    КАС пабмед Google ученый

  • McEvoy JP, et al: Эффективность и переносимость оланзапина, кветиапина и рисперидона при лечении раннего психоза: рандомизированное двойное слепое 52-недельное сравнение. Am J Психиатрия. 2007, 164 (7): 1050-60. 10.1176/appi.ajp.164.7.1050.

    ПабМед Google ученый

  • Kane JM, et al: Многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, 16-недельное исследование дополнительного арипипразола при шизофрении или шизоаффективном расстройстве, неадекватно леченном монотерапией кветиапином или рисперидоном.Дж. Клин Психиатрия. 2009, 70 (10): 1348-57. 10.4088/JCP.09m05154желт.

    КАС пабмед Google ученый

  • D-U J, et al: Дополнительное лечение арипипразолом при аменорее, вызванной рисперидоном. в Международном конгрессе по исследованию шизофрении (ICOSR). Шиз Булл. 2011, 37 (прил.): 307-

    Google ученый

  • Yasui-Furukori N, et al: Дозозависимые эффекты дополнительного лечения арипипразолом на гиперпролактинемию, вызванную рисперидоном, у пациенток с шизофренией.J Clin Psychopharmacol. 2010, 30 (5): 596-9. 10.1097/JCP.0b013e3181ee832d.

    КАС пабмед Google ученый

  • Lim S, et al: возможное повышение эффективности низких доз клозапина в сочетании с арипипразолом. Дж. Клин Психиатрия. 2004, 65 (9): 1284-5. 10.4088/JCP.v65n0918d.

    ПабМед Google ученый

  • Ziegenbein M, Kropp S, Kuenzel HE: Комбинация клозапина и зипразидона при резистентной к лечению шизофрении: открытое клиническое исследование.Клин Нейрофармакол. 2005, 28 (5): 220-4. 10.1097/01.wnf.0000183446.58529.30.

    КАС пабмед Google ученый

  • Clarke LA, Lindenmayer JP, Kaushik S: Увеличение дозы клозапина с арипипразолом при негативных симптомах. Дж. Клин Психиатрия. 2006, 67 (4): 675-6. 10.4088/JCP.v67n0420d.

    ПабМед Google ученый

  • Ziegenbein M, Wittmann G, Kropp S: Усиление арипипразолом клозапина при резистентной к лечению шизофрении: клиническое наблюдение.Клин по расследованию наркотиков. 2006, 26 (3): 117-24. 10.2165/00044011-200626030-00001.

    КАС пабмед Google ученый

  • Henderson DC, et al: Исследовательское открытое исследование арипипразола в качестве адъюванта к терапии клозапином при хронической шизофрении. Acta Psychiatr Scand. 2006, 113 (2): 142-7. 10.1111/j.1600-0447.2005.00612.х.

    КАС пабмед Google ученый

  • Karunakaran K, Tungaraza TE, Harborne GC: Является ли комбинация клозапин-арипипразол полезной при лечении резистентной шизофрении?Дж Психофармакол. 2007, 21 (4): 453-6.

    КАС пабмед Google ученый

  • Abu-Tair F, Kopitz J, Bergemann N: Клозапин в сочетании с арипипразолом у 5 пациентов с шизофренией. J Clin Psychopharmacol. 2006, 26 (6): 669-71. 10.1097/01.jcp.0000246206.65411.f5.

    ПабМед Google ученый

  • Rocha FL, Hara C: Преимущества комбинации арипипразола с клозапином: три клинических случая.Прог Нейропсихофармакол Биол Психиатрия. 2006, 30 (6): 1167-9. 10.1016/j.pnpbp.2006.03.024.

    КАС пабмед Google ученый

  • Mitsonis CI, et al: Аугментация арипипразолом при лечении остаточных симптомов у амбулаторных пациентов с хронической шизофренией, получавших клозапин: открытое пилотное исследование. Прог Нейропсихофармакол Биол Психиатрия. 2006, 31: 373-377.

    ПабМед Google ученый

  • Henderson DC, et al: Арипипразол добавляли к пациентам с шизофренией, получавшим лечение оланзапином с избыточным весом и ожирением.J Clin Psychopharmacol. 2009, 29 (2): 165-9. 10.1097/JCP.0b013e31819a8dbe.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Fan X, et al: Метаболические эффекты дополнительного арипипразола у пациентов с шизофренией, получавших клозапин. Acta Psychiatr Scand. 2013, 127 (3): 217-26. 10.1111/acps.12009.

    КАС пабмед Google ученый

  • Henderson DC, Doraiswamy PM: Связанные с пролактином и метаболические побочные эффекты атипичных нейролептиков.Дж. Клин Психиатрия. 2008, 69 (Приложение 1): 32-44.

    КАС пабмед Google ученый

  • О’Кин В.: Гиперпролактинемия, гипогонадизм и остеопороз, вызванные антипсихотиками, при лечении шизофрении. Дж Психофармакол. 2008, 22 (2 Приложение): 70-5. 10.1177/0269881107088439.

    ПабМед Google ученый

  • Американская психиатрическая ассоциация: диагностические критерии из DSM-IV-TR2000.2000, Вашингтон, округ Колумбия: Американская психиатрическая ассоциация, 370-

    . Google ученый

  • First MB, et al: Руководство пользователя по структурированному клиническому интервью для расстройств оси I DSM-IV (SCID-I): Версия для клиницистов. 1997, Вашингтон, округ Колумбия: American Psychiatric Press

    . Google ученый

  • Берек Дж.С., Адаши Э.Ю., Хиллард П.А.: Гинекология Новака. 1996, Балтимор, Мэриленд: Williams & Wilkins, 159

    Google ученый

  • Wiegel M, Meston C, Rosen R: Индекс женской сексуальной функции (FSFI): перекрестная проверка и разработка клинических пороговых показателей.J Sex Marital Ther. 2005, 31 (1): 1–20.

    ПабМед Google ученый

  • McGahuey CA, et al: Аризонская шкала сексуального опыта (ASEX): надежность и достоверность. J Sex Marital Ther. 2000, 26 (1): 25-40. 10.1080/00

    00278623.

    КАС пабмед Google ученый

  • Derogatis LR, et al: Шкала женского сексуального дистресса (FSDS): начальная валидация стандартизированной шкалы для оценки сексуального личного дистресса у женщин.J Sex Marital Ther. 2002, 28 (4): 317-30. 10.1080/00

    02448.

    ПабМед Google ученый

  • Общий JE, Gorham DR: Краткая психиатрическая рейтинговая шкала. Psychol Rep. 1962, 10 (79): 812-

    Google ученый

  • Andreasen NC: Шкала оценки негативных симптомов (SANS). 1983, Айова-Сити: Университет Айовы

    Google ученый

  • Addington D, Addington J, Maticka-Tyndale E: Оценка депрессии при шизофрении: Калгарийская шкала депрессии.Br J Psychiatry Suppl. 1993, 22: 39-44.

    ПабМед Google ученый

  • Guy W: Руководство ECDEU по оценке психофармакологии, пересмотренное (публикация DHEW № ADM 76–338). 1976, Роквилл, Мэриленд: Министерство здравоохранения и социальных служб США

    Google ученый

  • Randolph C, et al: Повторяемая батарея для оценки нейропсихологического статуса (RBANS): предварительная клиническая достоверность.J Clin Exp Neuropsychol. 1998, 20 (3): 310-9. 10.1076/jcen.20.3.310.823.

    КАС пабмед Google ученый

  • Бьюкенен Р.В., Карпентер В.Т.: Области психопатологии: подход к уменьшению неоднородности при шизофрении. J Нерв Мент Дис. 1994, 182 (4): 193-204. 10.1097/00005053-199404000-00001.

    КАС пабмед Google ученый

  • Посуда JE: Обновление опроса о состоянии здоровья SF-36.Позвоночник (Фила Па, 1976). 2000, 25 (24): 3130-9. 10.1097/00007632-200012150-00008.

    Google ученый

  • Авад А.Г.: Субъективная реакция на нейролептики при шизофрении. Шизофр Булл. 1993, 19 (3): 609-18. 10.1093/шбул/19.3.609.

    КАС пабмед Google ученый

  • Оценка качества жизни в клинических испытаниях сердечно-сосудистой терапии. Под редакцией: Dupuy HJ, Wenger NK.1984, Ле Жак, Нью-Йорк, стр. 170–183. Глава 9

    Google ученый

  • Archived: Разное
  • Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.

    2022 © Все права защищены.