Менингит новорожденных: Менингит у детей – клиника «Семейный доктор».

Содержание

Новости Педиатрического университета

В начале XX века туберкулезный менингит был широко распространенным заболеванием детского возраста со смертельным исходом. В 1905 г. выдающийся российский педиатр Н.Ф. Филатов, описывая течение и исходы туберкулезного менингита у детей, констатировал, что функция врача у постели ребенка, заболевшего туберкулезным менингитом, сводилась к предсказанию «когда малютка перестанет мучиться». Однако в 1948 году петербургские педиатры первыми в стране вылечили ребенка, больного туберкулезным менингитом. Это было настоящей сенсацией. О том, как это было, во Всемирный день борьбы с туберкулезом рассказывает заведующая кафедрой фтизиатрии СПбГПМУ, профессор Марина Эдуардовна Лозовская.

Большое внимание проблеме туберкулезного менингита у детей уделял профессор Петр Сергеевич Медовиков (1873-1941) – основатель и заведующий первой в России кафедры детского туберкулеза, созданной в 1930 г. в Ленинградском институте Охраны материнства и младенчества (ОММ), ныне это кафедра фтизиатрии Санкт-Петербургского государственного педиатрического медицинского университета.

 

В 1916 г. вышло первое в России руководство для практических врачей и студентов, принадлежащее перу П.С.Медовикова «Туберкулез в детском возрасте». В главе «Туберкулезный менингит» профессор П.С. Медовиков описал 194 случая туберкулезного менингита у детей, которые он наблюдал за 5 лет, все они, кроме одного (туберкулезная природа которого была сомнительна) закончились летальным исходом. Таким было типичное течение туберкулезного менингита в доантибактериальный период. С момента основания кафедры туберкулезный менингит стал одним из важных научных и практических направлений ее работы. Огромным прорывом в борьбе с туберкулезным менингитом стало внедрение вакцинации новорожденных и грудных детей вакциной БЦЖ по Кальметту. Уже в 1928 г. врачи клиники детского туберкулеза стали инициаторами проведения прививок БЦЖ детям Ленинграда. 

Постановлением Наркомздрава вся оперативная работа по вакцинации в Ленинграде с 1 июня 1934 года была возложена на Институт Охраны материнства и младенчества под ответственность директора института. При Институте ОММ была создана Кальметтовская лаборатория, она помещалась в отдельном здании и изготавливалась там только одна вакцина БЦЖ. Введение противотуберкулезной вакцинации позволило резко сократить заболеваемость детей туберкулезным менингитом, однако существенно не повлияло на его исходы. До начала 50–х годов прошлого века смертельный исход наблюдался практически у 100% заболевших. 

Переворотом в лечении туберкулеза было открытие американским бактериологом С.Я.Ваксманом в 1944г. первого высокоэффективного противотуберкулезного препарата – антибиотика стрептомицина (Нобелевская премия, 1952 г.). Началась бактериальная эра борьбы с туберкулезом. Применение стрептомицина при туберкулезном менингите вызвало благоприятный эффект, однако способы его введения разрабатывались постепенно. В 1947-48 годах началось систематическое применение стрептомицина по методу, предложенному академиком
Л.С.Штерн
– введение антибиотика в субарахноидальное пространство, в большую мозговую цистерну (субокципитально). Лечение оказало положительное действие, но полного благополучного исхода удавалось достигнуть еще у незначительной части больных.

Первое сообщение населению Ленинграда об успешном лечении туберкулезного менингита было сделано в газете «Ленинградская правда» 24 марта 1948 года, под заглавием «Новое в лечении менингита». В нем говорилось: «…На состоявшемся недавно заседании научного общества детских врачей доцент
С.И.Волчок
сообщил о благотворных результатах примененного им совместно с докторами А.Е.Певзнер и С.М.Шалыт лечения туберкулезного менингита стрептомицином… В Ленинградском медицинском педиатрическом институте стрептомицин применяется по методу академика Л.С.Штерн. На заседании было продемонстрировано несколько детей, которые, благодаря вспрыскиванию стрептомицина, находятся на пути к выздоровлению. В заключительном слове действительный член Академии медицинских наук М.С.Маслов отметил, что лечение туберкулезного менингита – крупное достижение советской медицины…» 

Доцент Соломон Ильич Волчок, заведующий кафедрой туберкулеза ЛПМИ с 1941-1951г. г., внес большой вклад в борьбу с туберкулезным менингитом, он является автором пособия для врачей «Ранняя диагностика туберкулезного менингита у детей». В клинике детского туберкулеза института в 50-е годы продолжали преобладать дети с туберкулезным менингитом, которые составляли более 40% от общего количества выбывших детей, и именно среди этой группы детей была самая высокая летальность (до 35%), являющаяся следствием поздней госпитализации детей, главным образом приезжих. Поэтому туберкулезный менингит оставался важным направлением научной работы кафедры туберкулеза, которую в 1958-1968 годах возглавляла к.м.н.
Варвара Митрофановна Фролова.

Она является автором уникального пособия для студентов педиатрического института «Туберкулезный менингит» (1965), не потерявшего своей актуальности и в наше время. В нем изложены принципы современного лечения туберкулезного менингита, основанные на комплексном применении антибактериальных препаратов, ведущими из которых являются препараты группы ГИНК, пункционный и беспункционный методы лечения. В наше время, благодаря улучшению эпидемиологической ситуации по туберкулезу, всеобщей вакцинации новорожденных, современным методам диагностики и лечения туберкулеза взрослых и детей, туберкулезный менингит стал редкостью и появляется в виде единичных случаев. Но необходимо помнить, что даже современные, наиболее рациональные методы лечения туберкулезного менингита при поздней диагностике не предотвращают тяжелых последствий болезни или смертельного исхода, особенно у детей раннего возраста. Тематика туберкулезного менингита является одним из научных направлений доцента кафедры фтизиатрии ФГОУ ВО СПбГПМУ к.м.н.

Л.В.Клочковой, которая оказывает консультативную помощь учреждениям практического здравоохранения по диагностике этой грозной формы туберкулеза. Однако самая лучшая профилактика туберкулезного менингита – овладение будущими врачами педиатрами основами ранней диагностики и профилактики заболевания. Сотрудники кафедры фтизиатрии продолжают славные традиции своих предшественников в борьбе с туберкулезным менингитом.

Заведующая кафедрой фтизиатрии
профессор М.Э.Лозовская

Вирусный менингит у детей

Педиатрия

Татьяна Моисеева:

Добрый вечер, дорогие слушатели! С вами канал Медиадоктор и программа «Здоровое детство». Ее ведущие, я, Татьяна Моисеева, и Мария Рулик. Здравствуйте, Мария. 

Мария Рулик:

Здравствуйте, Татьяна. 

Татьяна Моисеева:

Сегодня в нашей студии гость Кудрявцева Елена Викторовна, врач-невролог детской инфекционной клинической больницы №6. Здравствуйте, Елена Викторовна. 

Елена Кудрявцева:

Здравствуйте!

Татьяна Моисеева:

И тема нашей сегодняшней программы «Менингит у детей». Менингит является одним из самых страшных и опасных заболеваний центральной нервной системы, особенно в детском возрасте.

И мы знаем, что несмотря на прогресс в области диагностики и развития фармакологической отрасли в лечении менингитов, в разработке антибиотиков, все равно летальность от менингитов составляет довольно высокий процент. И диагностика остается до сих пор затруднена, так как часто клиническая картина бывает смазанной. Сегодня мы попытаемся выяснить, как не пропустить менингит, как его профилактировать и вовремя обратиться к врачу, и как лечить. Елена Викторовна, расскажите нам, пожалуйста, что же такое менингит. 

Елена Кудрявцева:

Менингит – это заболевание, характеризующееся воспалением мозговых оболочек. 

Мария Рулик:

Мы знаем вирусные, бактериальные, что это такое?

Елена Кудрявцева:

Источником инфекции могут быть как бактерии, так и вирусы. 

Мария Рулик:

Но если мы говорим о совсем маленьких детках, если мы берем новорожденных, то чаще всего у этих детей что является возбудителем? 

Елена Кудрявцева:

У новорожденных детей отдельный класс возбудителей, чаще всего бактериальные менингиты, вызываются стрептококком группы Б, энтерококками. У более старших детей это менингококк, в периоде новорожденности он встречается крайне редко, в основном это уже у детей старше 2-3 лет. 

Татьяна Моисеева:

А как же попадают все-таки стрептококки к новорожденным? Доношенная беременность очень часто, и вдруг менингит у новорожденного ребенка. Как так получается?

Елена Кудрявцева:

Чаще всего носителем возбудителя является мать, возбудитель проникает к новорожденному через родовые пути матери, через слизистые оболочки и кожную флору, которая обитает на человеке. 

Татьяна Моисеева:

Что может насторожить в первую неделю жизни, что все-таки ребенок болен, есть риск возникновения менингита?

Елена Кудрявцева:

Предрасполагающими факторами могут быть инфекции мочевых путей матери, патологически текущая беременность, например, заканчивалась хориоамнионитом, внутриутробное инфицирование плода. Также недоношенность играет крайне важную роль, потому как снижена иммунная сопротивляемость организма.  

Мария Рулик:

Матери могут знать заранее, являются ли они опасными для собственного ребенка? Может быть, можно проверять маму перед тем, как она родит ребенка, чтобы избежать этого заражения?

Елена Кудрявцева:

К сожалению, не всегда матери проходят полное обследование и до беременности, и во время беременности, и не всегда возбудителя удается выявить. 

Мария Рулик:

То есть даже если проходить все обследования, то не всегда можно исключить?

Елена Кудрявцева:

Да, конечно. 

Мария Рулик:

Любая мама должна быть готова к тому, что такое может произойти и с ней тоже. 

Елена Кудрявцева:

Да, любой, даже родившийся здоровым новорожденный подвержен заболеванию. 

Татьяна Моисеева:

Родился ребенок и по каким-то причинам – недоношенность, или воспалительные изменения в клиническом анализе крови, или температура – попал в первую неделю в больницу, еще не выписался из роддома. Мы же не всем исключаем менингит. Когда мы приходим к тому, что мы подозреваем менингит и начинаем именно его исключать, что нас настораживает? 

Елена Кудрявцева:

Особенностью менингитов у новорожденных детей является скрытая симптоматика. Она размыта, потому как помимо менингита такая клиническая картина может встречаться при других заболеваниях. И очень важно исключить все эти заболевания. Диагностика менингита является значимой. 

Особенностью менингитов у новорожденных детей является скрытая симптоматика. Она размыта, потому как помимо менингита такая клиническая картина может встречаться при других заболеваниях.

Татьяна Моисеева:

То есть менингит мы исключаем в последнюю очередь. Сначала мы начинаем с других заболеваний. 

Елена Кудрявцева:

Нет, здесь главное – исключить менингит, наверное, в первую очередь. Чем раньше поставлен диагноз, начато лечение, тем лучше исход заболевания, быстрее наступает выздоровление.  

Татьяна Моисеева:

Если выписали домой ребенка, до года какие симптомы у менингита являются классическими?

Елена Кудрявцева:

У детей до года классических симптомов не бывает, потому что они выражаются в более позднем возрасте. Если говорить о новорожденных детях, то менингеальных знаков у них практически нет. То есть у них сразу появляется общемозговая симптоматика, она характеризуется либо угнетением, либо резким возбуждением с так называемым мозговым криком, отказом от еды. 

Татьяна Моисеева:

А температура всегда бывает?

Елена Кудрявцева:

Не всегда бывает температура. Либо она может резко снизиться, либо она резко повышается. То есть мама может сразу отметить изменения в состоянии малыша. Это крайняя точка того, что сегодня он был такой, а буквально полдня проходит, и ребенок совершенно другой. Видно, что он другой. 

Татьяна Моисеева:

В каком возрасте уже можно заподозрить по менингеальным знакам?

Елена Кудрявцева:

Наверное, старше года можно заподозрить.  

Мария Рулик:

Понятно, что ровно в год, в день рождения ребенок не меняется кардинально. Просто что я, как мама, знаю о менингите? Менингит – это очень-очень опасно, менингит может привести к летальному исходу, менингит выглядит как: это высокая температура, которую ты не можешь сбить, это общее состояние ребенка, болит голова, что-то еще. То есть это очень резкая картина, которую знают родители: отказ от еды, крик какой-то, некая сонливость или что-то еще, почти каждая молодая мамочка может списать это на сотню других причин – зубки полезли, плачет сегодня, кушать не хочет, потому что тоже зубки, животик беспокоит, все что угодно. Как родителям понять, что не так? Когда хватать телефон, звонить в скорую или, как минимум, вызвать педиатра хотя бы для того, чтобы он посоветовал, нужно ли с таким малышом к врачу, к неврологу, ложиться в больницу, проверяться? Как им понять эту разницу? 

Елена Кудрявцева:

Мамы сами видят по состоянию своего ребенка, что в данный момент он себя ведет не так, как вел вчера, что обычный для него режим – это уже вчерашний день. Он меняется кардинально, он отказывается от еды, у него рвота может быть, головная боль, вялость, апатия. 

Мария Рулик:

Годовалый ребенок не скажет, что голова болит. Вот как понять? То есть это сонливость, некая заторможенность… 

Елена Кудрявцева:

Плакать будет постоянно. 

Мария Рулик:

Плач постоянный. Нужен педиатр или нужно звонить в скорую?

Елена Кудрявцева:

Нужно звонить в скорую, в неотложную скорую помощь, если это при поликлиниках. 

Мария Рулик:

Приезжает врач скорой помощи, смотрит на ребенка, допустим, у него уже есть какие-то подозрения, ему кажется, что это может быть что-то более серьезное. Дальнейшие его действия? Он забирает ребенка? 

Елена Кудрявцева:

Если врач подозревает жизнеугрожающее состояние, то в таком случае требуется неотложная госпитализация ребенка. 

Мария Рулик:

А как диагностируется сам менингит, что является точной постановкой диагноза?

Елена Кудрявцева:

Точной постановкой диагноза является только люмбальная пункция, которая проводится в условиях стационара.  

Мария Рулик:

И что это? 

Елена Кудрявцева:

Это исследование, позволяющее выявить воспалительные изменения в ликворе – это спинномозговая жидкость. 

Мария Рулик:

Это что, укольчик, как берется?

Елена Кудрявцева:

Проводится по специальной методике. 

Мария Рулик:

Забор как происходит, просто чтобы родители понимали, что будут делать с малышом? Мы знаем, как берут кровь, мы знаем, как берут другие анализы. 

Елена Кудрявцева:

Проводится прокол спинномозгового канала, откуда берется жидкость. 

Мария Рулик:

Это больно?

Елена Кудрявцева:

Между определенными позвонками делается прокол иглой с мандреном, оттуда выходит жидкость, мы ее забираем на исследование. 

Татьяна Моисеева:

Для сравнения, наверное, более понятно родителям будет, что это похоже на эпидуральную анестезию, то есть это то же самое, тот же укол, только без постановки катетера, а просто втыкается маленькая иголочка, и мы получаем спинномозговую жидкость для анализа.  

Мария Рулик:

Это не опасно для ребенка, то есть никакой опасности ребенку не грозит?

Елена Кудрявцева:

Нет. 

Мария Рулик:

Отлично. И через сколько будет готов анализ? 

Елена Кудрявцева:

В течение часа. 

Мария Рулик:

В принципе, это достаточно быстро. В таком возрасте у малышей первым делом исключаются вот такие острые состояния, будь то менингит или что-то.

Елена Кудрявцева:

Если есть подозрения, менингит важно исключить в первую очередь. 

Мария Рулик:

Но все-таки настолько смазанная картина, я не уверена, что я бы разглядела такие признаки.

Елена Кудрявцева:

Для этого существуют показания к проведению люмбальной пункции. Например, лихорадка неясного генеза, когда мы не знаем, отчего ребенок температурит. То есть для этого собирается анамнез, выясняется, была ли вакцинация у ребенка, что может предшествовать, какие причины могут вызвать лихорадку. Собирается анамнез, кто болел в семье, может быть, в этот момент какая-нибудь вирусная инфекция дома. Чем болела мама во время беременности, если у нее был, допустим, хронический пиелонефрит, то часто очень у новорожденных деток есть инфекции мочевой системы. 

Мария Рулик:

Может давать температуру. 

Елена Кудрявцева:

Диагностический поиск вот на такие заболевания распространяется. При исключении возможных очагов инфекции также, это респираторная пневмония, например, у ребенка, если ее исключили, то за исключением остается проводить люмбальную пункцию. 

Мария Рулик:

Но если уже такой диагноз поставлен, то есть мы выяснили, что у ребенка все-таки менингит, на месте мамы я понимаю, что первое – это будет страх и некое опасение, потому что все мы знаем, что это очень серьезное заболевание. Какие сейчас есть методы лечения, и насколько быстро нужно среагировать, чтобы помочь? И какие последствия после перенесения столь серьезного заболевания? Чего ожидать, к чему готовиться родителям? Насколько долго будет это лечение, насколько опасно, сложно переносится малышами?

Елена Кудрявцева:

Если поставлен диагноз «менингит», все лечение будет основываться на количестве воспалительных клеток в анализе ликвора. Если мы возьмем за норму, допустим, 100 клеток и то, что выше 100, и насколько оно выше, от этого мы можем поставить такой прогноз, сколько будет проходить лечение. Но антибактериальная терапия примерно около двух недель должна проводиться. Проводится она по показаниям, начинается со стартовой терапии и в менингеальных дозах. То есть это повышенные дозы антибиотиков, не такие, как при других заболеваниях. 

Мария Рулик:

То есть это более усиленная терапия. 

Елена Кудрявцева:

Да, это усиленная терапия. При первой спинномозговой пункции берется анализ на посев, чтобы выделить возбудителя и определить антибиотикограмму, то есть чувствительность возбудителя к конкретному антибиотику. 

При первой спинномозговой пункции берется анализ на посев, чтобы выделить возбудителя и определить антибиотикограмму, то есть чувствительность возбудителя к конкретному антибиотику. 

Татьяна Моисеева:

Но это уже в дальнейшем, все равно с широкого спектра действия.  

Елена Кудрявцева:

Стартовая терапия, когда мы взяли только первую пункцию, мы еще не знаем, какой возбудитель. И берутся в этот момент антибиотики широкого спектра действия. Дальше, если приходит положительный посев, мы видим, что в посеве возбудитель, который к этому антибиотику чувствителен, мы продолжаем антибактериальную терапию в прежнем объеме. Если нет, то происходит смена антибактериальной терапии по чувствительности. 

Татьяна Моисеева:

Мы лечим, вторая пункция у нас уже может быть нормальной. А если она ненормальная, мы подключаем второй антибиотик или все-таки меняем терапию? 

Елена Кудрявцева:

Если мы видим, что на данном антибактериальным препарате идет положительная динамика, то есть снижается цитоз ликвора, уходят нейтрофилы, если это гнойный менингит, то есть тенденция к выздоровлению, к санации ликвора идет, то данным антибиотиком мы продолжаем терапию 7 дней после санации ликвора. Если в течение этого времени не достигнута санация, то происходит смена антибактериальной терапии с учетом антибиотикограммы. 

Мария Рулик:

Все это время ребенок находится в стационаре, то есть такие детки лечатся только в стационаре?

Елена Кудрявцева:

Только в стационаре, потому как это заболевание протекает тяжело. Даже на фоне терапии ребенок еще какое-то время чувствует себя очень плохо, и состояние тяжелое у таких пациентов. Естественно, в домашних условиях, тем более в амбулаторно-поликлинических, такие дети не лечатся. 

Татьяна Моисеева:

Наверное, еще стоит отметить, потому что детям все-таки препараты вводят преимущественно внутривенно при лечении менингита.

Мария Рулик:

Ставят катетеры.

Татьяна Моисеева:

Да, и они все с катетерами, домой такого ребенка отпустить практически невозможно. 

Мария Рулик:

Можно, наверное, но не стоит. Но с учетом того, что ему постоянно требуется какая-то помощь, провести те же анализы, посмотреть, улучшилось, ухудшилось. 

Татьяна Моисеева:

Насколько вероятен рецидив, повтор? Вот пролечили менингит, все хорошо, вроде две недели антибактериальной терапии, все пункции чистые, выписали домой. Может этот ребенок вдруг попасть опять с менингитом через неделю, например, или через две недели? Бывает ли рецидив менингита? Или все-таки это новое заболевание будет?

Елена Кудрявцева:

Я в своей практике таких случаев не встречала, чтобы после выписки ребенок повторно вернулся с диагнозом «менингит». Но, в принципе, возбудителей у нас много. Допустим, в этот раз ребенок переболел менингитом, вызванным стрептококком группы Б, через месяц риск заражения тем же менингококковым менингитом не исключается. 

Мария Рулик:

Мы говорим про новорожденных, малышей до года, их заболевание является заразным для окружающих? То есть насколько я знаю, менингит, в принципе, очень заразное заболевание, но мы говорим о другом, о менингококковых возбудителях. У малышей он заразен? 

Елена Кудрявцева:

Если существует воздушно-капельный путь передачи инфекции, то да. 

Мария Рулик:

А для мамы? С ним же находится мамочка.

Елена Кудрявцева:

Вообще, я сделала оговорку, если мы говорим о менингитах новорожденных, то это материнская микрофлора. 

Мария Рулик:

То есть они друг друга, в том смысле, что мама уже ему передала. 

Елена Кудрявцева:

Мама передала, и плюс ее организм уже выработал иммуноглобулины, которые борются, и у нее не возникнет этого заболевания. 

Мария Рулик:

А для своих братиков, сестричек, которые находятся дома, допустим, если это не первый ребенок, а второй?

Елена Кудрявцева:

Если они старше, то у них тоже иммунитет. 

Мария Рулик:

Это касательно младенческой. А если мы говорим о менингококковых. .. 

Елена Кудрявцева:

Да, все подвержены, все имеют риск заболеть менингококковой инфекцией.

Мария Рулик:

Если первые симптомы обнаружены, допустим, у малыша 2-3 лет, мама попадает в больницу с этим маленьким ребеночком, всем в семье стоит сдать анализы? Или что им нужно делать, надо куда-то бежать? 

Елена Кудрявцева:

Надо находиться под наблюдением специалистов, проводить профилактику. 

Мария Рулик:

А профилактика – это антибиотики всем быстренько раздать?

Елена Кудрявцева:

Вводится однократная доза антибактериального препарата. 

Мария Рулик:

Потому что я знаю, что когда речь идет о профилактике, мы какие-то противовирусные препараты принимаем. 

Елена Кудрявцева:

Если был контакт с пациентом, который болеет менингококковой инфекцией, должна проводиться… 

Мария Рулик:

Всем, кто контактировал: бабушки, дедушки? 

Елена Кудрявцева:

Да.  

Мария Рулик:

Но чем проводить профилактику, это должен назначить врач. 

Елена Кудрявцева:

Врач-инфекционист, педиатр. 

Татьяна Моисеева:

Значит, мы профилактируем бактериальный иммунитет. А что с вирусными менингитами?

Мария Рулик:

А еще и вирусные есть? Вы мне расскажите тогда разницу, потому что я запуталась. Если с младенцами мне совершенно непонятно, как увидеть менингит, наверное, я очень утрированно говорю, я бы спутала все симптомы, о которых мы говорим, с зубами или с чем-нибудь еще. Наверное, там будет более яркая картина, когда был таким, стал другим. Я так понимаю, что главное – это когда резко происходит. То есть сегодня утром так, а к обеду ты получаешь совершенно другого младенца, вялого или наоборот, орущего и исходящего на крик, температура или что-то типа того. То есть резкое изменение поведения малыша должно быть сигналом к тому, что у вас не просто зубки, у вас может оказаться что-то более серьезное. С этим понятно. Как заболевают, тоже, наверное, понятно. И, в принципе, такой ребенок не опасен для окружающих его близких людей. Дальше у нас есть менингококковые, то есть это бактериальные. 

Елена Кудрявцева:

Да. 

Мария Рулик:

Если происходит, то всем опасно, очень заразно, заразиться может кто угодно. И кто к вам в гости заходил из друзей, тоже предупредите, потому что это очень заразная вещь. Дальше вирусный. Что это за зверь? 

Татьяна Моисеева:

У кого чаще встречается, и вообще насколько часто, или не такой частый, как бактериальный, может быть, не столь опасный? 

Елена Кудрявцева:

Нет, все менингиты – это тяжелые заболевания, как вирусные, так и бактериальные. Различаются они только тем, что название возбудителя другое. Каждый возбудитель – это уже особенности конкретного заболевания, специфика возбудителя, особенности течения болезни, по характерным осложнениям.  

Мария Рулик:

А то, как мы видим картину заболевания ребенка, симптоматику? 

Елена Кудрявцева:

Оно одинаково. 

Мария Рулик:

Она одинаковая для всех, кроме младенцев, у которых вся эта картина смазанная. То есть если мы говорим о бактериальном, то это резкое повышение температуры, которую родители сбрасывают всевозможными жаропонижающим, и буквально через 20 минут, через 30 минут температура обратно растет. Головная боль, если малыш способен сказать, что она у него болит или показать. Наверное, уже в год, два видно, что ребенку тяжело. Головная боль, что-то еще? 

Елена Кудрявцева:

Рвота. 

Мария Рулик:

Менингококцемия, это сыпь. Что-то еще есть такое?

Елена Кудрявцева:

Да, есть. Менингококкцемия – это крайне тяжелое осложнение менингококковой инфекции, при котором показана немедленная госпитализация в стационар.  

Менингококкцемия – это крайне тяжелое осложнение менингококковой инфекции, при котором показана немедленная госпитализация в стационар. 

Мария Рулик:

Вот эта сыпь появляется на фоне температуры и плохого состояния ребенка. 

Татьяна Моисеева:

Но это, так скажем, уже последний звонок. 

Елена Кудрявцева:

Она не первична, она всегда вторична. 

Мария Рулик:

Температура, головная боль – насколько быстро все это развивается? Вы пошли погулять, вернулись домой. И вы видите, что он немножечко вяленький, потрогали лобик – у него, наверное, температурка, чаще всего положили его подремать. И вот сколько часов проходит до того, что вы уже понимаете, что это все тяжело? Резко или это длительно, может, 2-3 дня? 

Елена Кудрявцева:

Не существует конкретного времени, это от 1 часа до нескольких дней может растянуться. Все зависит от иммунитета, способностей организма сопротивляться инфекции. 

Татьяна Моисеева:

Все-таки мы говорим, что они по клинической картине похожи на другие заболевания. И приходящий педиатр очень часто назначает стартовую антибактериальную терапию, которая приглушает, поскольку широкого спектра. И вроде бы ребенок начинает идти на поправку, а при отмене все возобновляется. 

Мария Рулик:

Тут можно упустить в этот момент. Мне просто всегда казалось, опять-таки, я далека от врачебной темы, когда речь шла о менингитах, что это всегда настолько явная, яркая картина, которую упустить просто невозможно. То есть это действительно та температура, которую невозможно сбить, тем более, если мы говорим о детях чуть постарше, 2-3-4 года. Чаще всего все уже столкнулись с какими-то заболеваниями, пусть даже вирусными, с легкой температурой. И каждая мама уже знает, что вот это лекарство от жара нам помогает, вот это лекарство должно подействовать через 2 часа и дать моему ребенку хотя бы 12 часов ровного, хорошего состояния. И когда ты видишь, что это не помогло, ребенок выпил жаропонижающее, ему не стало легче, он не лег и не уснул. Ему становится все хуже, через час у него опять та же температура, его рвет, у него болит голова. Мне казалось, что это должно быть видно, или это не так?

Татьяна Моисеева:

У более старшего возраста, наверное, это больше видно. На самом деле, не сразу по накатанной, по нарастанию заболевание. Как раз та сыпь, которая появляется, является практически финальной стадией. То есть это уже тогда, когда совсем все страшно и совсем все плохо. У нас такие дети еще есть, которые поступают с этой звездчатой сыпью, когда все совсем упущено.

Мария Рулик:

Если вдруг у вас возникает какая-то нестандартная для вас ситуация, будь то высокая температура, рвота или головная боль, или вы просто не понимаете, никогда такого еще не видели у своего малыша, вызывайте скорую. И пусть врачи помогут вам разобраться для того, чтобы не допустить уже более запущенных случаев. Но мы затронули тему, но ее не проговорили, о том, чего боятся больше всего родители при слове «менингит» – конечно, лечение: поможет, не поможет, как быстро малыш поправится, но и того, что бывает после.

Елена Кудрявцева:

Об осложнениях. 

Мария Рулик:

Да, мы совсем чуть-чуть проговорим, есть или нет, как часто встречаются. Понятно, что с осложнениями работают во многих случаях узкие специалисты, но чего стоит опасаться и на что обратить внимание?

Татьяна Моисеева:

Что самое страшное и самое частое, какое осложнение?

Мария Рулик:

Мы вернемся опять к младенцам, давайте поговорим о них, у них свой собственный вид менингита. Что у них бывает?

Елена Кудрявцева:

У детей в раннем послеродовом периоде заболевших менингитом бывают такие осложнения, как абсцессы головного мозга, гидроцефалия, то есть расширение ликворных путей головного мозга. Все это бывает связано с конкретным возбудителем. То есть чаще всего, допустим, энтерококки, такие последствия. После энтерококкового менингита такие последствия наблюдаются. Если по частоте встречаемости брать, может быть, из 100 детей, переболевших менингитом, у двоих будут осложнения. 

Мария Рулик:

Не так уж и часто. 

Елена Кудрявцева:

При условии, что начато лечение менингита вовремя, последствий можно избежать. Скорее всего, такая частота говорит о том, что лечение начато в срок. 

Мария Рулик:

А если мы говорим о более старшем возрасте, то есть если мы говорим о менингококковых, о бактериальном менингите, то там какие-то есть?

Елена Кудрявцева:

Они все стандартные. Просто существуют опасности, когда ребенок болен менингитом, у него риски, неважно, при какой флоре. 

Мария Рулик:

То есть все одинаковые осложнения будут. Всегда ли они встречаются?

Елена Кудрявцева:

Нет, не всегда. 

Мария Рулик:

И чем раньше начато лечение, тем больше шансов избежать. 

Елена Кудрявцева:

Тем больше шансов избежать осложнений. 

Мария Рулик:

Но если вдруг все пошло не по плану? Понятно, что мы все хотим помочь ребенку, как врачи, так и родители. Но вот не разглядели, упустили, оказалась смазанная картина, и ребенок попадает в тяжелом состоянии. Шансы на выздоровление есть? 

Елена Кудрявцева:

Конечно.

Мария Рулик:

Лечение будет более затяжное?

Елена Кудрявцева:

Да. То есть ему потребуется больше времени. 

Мария Рулик:

Сложнее та же самая терапия. 

Елена Кудрявцева:

Плюс есть еще такой момент, что осложнения имеют отдаленные последствия. То есть необязательно они сразу после, на фоне терапии выявляются, они могут появиться уже после лечения, то есть даже после выписки из стационара. И не зря за детьми, которые перенесли менингит сразу после рождения, существует наблюдение в амбулаторно-поликлинических условиях врачом-неврологом в течение первых двух лет жизни для того, чтобы исключить возможные осложнения. 

Мария Рулик:

А какие могут быть длительные осложнения? Из всего, что я слышала, когда мамочки сидят около песочницы и друг другу шушукают, все боятся глухоты. Вот это то, что на слуху у всех родителей: ребенок переносит менингит и полностью теряет слух. 

Елена Кудрявцева:

Это выявить можно сразу. 

Мария Рулик:

Понятно, что это страшно звучит, но, насколько я знаю, это тоже имеет возможность некой коррекции, сложной, оперативной, но можно с этим справиться. Но это сразу. Вы говорите, два года наблюдают амбулаторно. А что может через два года появиться, какие-то неврологические последствия?

Елена Кудрявцева:

Неврологические последствия, отставание в психомоторном развитии. 

Мария Рулик:

То есть страдает мозг. 

Елена Кудрявцева:

Да, конечно. 

Мария Рулик:

Это происходит из-за действия менингита. Это можно отслеживать каким-то образом?

Елена Кудрявцева:

Поэтому и происходит наблюдение у невролога в течение первых двух лет жизни. 

Мария Рулик:

Это нейросонография?

Елена Кудрявцева:

Нейросонография и осмотр невролога. 

Мария Рулик:

И соответствие возрасту, что-то должен делать ребенок в определенном возрасте. Это как-то корректируется? 

Елена Кудрявцева:

Корректируется специальными препаратами, которые назначает невролог при выписке из стационара. 

Мария Рулик:

То есть пренебрегать неврологом даже после того, как вы уже все прошли, все этапы, и вам кажется, что вы здоровы, не стоит, таким деткам нужно наблюдение, нужно продолжать дружить с неврологом, ходить к нему как минимум раз в год? Чаще? Потому что я знаю, что первый год к Вам дети чаще ходят, а потом уже раз в год. 

Елена Кудрявцева:

Чаще. На первом году – это каждый месяц. 

Мария Рулик:

Для детей, перенесших данное заболевание?

Елена Кудрявцева:

Да, нужно наблюдаться каждый месяц, чтобы отслеживать, как ребеночек развивается, как он идет по конкретным этапам. Ведь во время заболевания, когда ребенок болеет, пусть это две недели или месяц, кто-то болеет полтора месяца, в это время ребенок не развивается. То есть он не может давать какие-то навыки в течение болезни.

Мария Рулик:

Первую неделю, я так понимаю, совсем тяжело, но потом он уже как-то оживает. 

Елена Кудрявцева:

Он оживает, но все равно немного запаздывает. Допустим, больному ребенку мы не вводим прикорм, мы не делаем массаж, если у него были проблемы с мышечным тонусом, например, то во время лечения менингита. И, соответственно, тот ребенок, который болеет, имеет право отставать от сверстников на вот этот период болезни. 

Мария Рулик:

Плюс возможные последствия. 

Елена Кудрявцева:

Плюс последствия менингита. 

Татьяна Моисеева:

О лечении, симптомах и последствиях мы поговорили. Как не допустить менингит?

Мария Рулик:

Не ходить никуда. 

Татьяна Моисеева:

Стала применяться вакцина, которую уже педиатры стали советовать, неврологи многие советуют. Пока она еще не введена в обязательный календарь прививок. 

Мария Рулик:

Обещают к 2019-му году. 

Татьяна Моисеева:

Что за вакцина, когда ее вводить, вообще, стоит ли, кому вводить, что за контингент, всем ли подряд, взрослым, детям, и можно ли новорожденным?

Елена Кудрявцева:

В России сейчас существует вакцина, называется она Менактра. Вакцинация проводится не раньше двух лет, то есть новорожденным деткам она не проводится. Вакцинация против конкретно менингококковой инфекции. 

Мария Рулик:

Бактериальная. 

Елена Кудрявцева:

Против менингококка. Она вводится двукратно детям младше семилетнего возраста. 

Мария Рулик:

Два раза, а старше один раз. 

Татьяна Моисеева:

А взрослым?

Елена Кудрявцева:

Тоже один. 

Татьяна Моисеева:

То есть взрослым тоже можно?

Елена Кудрявцева:

Но, к сожалению, на данный момент она не входит в национальный календарь прививок. Она только платно. 

Татьяна Моисеева:

Есть ли перспективы? Надеюсь, что они появятся в ближайшем будущем. 

Мария Рулик:

Мы проговорили, что менингитов, как оказалось, очень много, а знаем мы о них совсем немножко, я говорю за родителей. Раз она помогает только от менингококковых, как Вы считаете, имеет ли смысл вакцинировать?

Елена Кудрявцева:

Да, имеет. 

Татьяна Моисеева:

Или все-таки риск от других возбудителей получить менингит такой же, а вот только придумали от менингококка почему-то. Или все-таки менингококк более мощный возбудитель, тяжелее протекает? 

Мария Рулик:

И более заразный, чаще встречается. Почему, кстати, от него?

Елена Кудрявцева:

Я не могу ответить на этот вопрос, почему от менингококка. Я хочу своих детей привить, потому как если существует вакцина, то можно избежать заболевания, неважно, встретится ребенок с ним в своей жизни или нет. Это достаточно грозное заболевание, которое лучше профилактировать, чем лечить. 

Татьяна Моисеева:

Еще такой момент – а сезонность у менингита существует? Когда чаще и, может быть, опаснее, может, в то время не стоит ходить в кино, по торговым центрам. 

Елена Кудрявцева:

На самом деле, менингитом можно заболеть в любое время года, потому как учитывается при заражении несколько факторов: устойчивость организма к инфекциям, сопутствующие заболевания и так далее. То есть нельзя сказать, что сегодня можно ходить в то же кино, а завтра уже нельзя, потому что есть риск, что я заболею. Заболеть можно в любое время года. 

Мария Рулик:

Мы проговорили, что в основном дети. А взрослые проще переносят? 

Елена Кудрявцева:

Нет. Если говорить о менингитах у взрослых, то у взрослых чаще отмечаются осложнения, тяжело протекает заболевание, и отдаленные последствия у взрослых гораздо тяжелее и чаще. То есть они практически в 100 % случаев. 

Татьяна Моисеева:

То есть детям помогает их молодость?

Елена Кудрявцева:

Детям помогает незрелый мозг, который еще не выработал своих клеток, он, в принципе, незрелый, и поэтому там есть чему развиваться после перенесенного заболевания. У взрослого человека мозг уже сформирован, развиваться нечему, он может только потерять. По сути, если обращаться за вакцинацией, то вакцинировать не только малышей, но и обезопасить себя. Я по секрету могу сказать, я своих детей буквально месяц назад вакцинировала как раз по рекомендации педиатра, у меня был соблазн сделать себе тоже. Но это все-таки педиатр, надо идти к своему терапевту, и как-то это было все сложно. А сейчас я Вас послушала, думаю, надо было.

Татьяна Моисеева:

И себе тоже не забыть, еще всю семью заодно. 

Мария Рулик:

Просто здоровая семья – это когда здоровая мама. Счастливые дети при здоровой маме. Если они будут все такие хорошие, вакцинированные, а я слягу, я не думаю, что это доставит радости кому-то. Но, на самом деле, могу сказать на примере своих двух чудесных детей, как раз одному из которых было меньше семи лет, ему два раза кололи, а другой старше. Вакцина переносится прекрасно. Ничего, даже обещанного покраснения и некого зуда в месте введения вакцины не было. По крайней мере, у моих детей. 

Татьяна Моисеева:

Значит, хороший был педиатр, который привил их вовремя, на фоне полного здоровья, благополучия, хорошего иммунитета. 

Мария Рулик:

Это понятно, но в качестве сравнения могу сказать, что мы делали Пневмо 23, я делала обоим детям и обоим взрослым в семье. И мы разделились ровно пополам. Мы с сыном никак не отреагировали, а у мужа с дочерью было такое красное плечо и зуд, они сидели вдвоем, как обезьянки, одинаково чесались. Но тоже перенесли без каких-либо последствий. На самом деле, я считаю, что будет очень здорово, если данную вакцину включат в общий график, потому что как и пневмококковый, так и менингококковый, мне кажется, это мало того, что опасно, это часто встречаемое и страшное заболевание. Я слушаю вас, врачей, и мне становится не по себе. 

Татьяна Моисеева:

Итог программы можно свести опять к одному и тому же, к чему мы подводим каждую нашу передачу: не надо заниматься самолечением, на любую высокую температуру надо вызвать скорую помощь или неотложку. 

Мария Рулик:

Не бояться того, что скажут, что Вы, мамочка, паникуете, звоните по любому поводу. Звоните! Если вам страшно, уважаемые родители, берите трубку, звоните в скорую, зовите педиатра. 

Татьяна Моисеева:

Если рекомендуют госпитализироваться, обследоваться, то надо ложиться. Наверное, просто так тоже не предложат. 

Мария Рулик:

Да, не надо бояться, надо слушать врачей, и если ваш педиатр рекомендует какую-то вакцину, то тоже не стоит отказываться. Конечно, мы все можем подождать, когда это будет в общем календаре, но если есть такая возможность, не пренебрегайте ею, вакцинируйтесь, лечитесь, обращайтесь к врачам и будьте здоровы. Спасибо Вам большое. 

Елена Кудрявцева:

Спасибо. 

 

Менингит – это опасно, но излечимо

Что нужно знать о менингите. И почему нельзя медлить с обращением в больницу

С начала лета этого года в нескольких регионах России были зафиксированы вспышки менингита. Болезнь поражает в первую очередь детей и, хотя в Югре заболевания менингитом носят единичный характер, каждый человек должен иметь общее представление о симптомах и опасности этой болезни. Родителей это касается в первую очередь.

         Менингит (от греч. meninx — мозговая оболочка), воспаление оболочек головного и спинного мозга. Менингит классифицируют по возбудителю заболевания (вирусные, бактериальные, грибковые, туберкулёзные, сифилитические и др.), течению (острые, подострые, хронические), характеру изменений в спинномозговой жидкости (гнойные и серозные).

Заболеть менингитом можно в любом возрасте. Скорее заболеваемость зависит не от возраста, а от состояния организма. Так, например, недоношенным детям менингит грозит, прежде всего. Малыши, рожденные раньше положенного срока, подвергаются менингиту намного чаще, что объясняется ослабленным иммунитетом. Так же к группе людей, которые более подвержены болезни, можно отнести людей с различными пороками центральной нервной системы, с травмами головы или спины. Дети, у которых имеются нарушения в работе нервной системы входят в группу риска, при этом, чем более серьезное заболевание наблюдается у ребенка, тем большая вероятность развития менингита. В целом же факторов, которые, так или иначе, влияют на заболеваемость, много.

Заподозрил? Звони!

Заведующая детским инфекционным отделением Окружной клинической больницы Ханты-Мансийска врач-инфекционист высшей квалификационной категории  Алена Курганская – «Менингит – это воспалительное заболевание головного мозга. Источником инфекции может быть любой больной человек, носящий на себе вирусы или бактерии, а так же вода, пищевые продукты. Заболевание проявляется симптомами, характерными для любого инфекционного процесса. Это высокая температура — в пределах 39-40 градусов, тошнота и рвота. К сожалению, сбить такую высокую температуру обычными жаропонижающими средствами практически невозможно. Головная боль, на которую более взрослый ребенок может обратить внимание родителей. Кроме того, одной из характерных черт менингита в более тяжелых формах является состояние оглушения, ребенок может не откликаться на обращение. В особо тяжелых случаях течение болезни может доходить вплоть до коматозных состояний. Последствием менингита может стать образование парезов, параличей, иногда инвалидности. В то же время своевременное обращение за медицинской помощью  позволяет добиться полного выздоровления без осложнений».

Если заболевание было выявлено своевременно, а врачи приняли все необходимые меры, направленные на его ликвидацию – менингит не сопровождается серьезными последствиями. Как правило, после лечения ребенок может вести привычный образ жизни, поскольку основные системы организма не были повреждены.

«Поэтому, если у ребенка наблюдаются вышеописанные симптомы, родители должны незамедлительно обратиться за медицинской помощью к врачам, — говорит  заведующая детским инфекционным отделением Алена Курганская. — Это касается повышения температуры, головной боли, тошноты и рвоты. Так же внимательно нужно отмечать изменение в поведении ребенка. Так, одни дети неустанно плачут и слишком возбуждены, тогда как, другие наоборот – слишком вялые и могут спать длительное время.  Возбужденное состояние, монотонный плач – это тоже симптомы. Нарушение контакта между родителем и ребенком должно насторожить – это может быть связано с развитием острого инфекционного процесса, связанного с поражением центральной нервной системы или менингита. Конечно, температура, головная боль и некоторые другие симптомы могут сопровождать и любое другое инфекционное заболевание. Но и в этом случае обращение в больницу или вызов участкового педиатра обязательны! Переболеть незаметно менингитом, конечно нельзя. На своем личном опыте могу сказать, что не встречала случая, чтобы человек перенес какую-либо нейроинфекцию на ногах без обращения к врачу».

Осмотрительность и профилактика

«Менингиты бывают вирусной этиологии и бактериальной, — рассказывает заведующая детским инфекционным отделением. — В весенне-летний период идет подъем вирусных инфекций – возникают серозные не очень тяжелые менингиты вирусной природы, источником которых может быть как больной человек, так и переносчики из живой природы-клещи (осложнение клещевого энцефалита), комары. В холодное время года чаще встречаются менингиты бактериальной этиологии, вызванные например менингококковой инфекцией.

Что касается мест с повышенным риском заболевания, их нельзя строго обозначить – источником являются люди, которые могут быть здоровыми носителями того или иного вируса или бактерии, либо  с острыми проявлениями болезни. Поэтому, при посещении того же детского сада, где ребенок контактирует с множеством детей, риск заражения повышается. Естественно, детские сады это всегда риск получения любого инфекционного заболевания.  Заражение может произойти и через воду.

В Югре регистрируются единичные случаи менингита. Если говорить о вспышках заболевания, которые были зарегистрированы в Краснодарском и Ставропольском крае, источники инфекции установлены специалистами – это как раз водный путь. Теплый регион располагает к тому, что дети будут купаться, контактировать с водой крупных водоемов. Поэтому шанс заражения повышается. Отсюда и массовое заражение.

Что касается профилактики, уберечь ребенка от заболевания менингитом позволит соблюдение общих правил гигиены, осмотрительный подход к местам отдыха на воде, если речь идет об отдыхе на Юге – бассейны будут намного безопаснее открытой воды. В любом случае,  если заведомо известно, что в этом регионе зафиксированы случаи заболевания. Кроме того, если брать во внимание энтеровирусную инфекцию, то заболевание может передаваться и с продуктами питания. Поэтому тщательно промывать фрукты и овощи – обязательно. От контактов с лицами, у которых проявляются признаки инфекционных заболеваний нужно отказаться».

статья с сайта http://cmphmao.ru/node/191

Страница статьи : Эпидемиология и инфекционные болезни

Деконенко Е.П., Куприянова Л.В., Головатенко-Абрамов К.В. и др. Листериозный менингит и его осложнения. Неврологический журнал. 2001; 2: 23-6.

Покровский В.И., Годованный Б.А. Листериоз В кн.: Покровский В.И. (ред.) Инфекционные болезни. М.; Медицина; 1996, 291-6.

Практическое руководство по антиинфекционной хемиотерапии. Под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н.Козлова. Смоленск, МАКМАХ, 2007.

Родина Л.В., Маненкова Г.М., Тимошков В.В. Факторы и пути заражения листериозом населения Москвы. Эпидемиология и инфекционные болезни. 2002; 4: 48-50.

Середа А.Д., Котляров В.М., Воробьев А.А., Бакулов И.А. Иммунитет при листериозе. Журнал микробиологии. 2000; 5: 98-102.

Тартаковский И.С., Малеев В.В., Ермолаева С.А. Листерии: роль в инфекционной патологии человека и лабораторная диагностика. М.; Медицина для всех; 2002.

Честнова Т.В. Диагностика листериоза у новорожденных. Эпидемиология и инфекционные болезни. 2001; 3: 45-47.

Эпидемиология и профилактика листериоза. Методические указания. М.; Федеральный ЦГСЭН МЗ России, 2002.

Ющук Н.Д., Кареткина Г.Н., Климова Е.А. и др. Листериоз: варианты клинического течения. Терапевтический архив. 2001; 11: 48-51.

Ющук Н. Д., Кареткина Г. Н., Деконенко Е. П. и др. Листериоз с поражением нервной системы. Терапевтический архив. 2007; 11: 57-60.

Под ред. Г.М. Савельевой, Г.Т. Сухих, В.Н. Серова и др. Акушерство. Национальное руководство. 2015.

Приказ Министерства здравоохранения РФ от 01.11.2012 № 572н. «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю «акушерство и гинекология» (за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий)».

Doganay M. Listeriosis: сlinical presentation. Immunol. Med. Microbiol. 2003; 31 (3): 173-5.

Girmenia C., Iori A. P., Bernasconi S., Testy A. M. et al. Listeriosis in recipientof allogeneic bone marron transplants from unrelated donors. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2000; 19 (9):711-4.

Temple M.E., Nahata M.C. Treatment of listeriosis. Ann. Pharmacoter. 2000; 34 (5): 656-61.

Madjunkov M; Chaudhry S; Ito S.Listeriosis during pregnancy. Arch Gynecol Obstet. 2017; 296(2): 143-52.

Larraín de la C D, Abarzúa C F, Jourdan H Fd, Merino O P, Belmar J C, García C P. Listeria monocytogenes infection in pregnancy: experience of Pontificia Universidad Católica de Chile University Hospital. Rev Chilena Infectol. 2008 Oct; 25(5): 336-41. Epub 2008 Oct 1.

Клинические рекомендации | Российское Общество Фтизиатров

Клинические рекомендации. Туберкулез у детей (проект для общественного обсуждения)

Временные методические рекомендации по оказанию противотуберкулезной помощи в условиях пандемии новой коронавирусной инфекции (COVID-19)

Федеральные клинические рекомендации по профилактике, диагностике и лечению туберкулёза у больных ВИЧ-инфекцией

Рабочей группой РОФ разработаны, согласованы с  Профильной комиссией  Экспертного совета в сфере здравоохранения  МЗ РФ по «Фтизиатрии» и утверждены Президиумом Правления РОФ и Пленумом РОФ следующие клинические рекомендации:

Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению туберкулеза органов дыхания с множественной и широкой лекарственной устойчивостью возбудителя (Издание третье).

Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению туберкулеза органов дыхания.

Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией.

Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению урогенитального туберкулеза.

Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению туберкулезного плеврита.

Федеральные клинические рекомендации по использованию метода клапанной бронхоблокации в лечении туберкулеза легких и его осложнений.

Федеральные клинические рекомендации по организации и проведению микробиологической и молекулярно-генетической диагностики туберкулеза.

В соответствии с п. 2 ст. 76 Федерального закона Российской Федерации от 21 ноября 2011 г. N 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» http://rg.ru/2011/11/23/zdorovie-dok.html клинические рекомендации (протоколы лечения) по вопросам оказания медицинской помощи разрабатываются и утверждаются медицинскими профессиональными некоммерческими организациями. Указанные клинические рекомендации являются руководством к действию.

Рабочей группой профильной комиссии по фтизиопедиатрии МЗ РФ утверждены следующие клинические рекомендации: 

Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению туберкулеза органов дыхания у детей.

Клинические рекомендации «Латентная туберкулезная инфекция (ЛТИ) у детей».

Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению туберкулезного менингита у детей.

Клинические рекомендации «Туберкулез органов дыхания у детей».

Клинические рекомендации «Выявление и диагностика туберкулеза у детей, поступающих и обучающихся в образовательных организациях».

Федеральные клинические рекомендации по вакцинопрофилактике туберкулеза у детей.

Неонатальный менингит: факторы риска, причины и неврологические осложнения

Иран J Child Neurol. 2014 Осень; 8(4): 46–50.

Насрин ХАЛЕССИ

1 Отделение неонатологии, Детская больница Али-Асгар, Иранский университет медицинских наук, Тегеран, Иран.

Ладан АФШАРХАС

2 Отделение детской неврологии, Детская больница Али-Асгар, Иранский университет медицинских наук, Тегеран, Иран.

1 Отделение неонатологии, Детская больница Али-Асгар, Иранский университет медицинских наук, Тегеран, Иран.

2 Отделение детской неврологии, Детская больница Али-Асгар, Иранский университет медицинских наук, Тегеран, Иран.

Автор, ответственный за переписку: Афшархас Л., доктор медицинских наук, N193, отделение детской неврологии, Детская больница Али Асгар, улица Шахид Дастгерди, 1919816766, Тегеран, Иран, Тел.: +98 21 22220041-5, Факс: +98 21 22220063, Электронная почта: [email protected]

Поступила в редакцию 11 ноября 2013 г.; Пересмотрено 15 мая 2014 г.; Принято 29 мая 2014 г.

Это статья с открытым доступом, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution (http://creativecommons.org/licenses/by/3.0/), который разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии правильного цитирования оригинальной работы. Эта статья цитировалась в других статьях в PMC.

Abstract

Objective

Новорожденные подвергаются большему риску сепсиса и менингита, чем дети других возрастов, и, несмотря на быструю диагностику возбудителей и лечение, они по-прежнему способствуют осложнениям и смертности. Это исследование определяет факторы риска, причины и неврологические осложнения неонатального менингита у госпитализированных новорожденных.

Материалы и методы

В этом описательном поперечном исследовании мы оценили 415 новорожденных с сепсисом и менингитом, поступивших в отделение интенсивной терапии новорожденных в нашем центре в период с 2008 по 2012 год. Регистрировались следующие данные: возраст, пол, масса тела при рождении. , пренатальные факторы риска, клинические признаки, анализ крови и спинномозговой жидкости, а также сонографические данные и исходы головного мозга.

Результаты

У 20 пациентов был менингит. Одиннадцать случаев (55%) были мужчинами.Средний возраст составил 8,41 дня, а средний вес при рождении — 2891,5±766 грамм. Плохое питание, судороги и тахипноэ были выявлены у 12 (60%), 11 (55%) и 6 (30%) пациентов соответственно. Пренатальными факторами риска были длительный разрыв плодных оболочек, вагинит у матери, бессимптомная бактериурия, недоношенность, низкая масса тела при рождении и асфиксия. У четырех пациентов были положительные посевы спинномозговой жидкости на Klebsiella pneumoniae 2 (50%), Enterococcus spp. 1 (25%) и стрептококк группы В 1 (25%) соответственно.В двух случаях был положительный посев крови на клебсиеллу пневмонии. Неврологическими осложнениями были отек головного мозга, субдуральный выпот и абсцессы головного мозга с гидроцефалией. Один новорожденный (5%) умер.

Заключение

Наше исследование предоставляет некоторую информацию о факторах риска, возбудителях и неврологических осложнениях неонатального менингита. Пренатальные обследования помогают диагностировать и снизить факторы риска этого опасного заболевания.

Ключевые слова: Неонатальный менингит, фактор риска, осложнения

Введение

Несмотря на развитие экспресс-диагностики возбудителей и новых антибиотиков, неонатальный менингит (НМ) вносит вклад в неонатальную смертность и заболеваемость во всем мире.Неонатальный менингит — это воспаление мозговых оболочек в течение первых 28 дней жизни (1). В зависимости от времени постановки диагноза он классифицируется как менингит с ранним началом (EOM) и менингитом с поздним началом (LOM). При ЭСО клинические признаки появляются в течение первых недель жизни. LOM происходит между 8-28 днями после рождения (2,3). Частота неонатального бактериального менингита колеблется от 0,25 до 1 на 1000 живорождений и встречается у 25% новорожденных с бактериемией (4,5). В развитых странах стрептококки группы В (СГБ) являются наиболее распространенными возбудителями бактериального менингита, на которые приходится 50% всех случаев.Еще 20% приходится на кишечную палочку (E. Coli). Таким образом, выявление и лечение инфекций мочеполовой системы у матери является важной стратегией профилактики (6). В развивающихся странах грамотрицательные бациллы, такие как Klebsiella и E. Coli, могут быть более распространены, чем СГБ, особенно при LOM (7,8). Кроме того, другие микроорганизмы, которые считаются причиной менингита, включают Enterobacter spp., Citrobacter spp. и Serratia spp. Менингит часто протекает более тяжело с грамотрицательными бактериями и с более высоким уровнем смертности и заболеваемости (9).Диагноз НМ основывается как на клинических проявлениях, так и на исследовании спинномозговой жидкости (ЦСЖ). Культура спинномозговой жидкости является отличным тестом для демонстрации менингита. Оценка количества лейкоцитов, уровня глюкозы и белка в ЦСЖ может помочь в диагностике (10). В этом исследовании оцениваются новорожденные, которые были госпитализированы с менингитом с 2008 по 2012 год в наш третичный центр. Мы оценили материнские и неонатальные факторы риска, клинические проявления, возбудителей и неврологические осложнения случаев неонатального менингита.

Материалы и методы

В это ретроспективное перекрестное исследование мы включили всех новорожденных, поступивших с диагнозом сепсис и менингит в Учебную детскую больницу Али-Асгар, Тегеран, в период с 2008 по 2012 год. наш центр по изучению сепсиса. Исключались дети старше 28 дней, врожденные инфекции (TORCHs-синдромы), аномалии центральной нервной системы и тяжелые внутрижелудочковые кровоизлияния.Люмбальная пункция регулярно выполнялась у каждого пациента как часть исследования сепсиса перед началом эмпирической антибиотикотерапии для исключения менингита. Окончательный диагноз менингита был основан на росте возбудителя из первичной культуры спинномозговой жидкости и сопутствующих клинических проявлениях (среди прочего, судорогах, термической нестабильности и пищевой непереносимости). Подозрение на менингит было диагностировано, если из посева ЦСЖ и характеристик ЦСЖ не был получен микроорганизм (количество лейкоцитов > 32/мм3 и > 29/мм3, уровень глюкозы < 34 мг/дл и < 24 мг/дл, уровень белка > 170 мг/дл). dl и > 150 мг/дл в качестве критериев менингита у доношенных и недоношенных новорожденных соответственно) наводит на мысль о НМ (11).Были зарегистрированы гестационный возраст (GA), пол, масса тела при рождении, начало инфекции (EOM, LOM), факторы риска, клинические данные, анализ CSF, CSF и культуры крови. Были исследованы такие факторы риска, как длительное излитие плодных оболочек (> 18 часов), вагинит матери и бессимптомная бактериурия, недоношенность (ГВ <37 недель), низкая масса тела при рождении (НМТ, то есть масса тела при рождении <2500 г), многоплодная беременность и асфиксия. . Были отмечены клинические признаки, такие как лихорадка, плохой аппетит, судороги и тахипноэ.

Были оценены лабораторные данные, такие как анализ ЦСЖ, кровь и посев ЦСЖ. Всем пациентам с менингитом проводилась эхография головного мозга. Новорожденных с аномалиями при УЗИ головного мозга обследовали с помощью магнитно-резонансной томографии головного мозга (МРТ). Зафиксирован уровень смертности. Данные были проанализированы с использованием SPSS (версия 14). Это исследование было одобрено комитетом по этике Иранского университета медицинских наук.

Результаты

С апреля 2008 г. по август 2012 г. из 415 новорожденных были госпитализированы для обследования на сепсис, у 20 пациентов (4–8%) диагностирован менингит.В общей сложности 55% пациентов были мужчинами. В общей сложности 16 пациентов (80%) были доношенными. Средняя масса тела при рождении составила 2891,5±766 грамм. В общей сложности у 13 пациентов (65%) была ЭСО, а у 7 пациентов (35%) — ЛОМ. Материнские факторы риска включали PROM, вагинит матери в третьем триместре и бессимптомную бактериурию. Неонатальными факторами риска НМ были недоношенность, низкая масса тела, многоплодная беременность и асфиксия (4). клинические данные включали плохое питание 12 (60%), судороги 11 (55%), тахипноэ 6 (30%), лихорадку 6 (30%), снижение рефлекса Моро 5 (25%), раздражительность 2 (10%), желтуху 2 (10%), выбухание родничка в 1 (5%) случаях.Среднее количество лейкоцитов в ЦСЖ составило 741±473 кл/мм3. Средние уровни глюкозы и белка в ЦСЖ составили 49±39 мг/дл и 120±93 мг/дл соответственно. Культуры спинномозговой жидкости были положительными у 4 (20%) пациентов, а возбудители включали klebsiella pneumoniae, GBS и Enterococcus spp. Посев крови был выполнен для всех пациентов, и у двух пациентов были положительные результаты посевов крови на клебсиеллу пневмонии с такими же результатами в посевах ЦСЖ ().

Таблица 1

Характеристики случаев неонатального менингита

1 1
2 (10%)
1 (5%)
1 (5%)
1 (5%) 1
переменных Раннее начало
(< 7 дней)
n=13
№(%)
Позднее начало
(> 7 дней)
n=7
№ (%)
Секс
М
Ж
9(45%)
4(20%)
2(10%)
5(25%)
Неонатальный РФ*
Предостереемость
LBW
ASPHYXIA
Несколько родов
4 (20%)
4 (20%)
2 (10%)
2 (10%)
None
Материнский RF 1
PROM
бессимптомные бактерии
Vaginitis
смертность NOTE 1 (5%)

Таблица 2

Результаты культур СМЖ и крови

Патогены №(%)
Культура спинномозговой жидкости
Enterococcus spp.
СГБ
Klebsiella pneumoniae
1(25%)
1(25%)
2(50%)
Посев крови
Klebsiella pneumoniae 2 (100%)

Всем пациентам с менингитом проводилось УЗИ головного мозга. Сонография головного мозга выявила аномальные результаты в виде ранних неврологических осложнений в четырех случаях (20%), включая гидроцефалию с образованием абсцесса, только гидроцефалию, субдуральный выпот и отек головного мозга (4).МРТ головного мозга была проведена для пациентов с аномальной эхографией головного мозга, и каждая из них была подтверждена. Смертность составила 5%. Этот случай был доношенным новорожденным мужского пола после тяжелых родов через естественные родовые пути, он был реанимирован на первых минутах жизни и имел судороги наряду с рефрактерностью к противоэпилептической терапии. Анализ спинномозговой жидкости после одной недели госпитализации показал аномальные результаты, включая лейкоциты = 450/мм3 (сегментоядерные клетки = 40%), эритроциты = 3/мм3, глюкоза = 4 мг/дл, белок = 230 мг/дл и глюкоза сыворотки при тех же время было 85 мг/дл.Посев крови и спинномозговой жидкости был отрицательным. Выраженный отек головного мозга, выявленный при УЗИ головного мозга и МРТ. Больной умер на 55-й день от дня рождения.

Таблица 3

Неврологические осложнения, наблюдаемые при сонографии головного мозга

1 (25%)
1 (25%)
1 (25%)
1 (25%)

обсуждение

В этом исследовании мы выявили 20 случаев неонатального менингита.Наши данные показали, что НМ встречается преимущественно у мальчиков, и наши результаты подтвердили выводы Laving et al и Kavuncoglu et al (2, 14). Они упомянули, что существует гендерная предрасположенность к менингиту.

В нашем исследовании, в соответствии с указанным возрастом пациентов на момент госпитализации (в их медицинских картах), 65% новорожденных были моложе 7 дней с РНМ, и это похоже на результаты Chang et al., которые среди Пролечено 85 пациентов с диагнозом НМ, у 51 (60%) была ЭСО.Стоит отметить, что распространенность НМ выше при сепсисе с поздним началом, но, согласно нашим данным, материнские факторы риска, способствующие ЭСО, чаще встречались у наших пациенток. Предлагается уделить больше внимания охране материнства и беременности, особенно в третьем триместре, ранней диагностике и лечению мочеполовых инфекций.

Согласно этому исследованию, факторами риска развития НМ у матери были PROM, вагинит матери в третьем триместре и бессимптомная бактериурия.В исследовании, проведенном в Турции, PROM был вовлечен в 12,5% случаев с EOM, и у 8,6% этих пациентов был положительный рост бактерий в культуре материнской мочи или шейки матки (14). Неонатальными факторами риска менингита в нашем исследовании были недоношенность, низкая масса тела, асфиксия и многоплодная беременность, что было аналогично Gerdes et al (15).

Имеющиеся признаки и симптомы НМ неспецифичны. Общие симптомы включают плохой аппетит, вялость, рвоту, респираторный дистресс и нестабильность температуры (11).В нашем исследовании наиболее частыми клиническими проявлениями были плохой аппетит, судороги и тахипноэ.

В нашем исследовании культура спинномозговой жидкости подтвердила наличие менингита в 20% случаев, а клебсиелла пневмония была наиболее часто выявляемым патогеном. Другими возбудителями были GBS и Enterococcus spp. В Aletayeb, который был похож на наше исследование, klebsiella pneumoniae была частой причиной EOM и LOM. Другими изолированными патогенами были Enterobacter, E.coli, Enterococcus spp., Pseudomonas aeruginosa и Staphylococcus aureus.При такой пропорции предлагается уделять больше внимания другим возбудителям, чем СГБ, при дородовом наблюдении в нашей стране. В нашем исследовании частота положительных культур ЦСЖ была ниже, чем в других источниках. Это может быть связано с антибиотикопрофилактикой у матери или задержкой LP у новорожденных, получавших антибиотики, и в этих ситуациях клиницисты должны полагаться на параметры ЦСЖ, особенно на лейкоциты и клинические особенности для определения НМ (10).

В этом исследовании положительные результаты посева крови были выявлены в 2 случаях (50%) пациентов с положительными посевами ликвора на тот же микроорганизм (klebsiella pneumoniae).Предполагается, что менингит часто возникает при отсутствии бактериемии и люмбальных пункций, что является важной частью диагностической оценки в подозрительных случаях (10). В общей сложности 58% случаев НМ в Aletayeb et al имели положительный результат посева крови на те же микроорганизмы, выделенные из ЦСЖ (2). Положительный посев крови в их исследовании был выше, чем в нашем исследовании, и эта разница может быть связана с более высокой частотой назначения антибиотиков во время родов и более низким качеством методов посева в нашем центре.

В настоящем исследовании неврологические осложнения были выявлены в 20% случаев при УЗИ головного мозга, включая гидроцефалию с образованием абсцесса и без него, субдуральный выпот и отек мозга. МРТ головного мозга подтвердила наши данные, и для оценки этих случаев были проведены нейрохирургические консультации. Kavuncoglu et al. патологическими сонографическими данными были дилатация желудочков, гидроцефалия и внутричерепное кровоизлияние 14). Рекомендуется проводить УЗИ головного мозга в качестве базового исследования у каждого младенца с подозрением на бактериальный менингит.У пациентов с осложненным бактериальным менингитом следующим методом выбора должно быть МРТ (16).

В нашем исследовании уровень смертности составил 5% из-за ассоциации асфиксии с НМ. В Aletayeb et al уровень смертности составил 30%. Эта разница может быть связана с более высоким уровнем низкой массы тела при рождении (60%) в их исследовании, что играет важную роль в смертности (2).

В нашем исследовании были некоторые ограничения, включая небольшой размер выборки и отсутствие технических средств для получения культуры вирусов при подозрении на небактериальный менингит.

В заключение мы обнаружили, что в нашем центре ЭСО встречается чаще, чем ВНО, а клебсиеллезная пневмония является наиболее частой причиной неонатального менингита. Неврологическими осложнениями у пациентов с НМ были гидроцефалия, отек головного мозга и субдуральный выпот. Уделение большего внимания пренатальным обследованиям может снизить материнские факторы риска и неврологические осложнения этого опасного заболевания.

Благодарность

Мы хотели бы поблагодарить персонал отдела медицинской документации больницы Али-Асгар.Там нет конфликта интересов.

Вклад автора:

Д-р Кхалесси собрал и проанализировал данные, а д-р Афшархас написал и отредактировал статью

Ссылки

1. Volpe JJ. Неврология новорожденного. 5-е издание. Филадельфия, Пенсильвания: Saunders Elsevier; 2008. Бактериальные и грибковые внутричерепные инфекции; стр. 916–56. [Google Академия]2. Алетаеб М., Фараджзаде С., Дехдаштян М. Одиннадцатилетнее исследование причин неонатального бактериального менингита в Ахвазе, Иран. Международная педиатрия.2010; 52: 463–466. [PubMed] [Google Scholar]3. Эдвардс М.С., Бейкер С.Дж. Сепсис у новорожденного. В: Гершон А., Хотез П.Дж., Кац С.Л., редакторы. Кругмана Инфекционные болезни детей. 11 выпуск. Филадельфия: Мосби; 2004. стр. 545–561. [Google Академия]5. Клейн Джо. Бактериальный менингит и сепсис. В: Remington JS, Klein JO, редакторы. Инфекционные болезни плода и новорожденного. 4-е издание. Филадельфия, Пенсильвания. В. Б. Сондерс; 2006. стр. 943–98. [Google Академия]6. Клингер Г., Чин К.Н., Бейен Дж. и др.Прогнозирование исхода неонатального бактериального менингита. Педиатрия. 2000 г., сен; 106 (3): 477–82. [PubMed] [Google Scholar]7. Тискумара Р., Факхари С.Х., Лю К.К., Нунтнарумит П., Луи К.М., Хаммуд М. и др. Неонатальные инфекции в Азии. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2009 март; 94: 144–8. [PubMed] [Google Scholar]8. Заиди А.К., Тавер Д., Али С.А., Хан Т.А. Возбудители, связанные с сепсисом у новорожденных и детей раннего возраста в развивающихся странах. Pediatr Infect Dis J. 28 января 2009 г. (1 Приложение): S10–8. [PubMed] [Google Scholar]9.Мухе Л., Тилахун М., Лулсегед С. и др. Этиология пневмонии, сепсиса и менингита у младенцев в возрасте до трех месяцев в Эфиопии. Pediatric Infect Dis J. 1999; 18 (Приложение 1): 56–61. [PubMed] [Google Scholar] 10. Гарджес Х.П., Муди М.А., Коттен С.М. и др. Неонатальный менингит: какова корреляция между культурами спинномозговой жидкости, культурами крови и параметрами спинномозговой жидкости? Педиатрия. 2006 г., апрель; 117 (4): 1094–100. [PubMed] [Google Scholar] 11. Эдвардс МС. Неонатальный сепсис. В: Мартин Р.Дж., Фанарофф А.А., Уолш М.С., редакторы.Фанарова и Мартина «Неонатально-перинатальная медицина». Заболевания плода и младенца. 9-е издание. Филадельфия: Эльзевир Мосби; 2010. С. 806–9. [Google Академия] 12. Лавинг А.М., Мусоке Р.Н., Васунна А.О., Ревати Г. Неонатальный бактериальный менингит в отделении новорожденных Национальной больницы Кеньятта. East Afr Med J. 2003;; 80: 456–62. [PubMed] [Google Scholar] 13. Chang Chien HY, Chiu NC, Li WC, Huang FY. Характеристики неонатального бактериального менингита в клинической больнице на Тайване в 1984–1997 гг. J Microbiol Immunol Infect.2000;33:100–4. [PubMed] [Google Scholar] 14. Кавункуоглу С., Гурсой С., Турел О., Алдемир Э., Хосаф Э. Бактериальный менингит новорожденных в Турции: эпидемиология, факторы риска и прогноз. J Infect Dev Cries. 2013;7(2):073–081. [PubMed] [Google Scholar] 15. Гердес Дж.С. Диагностика и лечение бактериальных инфекций у новорожденных. Педиатр Клин Нам. 2004; 51: 939–959. [PubMed] [Google Scholar] 16. Йикилмаз А., Тейлор АГ. Сонографические данные при бактериальном менингите у новорожденных и детей раннего возраста. Детская радиология.2008; 38: 129–137. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

Неонатальный менингит — StatPearls — NCBI Bookshelf

Непрерывное образование

Бактериальный менингит в неонатальный период остается крайне разрушительным состоянием с уровнем заболеваемости от 20 до 60 процентов. Общенациональная смертность может достигать 40 процентов в случаях лечения, которые происходят в течение первого месяца жизни. Восприимчивости младенцев к этому заболеванию способствуют многочисленные факторы. Иммунная незрелость младенцев является самым большим фактором, особенно недоношенных детей.Поскольку младенцам не делают первый набор прививок до 2-месячного возраста, высок риск бактериемии, которая потенциально может привести к бактериальному менингиту. Это упражнение иллюстрирует оценку и лечение неонатального менингита и рассматривает роль членов межпрофессиональной бригады в лечении пациентов с этим заболеванием.

Цели:

  • Опишите проявления неонатального менингита.

  • Обзор оценки неонатального менингита.

  • Определить варианты лечения неонатального менингита.

  • Объясните, как межпрофессиональная команда может работать совместно для предотвращения потенциально серьезных осложнений неонатального менингита, применяя знания о появлении, оценке и лечении этого заболевания.

Доступ к бесплатным вопросам с несколькими вариантами ответов по этой теме.

Введение

Бактериальный менингит в неонатальном периоде по-прежнему остается одним из самых разрушительных состояний с уровнем заболеваемости от 20% до 60%.[1] Общенациональная смертность может достигать 40% в пролеченных случаях в первый месяц жизни и до 10% после неонатального периода. Восприимчивости младенцев к этому заболеванию способствуют многочисленные факторы. Иммунная незрелость младенцев является самым большим фактором, особенно недоношенных детей. Поскольку младенцы не получают первую серию прививок до 2-месячного возраста, высок риск бактериемии, которая может привести к бактериальному менингиту.

К группам наибольшего риска относятся недоношенные дети, мальчики, малообеспеченное население и дети в детских садах.Кроме того, дети матерей с инфекцией, передающейся половым путем, включая генитальный герпес, и матери с положительным результатом теста на стрептококк группы B находятся в группе высокого риска. Матери, которые употребляли в пищу определенные виды продуктов, могут подвергаться риску передачи инфекции Listeria своим новорожденным, еще одному патогену, обнаруживаемому в неонатальной популяции. Грамотрицательные палочки, чаще всего Escherichia coli , способствуют значительной смертности. Стрептококк группы В продолжает оставаться наиболее частым возбудителем менингита в неонатальном периоде.

Этиология

Новорожденные особенно подвержены этому заболеванию из-за незрелости их иммунитета. Различные возбудители несут ответственность в зависимости от возраста ребенка, гестационного возраста и местоположения. Распределение микроорганизмов, наблюдаемое при неонатальном менингите, сходно с неонатальным сепсисом.[2] Заболевание классифицируется как раннее или позднее. Раннее начало происходит в течение первых 72 часов жизни. Позднее начало чаще наблюдается у недоношенных детей, и в этой популяции обнаруживается другой набор патогенов.

Заболеваемость менингитом с ранним началом значительно снизилась благодаря началу интранатального введения антибиотиков для борьбы с инфекцией, вызванной стрептококком группы B (GBS). Тем не менее, СГБ остается наиболее распространенной причиной как менингита, так и неонатального сепсиса, вызывая более 40% всех ранних инфекций [2]. Следующим распространенным патогеном в этой группе является E. coli , и он стал наиболее частой причиной раннего сепсиса и менингита среди детей с очень низкой массой тела при рождении (ОНМТ, менее 1500 г).[2]

В группе с поздним началом заболеваемость напрямую связана с гестационным возрастом и массой тела при рождении. Наиболее частыми возбудителями здесь являются коагулазонегативные стафилококки и Staphylococcus aureus , за которыми следуют E. coli и Klebsiella .

Другой бактерией, обнаруживаемой при менингите с ранним началом, является Listeria, и это также следует учитывать при покрытии антибиотиками. Заболевание с поздним началом должно охватывать дополнительные микроорганизмы в нозокомиальной среде, особенно в отделениях интенсивной терапии новорожденных, включая Pseudomonas aeruginosa и метициллин-резистентный Staphylococcus aureus .[3]

Следует учитывать вирусные заболевания, включая инфекцию, вызванную вирусом простого герпеса (ВПГ) и энтеровирусом. С подробным материнским анамнезом, указывающим на ее инфекцию ВПГ, настоятельно рекомендуется противовирусное покрытие.

Эпидемиология

Новорожденные особенно предрасположены к менингиту и сепсису из-за незрелости их клеточного и гуморального иммунитета. Они подвержены высокому риску бактериальных инфекций: от 10% до 20% лихорадящих младенцев в возрасте до 3 месяцев имеют серьезную бактериальную инфекцию.Бактериемия в два раза чаще возникает в первый месяц жизни.

В развитых странах неонатальный менингит с подтвержденным посевом оценивается в 0,3 случая на 1000 живорождений, но этот показатель, вероятно, занижен. Для младенцев в отделении интенсивной терапии новорожденных (ОИТН) из тех, у кого оценивали сепсис, только от 30% до 50% делают люмбальную пункцию, и в 75% случаев это происходит после начала лечения антибиотиками широкого спектра действия. Таким образом, это может повлиять на результаты культивирования.[2] Смертность составляет от 10% до 15%, а заболеваемость остается высокой.До 50% младенцев, переживших болезнь, имеют хронические неврологические последствия, включая судороги, когнитивные нарушения, двигательные проблемы, а также нарушения слуха и зрения.[3]

В развивающихся странах заболеваемость выше, от 0,8 до 6,1 на 1000 живорождений, при уровне смертности до 58%.[2] Сообщения в некоторых из этих стран вызывают подозрение, и заболеваемость, вероятно, выше.

Многочисленные источники сообщают, что за последние 40 лет смертность от этого заболевания значительно снизилась.Однако, несмотря на множество достижений неонатологии и медицины, заболеваемость не изменилась.

Патофизиология

Наиболее распространенным механизмом развития этого заболевания является первичная инфекция кровотока с попаданием в центральную нервную систему. Инфекция с ранним и поздним началом может проявляться по-разному, при этом инфекция с ранним началом имеет преимущественно материнское происхождение. В процессе родов младенец подвергается воздействию множества патогенов. Он может передаваться через влагалище на разорванные амниотические оболочки или вследствие контакта с кожей новорожденного при прохождении через родовые пути.Такие организмы, как Listeria monocytogenes  , могут передаваться через плаценту.[2] Инфекция с поздним началом носит преимущественно внутрибольничный характер. Одной из причин является плохая гигиена рук между инфицированными и неинфицированными младенцами.[2] Инородные устройства, такие как эндотрахеальные трубки, вентиляторы, катетеры и трубки для кормления, также могут передавать инфекцию.

Внедрение возбудителя через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) у новорожденных значительно легче. С поздних сроков беременности и до постнатального периода барьер все еще находится в стадии развития, что приводит к повышенной восприимчивости к инфекциям.[4] Поскольку мозг младенца все еще развивается после рождения, сосуды головного мозга более хрупкие, что приводит к более разрушительным последствиям болезни.

Иммунная система новорожденного незрелая, включая фагоцитарный ответ. В то время как фагоцитарный ответ нарушается лишь временно и, как считается, достигает уровня взрослых к 3-му дню жизни, иммунная система новорожденных испытывает дефицит комплемента и антимикробных белков и пептидов.[4] После заражения начинается множество воспалительных реакций, включая продукцию TNF-альфа, который является воспалительным маркером, и цитокинов IL1B и IL6.В исследовании с участием 54 детей более высокие уровни этих воспалительных маркеров были обнаружены в спинномозговой жидкости (ЦСЖ) детей с бактериальным менингитом.[4]

Анамнез и физикальное исследование

Менингит у новорожденных трудно диагностировать, поскольку симптомы могут быть нечеткими. Лихорадка — очевидный красный флаг; однако иногда он может представлять собой множество жалоб. Раздражительность или «беспокойство» и плохое питание должны вызывать подозрения. Клиницист также должен собрать хороший анамнез матери и беременности .Вопросы должны включать вопросы о сексуальном анамнезе матери, получала ли она антибиотики во время родов и сколько времени прошло с момента разрыва плодных оболочек до родов. Были ли осложнения во время родов, использовались ли щипцы или вакуум или другие вмешательства, которые могли занести инфекцию? Все это факторы риска, которые помогут определить направление обследования и лечения.

Новорожденные могут хорошо выглядеть, но также могут быть ядовитыми. Тахипноэ, петехиальная сыпь, плохие неонатальные рефлексы и вялый младенец должны навести врача на подозрение на менингит или любую другую причину сепсиса.Другие результаты физического осмотра включают выбухание родничка, хотя это поздняя находка.

Оценка

Любой младенец в возрасте 28 дней или младше с лихорадкой (100,4 F) должен пройти септическое обследование. Это включает в себя общий анализ крови (CBC) с дифференциалом, посев крови, катетеризацию мочи с посевом, рентгенографию грудной клетки и люмбальную пункцию. Назначения на люмбальную пункцию должны включать подсчет клеток, определение уровня глюкозы, белка, окрашивание по Граму, посев и, при подозрении, исследование полимеразной цепной реакции (ПЦР) на вирус простого герпеса.

Люмбальная пункция с подсчетом клеток, определением белка, окрашиванием по Граму и культурой необходима для уточнения этого диагноза. Культура CSF продолжает оставаться золотым стандартом. Типичное количество лейкоцитов (WBC) в спинномозговой жидкости при бактериальном менингите колеблется от 200 до 100 000 на мл и от 25 до 1000 на мл при вирусном менингите [5]. В дифференциале может быть от 80% до 100% нейтрофилов при бактериальном заболевании и менее 50% при вирусном заболевании.[5] Некоторые источники указывают, что подсчет клеток в ЦСЖ может быть недостоверным.Как правило, любое количество лейкоцитов более 20 на мл должно вызывать беспокойство; однако некоторые исследования показывают, что менингит может присутствовать, несмотря на нормальное количество лейкоцитов. Исследование, в котором приняли участие 9111 младенцев, показало, что при использовании порогового значения 20 мл на миллилитр пропущено 13% случаев менингита.[2] Это указывает на то, что культура продолжает оставаться золотым стандартом диагностики.

В будущем ПЦР может стать более чувствительным и оперативным инструментом для диагностики менингита. ПЦР в реальном времени для обнаружения нескольких патогенов, в том числе Streptococcus pneumonia, E.coli , GBS, , S. aureus, и , L. monocytogenes , имели в целом более высокую степень обнаружения по сравнению с культурой (72% против 48%). Даже если было начато лечение антибиотиками, ПЦР выявляла патогены, которых не обнаруживала культура (58% против 29%).[2] Необходимы дополнительные исследования, прежде чем ПЦР станет широко использоваться.

Еще один тест для выявления SBI у младенцев включает С-реактивный белок (CRP) и прокальцитонин. Исследования с использованием СРБ в диагностике были многообещающими, но его использование ограничено, поскольку для его синтеза требуется от 8 до 10 часов, поэтому его чувствительность варьируется.Прокальцитонин является многообещающим, так как его уровень увеличивается в течение 2 часов после заражения. Он обладает высокой чувствительностью (92,6%) и специфичностью (97,5%), если проводится после первых часов жизни.

Лечение/управление

Из-за высокой заболеваемости и смертности от менингита у новорожденных лечение является агрессивным. Младенцы должны быть госпитализированы, а посевы должны наблюдаться до отрицательного результата в течение 72 часов. Прием антибиотиков широкого спектра действия следует начинать как можно раньше. Токсичные пациенты могут нуждаться в уходе в условиях педиатрической интенсивной терапии.

Выбор антибиотиков для неонатального менингита включает ампициллин и гентамицин или цефотаксим. Для младенцев в возрасте до 8 дней доза ампициллина составляет 150 мг/кг в сутки, разделенные каждые 8 ​​часов, плюс гентамицин 4 мг/кг в сутки или цефотаксим 100–150 мг/кг в сутки, разделенные каждые 8–12 часов. В возрасте от 8 до 28 дней антибиотики те же, но дозировка немного отличается. Доза ампициллина составляет 200 мг/кг/день, разделенная каждые 6 часов, плюс такая же доза гентамицина или цефотаксима от 150 до 200 мг/кг в день, разделенная каждые 6-8 часов.

Если опасения по поводу ВПГ высоки, настоятельно рекомендуется начать лечение ацикловиром. Доза составляет 60 мг/кг в день, разделенные каждые 8 ​​часов, или 20 мг/кг на дозу. Симптомы, которые вызывают это, включают судороги, поражения кожи и аномальные тесты функции печени.

Дифференциальный диагноз

Лихорадка у младенцев может быть вызвана многими причинами. Соображение номер один — это инфекции. Чаще всего виновником является вирусная инфекция. Однако, поскольку заболеваемость и смертность как неонатального менингита, так и сепсиса высоки, необходимо исключить другие причины лихорадки.Другими причинами неврологической симптоматики у младенцев являются первичная опухоль головного мозга, черепно-мозговая травма, внутрижелудочковое кровоизлияние у недоношенных детей, интоксикация, гипонатриемия вследствие разбавления смеси, генетические заболевания, первичные нарушения обмена веществ и др. Также следует учитывать неслучайную травму, включая синдром встряхивания ребенка.

Прогноз

Несмотря на снижение смертности, неонатальный менингит продолжает иметь высокую заболеваемость. К ним относятся глубокие неврологические дефициты, такие как трудности с обучением, судороги, поведенческие аномалии, нарушения зрения и слуха, а также глубокая умственная отсталость.

Одно исследование, проведенное в Тунисе, показало, что у 21,9% детей, принимавших участие в ретроспективном исследовании, были неврологические осложнения. Дыхательный дистресс, низкая масса тела при рождении, шок и плеоцитоз менее 500 клеток/мл были показателями неблагоприятного прогноза. Добавление офлоксацина к схеме антибиотикотерапии было связано с уменьшением неврологических осложнений у выживших.[6] Высокий уровень белка в спинномозговой жидкости как во время, так и после острого заболевания также связан с более плохим исходом.[7]

Pearls and Other Issues

Самая большая ловушка менингита у младенцев — это не учитывать его в первую очередь.Хорошо выглядящие лихорадящие младенцы могут быстро стать токсичными и подвержены высокому риску ТБИ из-за их незрелой иммунной системы.

Люмбальная пункция с посевом ликвора продолжает оставаться золотым стандартом диагностики. ПЦР может быть тестом, который можно будет использовать в будущем. Антибиотики широкого спектра действия являются стандартом лечения и должны включать ампициллин плюс гентамицин или цефотаксим. В настоящее время предпочтение отдается цефотаксиму. При подозрении рассмотрите возможность добавления ацикловира к схеме лечения. У детей с неврологическими симптомами следует учитывать другие этиологии; однако необходимо исключить менингит из-за его высокой заболеваемости и смертности.

Улучшение результатов медицинского обслуживания

Диагноз неонатального менингита может быть разрушительным. Однако сегодня смертность ниже из-за агрессивного лечения антибиотиками, противовирусными препаратами и современной неонатальной медициной. Подход межпрофессиональной команды, включающей врачей, медсестер, фармацевтов и социальных работников, может помочь лечить не только пациента, но и родителей . Неврологические последствия, которые могут возникнуть в результате, во многих случаях потребуют пожизненного ухода. На протяжении всей жизни им потребуется физиотерапия, когнитивная терапия, лекарства и социальная поддержка.Это будет сосредоточено на главном педиатре ребенка, который может координировать терапию и консультации специалистов, включая невролога, и, если последствия достаточно серьезны, оказывать медицинскую помощь на дому.

Существуют правила принятия клинических решений, помогающие определить, каких детей следует госпитализировать, а кого можно безопасно выписать. Шкала бактериального менингита, которая может идентифицировать пациентов с очень низким риском (VLR), была проверена и подтверждена в нескольких исследованиях и показывает, что она может помочь снизить затраты и повысить безопасность пациентов за счет сокращения ненужных и, возможно, вредных методов лечения и тестирования.Однако его нельзя использовать в возрастной группе младше 60 дней, поскольку существует неопределенность в отношении его достоверности в этой популяции. (Уровень 1) 

В более успешном испытании по сокращению ненужного тестирования и улучшению результатов у младенцев группа педиатров из Университета штата Юта разработала модель процесса ухода, основанную на доказательствах (EB-CPM). Применяя это не только к хорошо выглядящим младенцам в центре третичной медицинской помощи, но и к другим медицинским учреждениям в регионе, они смогли снизить затраты и продолжительность пребывания, а также улучшить результаты в течение 2 лет во всех учреждениях.Это включало определение научно обоснованных подходов к лабораторным исследованиям, визуализации и лечению. Они также использовали инструменты, доступные через Интернет, включая алгоритмы, заказы, ссылки и рекомендации по антибиотикам. (Уровень 1)

Ссылки

1.
Берарди А., Лугли Л., Росси К., Чайна М.С., Веллани Г., Контьеро Р., Каланка Ф., Камерло Ф., Касула Ф., Ди Карло К., Росси М.Р., Кьярабини Р. , Ferrari M, Minniti S, Venturelli C, Silvestrini D, Dodi I, Zucchini A, Ferrari F., Infezioni da Streptococco B Della Regione Emilia Romagna.Неонатальный бактериальный менингит. Минерва Педиатр. 2010 июнь; 62 (3 Дополнение 1): 51-4. [PubMed: 21089719]
2.
Ku LC, Boggess KA, Cohen-Wolkowiez M. Бактериальный менингит у младенцев. Клин Перинатол. 2015 март;42(1):29-45, vii-viii. [Бесплатная статья PMC: PMC4332563] [PubMed: 25677995]
3.
Гордон С.М., Шринивасан Л., Харрис М.С. Неонатальный менингит: преодоление проблем в диагностике, прогнозировании и лечении с помощью омиков. Фронт Педиатр. 2017;5:139. [Бесплатная статья PMC: PMC5472684] [PubMed: 28670576]
4.
Барикелло Т., Фагундес Г.Д., Дженерозо Х.С., Элиас С.Г., Симойнс Л.Р., Тейшейра А.Л. Патофизиология неонатального острого бактериального менингита. J Med Microbiol. 2013 Декабрь; 62 (Pt 12): 1781-1789. [PubMed: 23946474]
5.
Norris CM, Danis PG, Gardner TD. Асептический менингит у новорожденных и детей раннего возраста. Ам семейный врач. 1999 г., 15 мая; 59 (10): 2761-70. [PubMed: 10348069]
6.
Бен Хамуда Х., Бен Хадж Халифа А., Хамза М.А., Аяди А., Суа Х., Кхедер М., Сфар МТ. Клинические исходы и прогноз неонатального бактериального менингита.Арка Педиатр. 2013 сен; 20 (9): 938-44. [PubMed: 23829970]
7.
Tan J, Kan J, Qiu G, Zhao D, Ren F, Luo Z, Zhang Y. Клинический прогноз при неонатальном бактериальном менингите: роль белка спинномозговой жидкости. ПЛОС Один. 2015;10(10):e0141620. [PMC free article: PMC4625018] [PubMed: 26509880]

Неонатальный менингит — StatPearls — NCBI Bookshelf

Continuing Education Activity

Бактериальный менингит в неонатальный период остается крайне разрушительным состоянием с уровнем заболеваемости 2. .Общенациональная смертность может достигать 40 процентов в случаях лечения, которые происходят в течение первого месяца жизни. Восприимчивости младенцев к этому заболеванию способствуют многочисленные факторы. Иммунная незрелость младенцев является самым большим фактором, особенно недоношенных детей. Поскольку младенцам не делают первый набор прививок до 2-месячного возраста, высок риск бактериемии, которая потенциально может привести к бактериальному менингиту. Это упражнение иллюстрирует оценку и лечение неонатального менингита и рассматривает роль членов межпрофессиональной бригады в лечении пациентов с этим заболеванием.

Цели:

  • Опишите проявления неонатального менингита.

  • Обзор оценки неонатального менингита.

  • Определить варианты лечения неонатального менингита.

  • Объясните, как межпрофессиональная команда может работать совместно для предотвращения потенциально серьезных осложнений неонатального менингита, применяя знания о появлении, оценке и лечении этого заболевания.

Доступ к бесплатным вопросам с несколькими вариантами ответов по этой теме.

Введение

Бактериальный менингит в неонатальном периоде до сих пор остается одним из самых разрушительных состояний с уровнем заболеваемости от 20% до 60%.[1] Общенациональная смертность может достигать 40% в пролеченных случаях в первый месяц жизни и до 10% после неонатального периода. Восприимчивости младенцев к этому заболеванию способствуют многочисленные факторы. Иммунная незрелость младенцев является самым большим фактором, особенно недоношенных детей.Поскольку младенцы не получают первую серию прививок до 2-месячного возраста, высок риск бактериемии, которая может привести к бактериальному менингиту.

К группам наибольшего риска относятся недоношенные дети, мальчики, малообеспеченное население и дети в детских садах. Кроме того, дети матерей с инфекцией, передающейся половым путем, включая генитальный герпес, и матери с положительным результатом теста на стрептококк группы B находятся в группе высокого риска. Матери, которые употребляли в пищу определенные виды продуктов, могут подвергаться риску передачи инфекции Listeria своим новорожденным, еще одному патогену, обнаруживаемому в неонатальной популяции.Грамотрицательные палочки, чаще всего Escherichia coli , способствуют значительной смертности. Стрептококк группы В продолжает оставаться наиболее частым возбудителем менингита в неонатальном периоде.

Этиология

Новорожденные особенно подвержены этому заболеванию из-за незрелости их иммунитета. Различные возбудители несут ответственность в зависимости от возраста ребенка, гестационного возраста и местоположения. Распределение микроорганизмов, наблюдаемое при неонатальном менингите, аналогично неонатальному сепсису.[2] Болезнь классифицируется как ранняя или поздняя. Раннее начало происходит в течение первых 72 часов жизни. Позднее начало чаще наблюдается у недоношенных детей, и в этой популяции обнаруживается другой набор патогенов.

Заболеваемость менингитом с ранним началом значительно снизилась благодаря началу интранатального введения антибиотиков для борьбы с инфекцией, вызванной стрептококком группы B (GBS). Тем не менее, СГБ остается наиболее распространенной причиной как менингита, так и неонатального сепсиса, вызывая более 40% всех ранних инфекций.[2] Следующим распространенным патогеном в этой группе является E. coli , и он стал наиболее частой причиной раннего сепсиса и менингита среди младенцев с очень низкой массой тела при рождении (ОНМТ, менее 1500 г).[2]

В группе с поздним началом заболеваемость напрямую связана с гестационным возрастом и массой тела при рождении. Наиболее частыми возбудителями здесь являются коагулазонегативные стафилококки и Staphylococcus aureus , за которыми следуют E. coli и Klebsiella .

Другой бактерией, обнаруживаемой при менингите с ранним началом, является Listeria, и это также следует учитывать при покрытии антибиотиками.Заболевание с поздним началом должно охватывать дополнительные микроорганизмы в нозокомиальной среде, особенно в отделениях интенсивной терапии новорожденных, включая Pseudomonas aeruginosa и метициллин-резистентный Staphylococcus aureus .[3]

Следует учитывать вирусные заболевания, включая простой герпес вирусная (ВПГ) инфекция и энтеровирус. С подробным материнским анамнезом, указывающим на ее инфекцию ВПГ, настоятельно рекомендуется противовирусное покрытие.

Эпидемиология

Новорожденные особенно предрасположены к менингиту и сепсису из-за незрелости их клеточного и гуморального иммунитета.Они подвержены высокому риску бактериальных инфекций: от 10% до 20% лихорадящих младенцев в возрасте до 3 месяцев имеют серьезную бактериальную инфекцию. Бактериемия в два раза чаще возникает в первый месяц жизни.

В развитых странах неонатальный менингит с подтвержденным посевом оценивается в 0,3 случая на 1000 живорождений, но этот показатель, вероятно, занижен. Для младенцев в отделении интенсивной терапии новорожденных (ОИТН) из тех, у кого оценивали сепсис, только от 30% до 50% делают люмбальную пункцию, и в 75% случаев это происходит после начала лечения антибиотиками широкого спектра действия.Таким образом, это может повлиять на результаты культивирования.[2] Смертность составляет от 10% до 15%, а заболеваемость остается высокой. До 50% младенцев, переживших болезнь, имеют хронические неврологические последствия, включая судороги, когнитивные нарушения, двигательные проблемы, а также нарушения слуха и зрения.[3]

В развивающихся странах заболеваемость выше, от 0,8 до 6,1 на 1000 живорождений, при уровне смертности до 58%.[2] Сообщения в некоторых из этих стран вызывают подозрение, и заболеваемость, вероятно, выше.

Многочисленные источники сообщают, что за последние 40 лет смертность от этого заболевания значительно снизилась. Однако, несмотря на множество достижений неонатологии и медицины, заболеваемость не изменилась.

Патофизиология

Наиболее распространенным механизмом развития этого заболевания является первичная инфекция кровотока с попаданием в центральную нервную систему. Инфекция с ранним и поздним началом может проявляться по-разному, при этом инфекция с ранним началом имеет преимущественно материнское происхождение.В процессе родов младенец подвергается воздействию множества патогенов. Он может передаваться через влагалище на разорванные амниотические оболочки или вследствие контакта с кожей новорожденного при прохождении через родовые пути. Такие организмы, как Listeria monocytogenes  , могут передаваться через плаценту.[2] Инфекция с поздним началом носит преимущественно внутрибольничный характер. Одной из причин является плохая гигиена рук между инфицированными и неинфицированными младенцами.[2] Инородные устройства, такие как эндотрахеальные трубки, вентиляторы, катетеры и трубки для кормления, также могут передавать инфекцию.

Внедрение возбудителя через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) у новорожденных значительно легче. С поздних сроков беременности до постнатального периода барьер все еще находится в стадии развития, что приводит к повышенной восприимчивости к инфекциям.[4] Поскольку мозг младенца все еще развивается после рождения, сосуды головного мозга более хрупкие, что приводит к более разрушительным последствиям болезни.

Иммунная система новорожденного незрелая, включая фагоцитарный ответ.В то время как фагоцитарный ответ нарушается лишь временно и, как считается, достигает уровня взрослых к 3-му дню жизни, иммунная система новорожденных испытывает дефицит комплемента и антимикробных белков и пептидов.[4] После заражения начинается множество воспалительных реакций, включая продукцию TNF-альфа, который является воспалительным маркером, и цитокинов IL1B и IL6. В исследовании с участием 54 детей более высокие уровни этих воспалительных маркеров были обнаружены в спинномозговой жидкости (ЦСЖ) детей с бактериальным менингитом.[4]

Анамнез и физикальное исследование

Менингит у новорожденных трудно диагностировать, поскольку симптомы могут быть нечеткими. Лихорадка — очевидный красный флаг; однако иногда он может представлять собой множество жалоб. Раздражительность или «беспокойство» и плохое питание должны вызывать подозрения. Клиницист также должен собрать хороший анамнез матери и беременности . Вопросы должны включать вопросы о сексуальном анамнезе матери, получала ли она антибиотики во время родов и сколько времени прошло с момента разрыва плодных оболочек до родов.Были ли осложнения во время родов, использовались ли щипцы или вакуум или другие вмешательства, которые могли занести инфекцию? Все это факторы риска, которые помогут определить направление обследования и лечения.

Новорожденные могут хорошо выглядеть, но также могут быть ядовитыми. Тахипноэ, петехиальная сыпь, плохие неонатальные рефлексы и вялый младенец должны навести врача на подозрение на менингит или любую другую причину сепсиса. Другие результаты физического осмотра включают выбухание родничка, хотя это поздняя находка.

Оценка

Любой младенец в возрасте 28 дней или младше с лихорадкой (100,4 F) должен пройти септическое обследование. Это включает в себя общий анализ крови (CBC) с дифференциалом, посев крови, катетеризацию мочи с посевом, рентгенографию грудной клетки и люмбальную пункцию. Назначения на люмбальную пункцию должны включать подсчет клеток, определение уровня глюкозы, белка, окрашивание по Граму, посев и, при подозрении, исследование полимеразной цепной реакции (ПЦР) на вирус простого герпеса.

Люмбальная пункция с подсчетом клеток, определением белка, окрашиванием по Граму и культурой необходима для уточнения этого диагноза.Культура CSF продолжает оставаться золотым стандартом. Типичное количество лейкоцитов (WBC) в спинномозговой жидкости при бактериальном менингите колеблется от 200 до 100 000 на мл и от 25 до 1000 на мл при вирусном менингите [5]. В дифференциале может быть от 80% до 100% нейтрофилов при бактериальном заболевании и менее 50% при вирусном заболевании.[5] Некоторые источники указывают, что подсчет клеток в ЦСЖ может быть недостоверным. Как правило, любое количество лейкоцитов более 20 на мл должно вызывать беспокойство; однако некоторые исследования показывают, что менингит может присутствовать, несмотря на нормальное количество лейкоцитов.Исследование, в котором приняли участие 9111 младенцев, показало, что при использовании порогового значения 20 мл на миллилитр пропущено 13% случаев менингита.[2] Это указывает на то, что культура продолжает оставаться золотым стандартом диагностики.

В будущем ПЦР может стать более чувствительным и оперативным инструментом для диагностики менингита. Анализ ПЦР в реальном времени для обнаружения нескольких патогенов, включая Streptococcus pneumonia, E. coli , GBS, S. aureus, и L. monocytogenes , имел в целом более высокую степень обнаружения по сравнению с посевом (72% против48%). Даже если было начато лечение антибиотиками, ПЦР выявляла патогены, которых не обнаруживала культура (58% против 29%).[2] Необходимы дополнительные исследования, прежде чем ПЦР станет широко использоваться.

Еще один тест для выявления SBI у младенцев включает С-реактивный белок (CRP) и прокальцитонин. Исследования с использованием СРБ в диагностике были многообещающими, но его использование ограничено, поскольку для его синтеза требуется от 8 до 10 часов, поэтому его чувствительность варьируется. Прокальцитонин является многообещающим, так как его уровень увеличивается в течение 2 часов после заражения. Обладает высокой чувствительностью (92.6%) и специфичность (97,5%), если они получены после первых часов жизни.

Лечение/управление

Из-за высокой заболеваемости и смертности от менингита у новорожденных лечение является агрессивным. Младенцы должны быть госпитализированы, а посевы должны наблюдаться до отрицательного результата в течение 72 часов. Прием антибиотиков широкого спектра действия следует начинать как можно раньше. Токсичные пациенты могут нуждаться в уходе в условиях педиатрической интенсивной терапии.

Выбор антибиотиков для неонатального менингита включает ампициллин и гентамицин или цефотаксим.Для младенцев в возрасте до 8 дней доза ампициллина составляет 150 мг/кг в сутки, разделенные каждые 8 ​​часов, плюс гентамицин 4 мг/кг в сутки или цефотаксим 100–150 мг/кг в сутки, разделенные каждые 8–12 часов. В возрасте от 8 до 28 дней антибиотики те же, но дозировка немного отличается. Доза ампициллина составляет 200 мг/кг/день, разделенная каждые 6 часов, плюс такая же доза гентамицина или цефотаксима от 150 до 200 мг/кг в день, разделенная каждые 6-8 часов.

Если опасения по поводу ВПГ высоки, настоятельно рекомендуется начать лечение ацикловиром.Доза составляет 60 мг/кг в день, разделенные каждые 8 ​​часов, или 20 мг/кг на дозу. Симптомы, которые вызывают это, включают судороги, поражения кожи и аномальные тесты функции печени.

Дифференциальный диагноз

Лихорадка у младенцев может быть вызвана многими причинами. Соображение номер один — это инфекции. Чаще всего виновником является вирусная инфекция. Однако, поскольку заболеваемость и смертность как неонатального менингита, так и сепсиса высоки, необходимо исключить другие причины лихорадки. Другими причинами неврологической симптоматики у младенцев являются первичная опухоль головного мозга, черепно-мозговая травма, внутрижелудочковое кровоизлияние у недоношенных детей, интоксикация, гипонатриемия вследствие разбавления смеси, генетические заболевания, первичные нарушения обмена веществ и др.Также следует учитывать неслучайную травму, включая синдром встряхивания ребенка.

Прогноз

Несмотря на снижение смертности, неонатальный менингит продолжает иметь высокую заболеваемость. К ним относятся глубокие неврологические дефициты, такие как неспособность к обучению, судороги, поведенческие аномалии, нарушения зрения и слуха, а также глубокая умственная отсталость.

Одно исследование, проведенное в Тунисе, показало, что у 21,9% детей, принимавших участие в ретроспективном исследовании, были неврологические осложнения.Дыхательный дистресс, низкая масса тела при рождении, шок и плеоцитоз менее 500 клеток/мл были показателями неблагоприятного прогноза. Добавление офлоксацина к схеме антибиотикотерапии было связано с уменьшением неврологических осложнений у выживших.[6] Высокий уровень белка в спинномозговой жидкости как во время, так и после острого заболевания также связан с более плохим исходом.[7]

Pearls and Other Issues

Самая большая ловушка менингита у младенцев — это не учитывать его в первую очередь. Хорошо выглядящие лихорадящие младенцы могут быстро стать токсичными и подвержены высокому риску ТБИ из-за их незрелой иммунной системы.

Люмбальная пункция с посевом ликвора продолжает оставаться золотым стандартом диагностики. ПЦР может быть тестом, который можно будет использовать в будущем. Антибиотики широкого спектра действия являются стандартом лечения и должны включать ампициллин плюс гентамицин или цефотаксим. В настоящее время предпочтение отдается цефотаксиму. При подозрении рассмотрите возможность добавления ацикловира к схеме лечения. У детей с неврологическими симптомами следует учитывать другие этиологии; однако необходимо исключить менингит из-за его высокой заболеваемости и смертности.

Улучшение результатов медицинского обслуживания

Диагноз неонатального менингита может быть разрушительным. Однако сегодня смертность ниже из-за агрессивного лечения антибиотиками, противовирусными препаратами и современной неонатальной медициной. Подход межпрофессиональной команды, включающей врачей, медсестер, фармацевтов и социальных работников, может помочь лечить не только пациента, но и родителей . Неврологические последствия, которые могут возникнуть в результате, во многих случаях потребуют пожизненного ухода. На протяжении всей жизни им потребуется физиотерапия, когнитивная терапия, лекарства и социальная поддержка.Это будет сосредоточено на главном педиатре ребенка, который может координировать терапию и консультации специалистов, включая невролога, и, если последствия достаточно серьезны, оказывать медицинскую помощь на дому.

Существуют правила принятия клинических решений, помогающие определить, каких детей следует госпитализировать, а кого можно безопасно выписать. Шкала бактериального менингита, которая может выявлять пациентов с очень низким риском (VLR), была проверена и подтверждена в нескольких исследованиях и показывает, что она может помочь снизить затраты и повысить безопасность пациентов за счет сокращения ненужных и, возможно, вредных методов лечения и тестирования.Однако его нельзя использовать в возрастной группе младше 60 дней, поскольку существует неопределенность в отношении его достоверности в этой популяции. (Уровень 1) 

В более успешном испытании по сокращению ненужного тестирования и улучшению результатов у младенцев группа педиатров из Университета штата Юта разработала модель процесса ухода, основанную на доказательствах (EB-CPM). Применяя это не только к хорошо выглядящим младенцам в центре третичной медицинской помощи, но и к другим медицинским учреждениям в регионе, они смогли снизить затраты и продолжительность пребывания, а также улучшить результаты в течение 2 лет во всех учреждениях.Это включало определение научно обоснованных подходов к лабораторным исследованиям, визуализации и лечению. Они также использовали инструменты, доступные через Интернет, включая алгоритмы, заказы, ссылки и рекомендации по антибиотикам. (Уровень 1)

Ссылки

1.
Берарди А., Лугли Л., Росси К., Чайна М.С., Веллани Г., Контьеро Р., Каланка Ф., Камерло Ф., Касула Ф., Ди Карло К., Росси М.Р., Кьярабини Р. , Ferrari M, Minniti S, Venturelli C, Silvestrini D, Dodi I, Zucchini A, Ferrari F., Infezioni da Streptococco B Della Regione Emilia Romagna.Неонатальный бактериальный менингит. Минерва Педиатр. 2010 июнь; 62 (3 Дополнение 1): 51-4. [PubMed: 21089719]
2.
Ku LC, Boggess KA, Cohen-Wolkowiez M. Бактериальный менингит у младенцев. Клин Перинатол. 2015 март;42(1):29-45, vii-viii. [Бесплатная статья PMC: PMC4332563] [PubMed: 25677995]
3.
Гордон С.М., Шринивасан Л., Харрис М.С. Неонатальный менингит: преодоление проблем в диагностике, прогнозировании и лечении с помощью омиков. Фронт Педиатр. 2017;5:139. [Бесплатная статья PMC: PMC5472684] [PubMed: 28670576]
4.
Барикелло Т., Фагундес Г.Д., Дженерозо Х.С., Элиас С.Г., Симойнс Л.Р., Тейшейра А.Л. Патофизиология неонатального острого бактериального менингита. J Med Microbiol. 2013 Декабрь; 62 (Pt 12): 1781-1789. [PubMed: 23946474]
5.
Norris CM, Danis PG, Gardner TD. Асептический менингит у новорожденных и детей раннего возраста. Ам семейный врач. 1999 г., 15 мая; 59 (10): 2761-70. [PubMed: 10348069]
6.
Бен Хамуда Х., Бен Хадж Халифа А., Хамза М.А., Аяди А., Суа Х., Кхедер М., Сфар МТ. Клинические исходы и прогноз неонатального бактериального менингита.Арка Педиатр. 2013 сен; 20 (9): 938-44. [PubMed: 23829970]
7.
Tan J, Kan J, Qiu G, Zhao D, Ren F, Luo Z, Zhang Y. Клинический прогноз при неонатальном бактериальном менингите: роль белка спинномозговой жидкости. ПЛОС Один. 2015;10(10):e0141620. [PMC free article: PMC4625018] [PubMed: 26509880]

Неонатальный менингит — StatPearls — NCBI Bookshelf

Continuing Education Activity

Бактериальный менингит в неонатальный период остается крайне разрушительным состоянием с уровнем заболеваемости 2. .Общенациональная смертность может достигать 40 процентов в случаях лечения, которые происходят в течение первого месяца жизни. Восприимчивости младенцев к этому заболеванию способствуют многочисленные факторы. Иммунная незрелость младенцев является самым большим фактором, особенно недоношенных детей. Поскольку младенцам не делают первый набор прививок до 2-месячного возраста, высок риск бактериемии, которая потенциально может привести к бактериальному менингиту. Это упражнение иллюстрирует оценку и лечение неонатального менингита и рассматривает роль членов межпрофессиональной бригады в лечении пациентов с этим заболеванием.

Цели:

  • Опишите проявления неонатального менингита.

  • Обзор оценки неонатального менингита.

  • Определить варианты лечения неонатального менингита.

  • Объясните, как межпрофессиональная команда может работать совместно для предотвращения потенциально серьезных осложнений неонатального менингита, применяя знания о появлении, оценке и лечении этого заболевания.

Доступ к бесплатным вопросам с несколькими вариантами ответов по этой теме.

Введение

Бактериальный менингит в неонатальном периоде до сих пор остается одним из самых разрушительных состояний с уровнем заболеваемости от 20% до 60%.[1] Общенациональная смертность может достигать 40% в пролеченных случаях в первый месяц жизни и до 10% после неонатального периода. Восприимчивости младенцев к этому заболеванию способствуют многочисленные факторы. Иммунная незрелость младенцев является самым большим фактором, особенно недоношенных детей.Поскольку младенцы не получают первую серию прививок до 2-месячного возраста, высок риск бактериемии, которая может привести к бактериальному менингиту.

К группам наибольшего риска относятся недоношенные дети, мальчики, малообеспеченное население и дети в детских садах. Кроме того, дети матерей с инфекцией, передающейся половым путем, включая генитальный герпес, и матери с положительным результатом теста на стрептококк группы B находятся в группе высокого риска. Матери, которые употребляли в пищу определенные виды продуктов, могут подвергаться риску передачи инфекции Listeria своим новорожденным, еще одному патогену, обнаруживаемому в неонатальной популяции.Грамотрицательные палочки, чаще всего Escherichia coli , способствуют значительной смертности. Стрептококк группы В продолжает оставаться наиболее частым возбудителем менингита в неонатальном периоде.

Этиология

Новорожденные особенно подвержены этому заболеванию из-за незрелости их иммунитета. Различные возбудители несут ответственность в зависимости от возраста ребенка, гестационного возраста и местоположения. Распределение микроорганизмов, наблюдаемое при неонатальном менингите, аналогично неонатальному сепсису.[2] Болезнь классифицируется как ранняя или поздняя. Раннее начало происходит в течение первых 72 часов жизни. Позднее начало чаще наблюдается у недоношенных детей, и в этой популяции обнаруживается другой набор патогенов.

Заболеваемость менингитом с ранним началом значительно снизилась благодаря началу интранатального введения антибиотиков для борьбы с инфекцией, вызванной стрептококком группы B (GBS). Тем не менее, СГБ остается наиболее распространенной причиной как менингита, так и неонатального сепсиса, вызывая более 40% всех ранних инфекций.[2] Следующим распространенным патогеном в этой группе является E. coli , и он стал наиболее частой причиной раннего сепсиса и менингита среди младенцев с очень низкой массой тела при рождении (ОНМТ, менее 1500 г).[2]

В группе с поздним началом заболеваемость напрямую связана с гестационным возрастом и массой тела при рождении. Наиболее частыми возбудителями здесь являются коагулазонегативные стафилококки и Staphylococcus aureus , за которыми следуют E. coli и Klebsiella .

Другой бактерией, обнаруживаемой при менингите с ранним началом, является Listeria, и это также следует учитывать при покрытии антибиотиками.Заболевание с поздним началом должно охватывать дополнительные микроорганизмы в нозокомиальной среде, особенно в отделениях интенсивной терапии новорожденных, включая Pseudomonas aeruginosa и метициллин-резистентный Staphylococcus aureus [3]

Следует учитывать вирусные заболевания, включая простой герпес. вирусная (ВПГ) инфекция и энтеровирус. С подробным материнским анамнезом, указывающим на ее инфекцию ВПГ, настоятельно рекомендуется противовирусное покрытие.

Эпидемиология

Новорожденные особенно предрасположены к менингиту и сепсису из-за незрелости их клеточного и гуморального иммунитета.Они подвержены высокому риску бактериальных инфекций: от 10% до 20% лихорадящих младенцев в возрасте до 3 месяцев имеют серьезную бактериальную инфекцию. Бактериемия в два раза чаще возникает в первый месяц жизни.

В развитых странах неонатальный менингит с подтвержденным посевом оценивается в 0,3 случая на 1000 живорождений, но этот показатель, вероятно, занижен. Для младенцев в отделении интенсивной терапии новорожденных (ОИТН) из тех, у кого оценивали сепсис, только от 30% до 50% делают люмбальную пункцию, и в 75% случаев это происходит после начала лечения антибиотиками широкого спектра действия.Таким образом, это может повлиять на результаты культивирования.[2] Смертность составляет от 10% до 15%, а заболеваемость остается высокой. До 50% младенцев, переживших болезнь, имеют хронические неврологические последствия, включая судороги, когнитивные нарушения, двигательные проблемы, а также нарушения слуха и зрения.[3]

В развивающихся странах заболеваемость выше, от 0,8 до 6,1 на 1000 живорождений, при уровне смертности до 58%.[2] Сообщения в некоторых из этих стран вызывают подозрение, и заболеваемость, вероятно, выше.

Многочисленные источники сообщают, что за последние 40 лет смертность от этого заболевания значительно снизилась. Однако, несмотря на множество достижений неонатологии и медицины, заболеваемость не изменилась.

Патофизиология

Наиболее распространенным механизмом развития этого заболевания является первичная инфекция кровотока с попаданием в центральную нервную систему. Инфекция с ранним и поздним началом может проявляться по-разному, при этом инфекция с ранним началом имеет преимущественно материнское происхождение.В процессе родов младенец подвергается воздействию множества патогенов. Он может передаваться через влагалище на разорванные амниотические оболочки или вследствие контакта с кожей новорожденного при прохождении через родовые пути. Такие организмы, как Listeria monocytogenes  , могут передаваться через плаценту.[2] Инфекция с поздним началом носит преимущественно внутрибольничный характер. Одной из причин является плохая гигиена рук между инфицированными и неинфицированными младенцами.[2] Инородные устройства, такие как эндотрахеальные трубки, вентиляторы, катетеры и трубки для кормления, также могут передавать инфекцию.

Внедрение возбудителя через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) у новорожденных значительно легче. С поздних сроков беременности до постнатального периода барьер все еще находится в стадии развития, что приводит к повышенной восприимчивости к инфекциям.[4] Поскольку мозг младенца все еще развивается после рождения, сосуды головного мозга более хрупкие, что приводит к более разрушительным последствиям болезни.

Иммунная система новорожденного незрелая, включая фагоцитарный ответ.В то время как фагоцитарный ответ нарушается лишь временно и, как считается, достигает уровня взрослых к 3-му дню жизни, иммунная система новорожденных испытывает дефицит комплемента и антимикробных белков и пептидов.[4] После заражения начинается множество воспалительных реакций, включая продукцию TNF-альфа, который является воспалительным маркером, и цитокинов IL1B и IL6. В исследовании с участием 54 детей более высокие уровни этих воспалительных маркеров были обнаружены в спинномозговой жидкости (ЦСЖ) детей с бактериальным менингитом.[4]

Анамнез и физикальное исследование

Менингит у новорожденных трудно диагностировать, поскольку симптомы могут быть нечеткими. Лихорадка — очевидный красный флаг; однако иногда он может представлять собой множество жалоб. Раздражительность или «беспокойство» и плохое питание должны вызывать подозрения. Клиницист также должен собрать хороший анамнез матери и беременности . Вопросы должны включать вопросы о сексуальном анамнезе матери, получала ли она антибиотики во время родов и сколько времени прошло с момента разрыва плодных оболочек до родов.Были ли осложнения во время родов, использовались ли щипцы или вакуум или другие вмешательства, которые могли занести инфекцию? Все это факторы риска, которые помогут определить направление обследования и лечения.

Новорожденные могут хорошо выглядеть, но также могут быть ядовитыми. Тахипноэ, петехиальная сыпь, плохие неонатальные рефлексы и вялый младенец должны навести врача на подозрение на менингит или любую другую причину сепсиса. Другие результаты физического осмотра включают выбухание родничка, хотя это поздняя находка.

Оценка

Любой младенец в возрасте 28 дней или младше с лихорадкой (100,4 F) должен пройти септическое обследование. Это включает в себя общий анализ крови (CBC) с дифференциалом, посев крови, катетеризацию мочи с посевом, рентгенографию грудной клетки и люмбальную пункцию. Назначения на люмбальную пункцию должны включать подсчет клеток, определение уровня глюкозы, белка, окрашивание по Граму, посев и, при подозрении, исследование полимеразной цепной реакции (ПЦР) на вирус простого герпеса.

Люмбальная пункция с подсчетом клеток, определением белка, окрашиванием по Граму и культурой необходима для уточнения этого диагноза.Культура CSF продолжает оставаться золотым стандартом. Типичное количество лейкоцитов (WBC) в спинномозговой жидкости при бактериальном менингите колеблется от 200 до 100 000 на мл и от 25 до 1000 на мл при вирусном менингите [5]. В дифференциале может быть от 80% до 100% нейтрофилов при бактериальном заболевании и менее 50% при вирусном заболевании.[5] Некоторые источники указывают, что подсчет клеток в ЦСЖ может быть недостоверным. Как правило, любое количество лейкоцитов более 20 на мл должно вызывать беспокойство; однако некоторые исследования показывают, что менингит может присутствовать, несмотря на нормальное количество лейкоцитов.Исследование, в котором приняли участие 9111 младенцев, показало, что при использовании порогового значения 20 мл на миллилитр пропущено 13% случаев менингита.[2] Это указывает на то, что культура продолжает оставаться золотым стандартом диагностики.

В будущем ПЦР может стать более чувствительным и оперативным инструментом для диагностики менингита. Анализ ПЦР в реальном времени для обнаружения нескольких патогенов, включая Streptococcus pneumonia, E. coli , GBS, S. aureus, и L. monocytogenes , имел в целом более высокую степень обнаружения по сравнению с посевом (72% против48%). Даже если было начато лечение антибиотиками, ПЦР выявляла патогены, которых не обнаруживала культура (58% против 29%).[2] Необходимы дополнительные исследования, прежде чем ПЦР станет широко использоваться.

Еще один тест для выявления SBI у младенцев включает С-реактивный белок (CRP) и прокальцитонин. Исследования с использованием СРБ в диагностике были многообещающими, но его использование ограничено, поскольку для его синтеза требуется от 8 до 10 часов, поэтому его чувствительность варьируется. Прокальцитонин является многообещающим, так как его уровень увеличивается в течение 2 часов после заражения. Обладает высокой чувствительностью (92.6%) и специфичность (97,5%), если они получены после первых часов жизни.

Лечение/управление

Из-за высокой заболеваемости и смертности от менингита у новорожденных лечение является агрессивным. Младенцы должны быть госпитализированы, а посевы должны наблюдаться до отрицательного результата в течение 72 часов. Прием антибиотиков широкого спектра действия следует начинать как можно раньше. Токсичные пациенты могут нуждаться в уходе в условиях педиатрической интенсивной терапии.

Выбор антибиотиков для неонатального менингита включает ампициллин и гентамицин или цефотаксим.Для младенцев в возрасте до 8 дней доза ампициллина составляет 150 мг/кг в сутки, разделенные каждые 8 ​​часов, плюс гентамицин 4 мг/кг в сутки или цефотаксим 100–150 мг/кг в сутки, разделенные каждые 8–12 часов. В возрасте от 8 до 28 дней антибиотики те же, но дозировка немного отличается. Доза ампициллина составляет 200 мг/кг/день, разделенная каждые 6 часов, плюс такая же доза гентамицина или цефотаксима от 150 до 200 мг/кг в день, разделенная каждые 6-8 часов.

Если опасения по поводу ВПГ высоки, настоятельно рекомендуется начать лечение ацикловиром.Доза составляет 60 мг/кг в день, разделенные каждые 8 ​​часов, или 20 мг/кг на дозу. Симптомы, которые вызывают это, включают судороги, поражения кожи и аномальные тесты функции печени.

Дифференциальный диагноз

Лихорадка у младенцев может быть вызвана многими причинами. Соображение номер один — это инфекции. Чаще всего виновником является вирусная инфекция. Однако, поскольку заболеваемость и смертность как неонатального менингита, так и сепсиса высоки, необходимо исключить другие причины лихорадки. Другими причинами неврологической симптоматики у младенцев являются первичная опухоль головного мозга, черепно-мозговая травма, внутрижелудочковое кровоизлияние у недоношенных детей, интоксикация, гипонатриемия вследствие разбавления смеси, генетические заболевания, первичные нарушения обмена веществ и др.Также следует учитывать неслучайную травму, включая синдром встряхивания ребенка.

Прогноз

Несмотря на снижение смертности, неонатальный менингит продолжает иметь высокую заболеваемость. К ним относятся глубокие неврологические дефициты, такие как трудности с обучением, судороги, поведенческие аномалии, нарушения зрения и слуха, а также глубокая умственная отсталость.

Одно исследование, проведенное в Тунисе, показало, что у 21,9% детей, принимавших участие в ретроспективном исследовании, были неврологические осложнения.Дыхательный дистресс, низкая масса тела при рождении, шок и плеоцитоз менее 500 клеток/мл были показателями неблагоприятного прогноза. Добавление офлоксацина к схеме антибиотикотерапии было связано с уменьшением неврологических осложнений у выживших.[6] Высокий уровень белка в спинномозговой жидкости как во время, так и после острого заболевания также связан с более плохим исходом.[7]

Pearls and Other Issues

Самая большая ловушка менингита у младенцев — это не учитывать его в первую очередь. Хорошо выглядящие лихорадящие младенцы могут быстро стать токсичными и подвержены высокому риску ТБИ из-за их незрелой иммунной системы.

Люмбальная пункция с посевом ликвора продолжает оставаться золотым стандартом диагностики. ПЦР может быть тестом, который можно будет использовать в будущем. Антибиотики широкого спектра действия являются стандартом лечения и должны включать ампициллин плюс гентамицин или цефотаксим. В настоящее время предпочтение отдается цефотаксиму. При подозрении рассмотрите возможность добавления ацикловира к схеме лечения. У детей с неврологическими симптомами следует учитывать другие этиологии; однако необходимо исключить менингит из-за его высокой заболеваемости и смертности.

Улучшение результатов медицинского персонала

Диагноз неонатального менингита может быть разрушительным. Однако сегодня смертность ниже из-за агрессивного лечения антибиотиками, противовирусными препаратами и современной неонатальной медициной. Подход межпрофессиональной команды, включающей врачей, медсестер, фармацевтов и социальных работников, может помочь лечить не только пациента, но и родителей . Неврологические последствия, которые могут возникнуть, во многих случаях потребуют пожизненного ухода. В течение жизни им потребуется физиотерапия, когнитивная терапия, лекарства и социальная поддержка.Это будет сосредоточено на главном педиатре ребенка, который может координировать терапию и консультации специалистов, включая невролога, и, если последствия достаточно серьезны, оказывать медицинскую помощь на дому.

Существуют правила принятия клинических решений, помогающие определить, каких детей следует госпитализировать, а кого можно безопасно выписать. Шкала бактериального менингита, которая может идентифицировать пациентов с очень низким риском (VLR), была проверена и подтверждена в нескольких исследованиях и показывает, что она может помочь снизить затраты и повысить безопасность пациентов за счет сокращения ненужных и, возможно, вредных методов лечения и тестирования.Однако его нельзя использовать в возрастной группе младше 60 дней, поскольку существует неопределенность в отношении его достоверности в этой популяции. (Уровень 1) 

В более успешном испытании по сокращению ненужного тестирования и улучшению результатов у младенцев группа педиатров из Университета штата Юта разработала модель процесса ухода, основанную на доказательствах (EB-CPM). Применяя это не только к хорошо выглядящим младенцам в центре третичной медицинской помощи, но и к другим медицинским учреждениям в регионе, они смогли снизить затраты и продолжительность пребывания, а также улучшить результаты в течение 2 лет во всех учреждениях.Это включало определение научно обоснованных подходов к лабораторным исследованиям, визуализации и лечению. Они также использовали инструменты, доступные через Интернет, включая алгоритмы, заказы, ссылки и рекомендации по антибиотикам. (Уровень 1)

Ссылки

1.
Берарди А., Лугли Л., Росси К., Чайна М.С., Веллани Г., Контьеро Р., Каланка Ф., Камерло Ф., Касула Ф., Ди Карло К., Росси М.Р., Кьярабини Р. , Ferrari M, Minniti S, Venturelli C, Silvestrini D, Dodi I, Zucchini A, Ferrari F., Infezioni da Streptococco B Della Regione Emilia Romagna.Неонатальный бактериальный менингит. Минерва Педиатр. 2010 июнь; 62 (3 Дополнение 1): 51-4. [PubMed: 21089719]
2.
Ku LC, Boggess KA, Cohen-Wolkowiez M. Бактериальный менингит у младенцев. Клин Перинатол. 2015 март;42(1):29-45, vii-viii. [Бесплатная статья PMC: PMC4332563] [PubMed: 25677995]
3.
Гордон С.М., Шринивасан Л., Харрис М.С. Неонатальный менингит: преодоление проблем в диагностике, прогнозировании и лечении с помощью омиков. Фронт Педиатр. 2017;5:139. [Бесплатная статья PMC: PMC5472684] [PubMed: 28670576]
4.
Барикелло Т., Фагундес Г.Д., Дженерозо Х.С., Элиас С.Г., Симойнс Л.Р., Тейшейра А.Л. Патофизиология неонатального острого бактериального менингита. J Med Microbiol. 2013 Декабрь; 62 (Pt 12): 1781-1789. [PubMed: 23946474]
5.
Norris CM, Danis PG, Gardner TD. Асептический менингит у новорожденных и детей раннего возраста. Ам семейный врач. 1999 г., 15 мая; 59 (10): 2761-70. [PubMed: 10348069]
6.
Бен Хамуда Х., Бен Хадж Халифа А., Хамза М.А., Аяди А., Суа Х., Кхедер М., Сфар МТ. Клинические исходы и прогноз неонатального бактериального менингита.Арка Педиатр. 2013 сен; 20 (9): 938-44. [PubMed: 23829970]
7.
Tan J, Kan J, Qiu G, Zhao D, Ren F, Luo Z, Zhang Y. Клинический прогноз при неонатальном бактериальном менингите: роль белка спинномозговой жидкости. ПЛОС Один. 2015;10(10):e0141620. [Бесплатная статья PMC: PMC4625018] [PubMed: 26509880]

Неонатальный менингит: история, патофизиология, этиология

Автор

Гаурав Гупта, доктор медицинских наук, FAANS, FACS  Ассоциированный профессор нейрохирургии, системный содиректор, цереброваскулярная и эндоваскулярная нейрохирургия, директор по стипендии, стипендия эндоваскулярной нейрохирургии (центр), отделение хирургии, отделение нейрохирургии, Rutgers RWJ Barnabas Healthcare, Rutgers Медицинская школа Роберта Вуда Джонсона

Гаурав Гупта, доктор медицинских наук, FAANS, FACS является членом следующих медицинских обществ: Американская академия неврологии, Американская ассоциация развития науки, Американская ассоциация неврологических хирургов, Американский колледж хирургов, Американское сердце Ассоциация, Американская медицинская ассоциация, Конгресс неврологических хирургов, Ассоциация лицевых болей, Общество неврологии, Общество нейроинтервенционной хирургии

Раскрытие информации: Ничего не раскрывается.

Соавтор (ы)

Лав Роа, BS  Менеджер клинической информации, Envision Health

Лав Роа, BS является членом следующих медицинских обществ: Golden Key International Honor Society

Раскрытие информации: ничего не подлежит раскрытию.

Фаваз Аль-Муфти, доктор медицины  доцент кафедры неврологии, нейрохирургии и радиологии, Медицинская школа имени Роберта Вуда Джонсона в Рутгерсе; Лечащий врач в области нейроэндоваскулярной хирургии и нейрореанимации, Университетская больница имени Рутгерса Роберта Вуда Джонсона

Фаваз Аль-Муфти, доктор медицинских наук, является членом следующих медицинских обществ: Американская академия неврологии, Американская кардиологическая ассоциация, Американская ассоциация инсульта, Общество нейрореанимации, Общество of Critical Care Medicine

Раскрытие информации: Нечего раскрывать.

Судипта Ройчоудхури, MD  Клинический адъюнкт-профессор радиологии, отделение радиологии, Медицинская школа имени Роберта Вуда Джонсона в Рутгерсе; Врач-рентгенолог/нейрорадиолог, Университетская группа радиологии, PC

Судипта Ройчоудхури, доктор медицинских наук, является членом следующих медицинских обществ: Американский колледж радиологии, Американская медицинская ассоциация, Американское общество нейрорадиологии, Медицинское общество Нью-Джерси, Радиологическое общество Нью-Джерси. , Радиологическое общество Северной Америки, Общество нейроинтервенционной хирургии

Раскрытие информации: Нечего раскрывать.

Главный редактор

Эми Као, доктор медицины  Лечащий невролог Детского национального медицинского центра

Эми Као, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Американская академия неврологии, Американское общество эпилепсии, Общество детской неврологии

Раскрытие информации: есть в наличии (управляется компания финансовых услуг) в компаниях здравоохранения, включая Allergan, Cellectar Biosciences, CVS Health, Danaher Corp, Johnson & Johnson.

Дополнительные участники

Калпати С. Кришнамурти, доктор медицины , адъюнкт-профессор педиатрии и неврологии Гарвардской медицинской школы; Консультативный персонал, Отделение детской неврологии, Больница общего профиля Массачусетса

Раскрытие информации: Нечего раскрывать.

Дэвид С. Дредж, MD  , лечащий врач детской неврологии, Детская больница Бэйстейт; Доцент кафедры педиатрии Медицинской школы Университета Тафтса

Дэвид С. Дредж, доктор медицинских наук, является членом следующих медицинских обществ: Американская академия неврологии, Американская медицинская ассоциация, Общество детской неврологии, Массачусетское медицинское общество

Раскрытие информации: Ничего не раскрывается.

Благодарности

Сара М. Барнетт, доктор медицины, магистр здравоохранения , научный сотрудник в области неонатальной неврологии, отделение детской неврологии, Массачусетская больница общего профиля

Сара М. Барнетт, доктор медицины, магистр здравоохранения, является членом следующих медицинских обществ: Американской академии неврологии, Американской академии педиатрии, Американской ассоциации общественного здравоохранения, Общества детской неврологии и Массачусетского медицинского общества

.

Раскрытие: Нечего раскрывать.

Дэвид А. Гриземер, доктор медицины Профессор кафедры неврологии и педиатрии Медицинского университета Южной Каролины

Дэвид А. Гриземер, доктор медицинских наук, является членом следующих медицинских обществ: Американской академии церебрального паралича и медицины развития, Американской академии неврологии, Американского общества эпилепсии, Общества детской неврологии и Общества неврологии

.

Раскрытие: Нечего раскрывать.

J Stephen Huff, MD Адъюнкт-профессор экстренной медицины и неврологии, отделение неотложной медицины, Медицинский факультет Университета Вирджинии

Дж. Стивен Хафф, доктор медицинских наук, является членом следующих медицинских обществ: Американской академии неотложной медицины, Американской академии неврологии, Американского колледжа врачей неотложной помощи и Общества академической неотложной медицины

.

Раскрытие: Нечего раскрывать.

Франсиско Талавера, PharmD, PhD Адъюнкт-профессор, Фармацевтический колледж Медицинского центра Университета Небраски; Главный редактор Medscape Drug Reference

Раскрытие информации: Заработная плата Medscape

границ | Неонатальный менингит: преодоление трудностей в диагностике, прогнозировании и лечении с помощью омиков

Введение

Менингит является опасным для жизни заболеванием, поражающим 0,1–0,4 новорожденных на 1000 живорождений, с более высокой заболеваемостью недоношенных и хронически госпитализированных детей (1, 2).Приблизительно 10 % пораженных младенцев умирают, а у 20–50 % выживших развиваются судороги, когнитивные нарушения, двигательные нарушения, нарушения слуха и зрения (3). Несмотря на снижение смертности, заболеваемость не улучшилась с 1970-х годов.

Быстрое начало соответствующей противомикробной терапии широкого спектра действия в ответ на подозрение на неонатальный менингит имеет решающее значение для оптимизации результатов (4). Эмпирическая терапия, часто выбираемая при подозрении на ранний сепсис/менингит, обеспечивает защиту от Streptococcus группы B (GBS), Listeria monocytogenes и грамотрицательных организмов, таких как Escherichia coli (4, 5).При подозрении на инфекцию с поздним началом обычно назначают еще более широкую антимикробную терапию, чтобы охватить дополнительные микроорганизмы в нозокомиальной среде, включая Pseudomonas aeruginosa и метициллин-резистентный Staphylococcus aureus . Антибиотикотерапия может быть сужена только в том случае, если бактериальные культуры выявляют патогенный организм, что зависит от быстрого и успешного выполнения технически сложной, а иногда и рискованной люмбальной пункции (ЛП) до введения антибиотиков.

Как минимум рекомендуемая терапия менингита длится несколько недель и может быть дольше в зависимости от организма или более обширного заболевания, такого как вентрикулит или образование абсцесса (5). Младенцы с отрицательными посевами, несмотря на подозрение на менингит, часто лечатся консервативно и получают полный курс антибактериальной терапии. У новорожденных длительная антибактериальная терапия связана с появлением устойчивых бактерий, наложением грибковых инфекций и повышенным риском некротизирующего энтероколита (6).Дополнительные риски, связанные с длительной антибактериальной терапией, включают потребность в центральном сосудистом доступе и сопутствующие осложнения (7). Таким образом, младенцы могут пострадать не только от менингита, но и от связанных с ним вмешательств.

Прогноз при неонатальном менингите также сопряжен с трудностями. Хотя на исходы влияет время до диагностики и лечения, прогноз может также зависеть от вирулентности инфекционного патогена. Однако с нашим нынешним пониманием менингита невозможно предсказать, какие младенцы умрут, какие младенцы выживут с инвалидностью, а какие младенцы выживут с нормальным исходом развития нервной системы.Действительно, многие младенцы все еще умирают, а многие выжившие по-прежнему страдают от болезней на протяжении всей жизни, несмотря на быстрое начало соответствующей антимикробной терапии (8, 9).

Было предложено и протестировано несколько дополнений к антибиотикотерапии для улучшения неблагоприятных исходов, связанных с менингитом. Применение стероидов в качестве дополнения к антимикробной терапии при неонатальном бактериальном менингите не показало пользы (10). Несмотря на наличие данных об улучшении неврологических и слуховых исходов при педиатрическом менингите Hemophilus influenzae B после стероидной терапии, этот патоген не является частой причиной менингита у новорожденных (11).Данные о пользе стероидов при педиатрическом или неонатальном менингите, вторичном по отношению к GBS, E. coli, Streptococcus pneumonia и Neisseria meningitidis , неясны или скудны, в то время как долгосрочные риски воздействия стероидов на новорожденных изучены не полностью. Таким образом, стероиды не рекомендуются в качестве дополнительной терапии у новорожденных, обследованных на предмет менингита, за исключением случаев, когда имеется серьезное подозрение на инфекцию H. influenzae на основании результатов окрашивания по Граму или результатов посева.Испытания других дополнительных методов лечения, таких как внутривенный иммуноглобулин и гранулоцитарно-моноцитарный колониестимулирующий фактор, также показали неутешительные результаты.

Чтобы улучшить результаты, мы должны получить более глубокое представление о патофизиологии менингита, чтобы определить диагностические и прогностические инструменты и методы лечения, которые облегчают бактериальную элиминацию, но ограничивают пагубное иммуноопосредованное повреждение ткани головного мозга. Здесь мы рассматриваем проблемы, связанные с быстрой и точной диагностикой неонатального менингита.Мы обсуждаем, как различные крупномасштабные наборы данных расширили наше понимание реакции хозяина на менингит. Наконец, мы объединяем результаты в модель, чтобы выделить новые возможности для базовых и трансляционных исследований ключевых иммунологических путей, активных в условиях неонатального менингита.

Проблемы диагностики неонатального менингита

Культура спинномозговой жидкости (СМЖ) является традиционным золотым стандартом диагностики бактериального менингита. Тем не менее, решение о том, когда выполнять LP для получения и анализа CSF, является сложной задачей.Факторы, усложняющие это решение, включают неспецифические признаки и симптомы менингита у младенца, кардиореспираторную нестабильность, которая может препятствовать позиционированию младенца для LP, и значительные различия в практике (12–15). По оценкам, менингит возникает примерно в 1–2% случаев с подозрением на сепсис в течение первых 72 часов жизни или сепсиса с ранним началом, хотя риск почти полностью ограничивается симптоматическими младенцами (16). Заявление о политике Американской академии педиатрии в отношении подозреваемого или подтвержденного раннего бактериального сепсиса поддерживает выполнение LP как часть оценки сепсиса у новорожденных с симптомами, относящимися к раннему сепсису, но рекомендует более ограниченную оценку у бессимптомных новорожденных с риском сепсиса. факторы (17).В отличие от сепсиса с ранним началом, оценка сепсиса с поздним началом (после первых 72 часов жизни) почти всегда проводится в ответ на тревожные признаки и симптомы. В нескольких исследованиях было отмечено несоответствие между результатами посева крови и посева ликвора с отрицательными посевами крови у трети детей с бактериальным менингитом, что подчеркивает, что этот диагноз может быть пропущен, если LP отложена или не выполнена (13-15). Эти результаты убедительно подтверждают получение CSF через LP перед введением антибиотиков новорожденным с поздним началом сепсиса.У младенцев с положительными культурами крови LP необходим для определения продолжительности терапии и предоставления прогностической информации.

Интерпретация результатов ЦСЖ часто проблематична. Если РП задерживается, а младенцы подвергаются эмпирическому лечению антибиотиками широкого спектра действия, клиническая продуктивность бактериальной культуры спинномозговой жидкости может быть снижена (18–20). В этих ситуациях клиницисты полагаются на интерпретацию параметров спинномозговой жидкости, таких как количество клеток, уровень глюкозы и белка, для предположительного диагноза менингита.Тем не менее, лабораторная оценка ЦСЖ между группами инфицированных и неинфицированных младенцев в значительной степени совпадает, что приводит к трудностям в установлении пороговых уровней, обладающих достаточной чувствительностью и специфичностью для диагностики бактериального менингита (14, 15). Многие другие факторы влияют на интерпретацию этих значений у новорожденных, в том числе гестационный возраст, постнатальный возраст и травма, полученная во время LP, вызывающая контаминацию ЦСЖ кровью (12, 14, 15, 18, 21).

Кроме того, диагностические маркеры могут различаться в зависимости от гестационного возраста младенца и могут исказить результаты анализа, если не будут включены надлежащие контроли, соответствующие гестационному возрасту.Необходимы дополнительные исследования, чтобы понять, как эти маркеры изменяются в процессе нормального развития, и лучше узнать, как они изменяются в контексте неонатального менингита. Действительно, многие исследования выявили различия в иммунной системе новорожденных и младенцев по сравнению с иммунной системой детей и взрослых (22, 23). У недоношенных детей может быть дополнительный иммунодефицит по сравнению с доношенными детьми, отчасти из-за недостатков врожденной и адаптивной иммунной системы (22). Клинически эти дефициты проявляются повышенным риском коагулазонегативного Staphylococcus spp., Staphylococcus aureus и Candida spp. Следует отметить, однако, что при исследовании младенцев с сепсисом Smith et al. не обнаружили существенных различий в ключевых генах, активированных или подавленных в крови младенцев разного гестационного возраста (24). Эти данные свидетельствуют о том, что некоторые ключевые иммунные пути, активируемые при серьезной бактериальной инфекции, могут быть сходными у недоношенных и доношенных детей.

Патогенная оценка спинномозговой жидкости

Были изучены различные подходы для повышения скорости и точности диагностики неонатального бактериального менингита по сравнению с обычными методами.Эти тесты могут быть классифицированы в широком смысле как: (1) идентификация микробных сигнатур в спинномозговой жидкости и (2) обнаружение сигнатур реакции хозяина, патогномоничных для сепсиса и менингита. Существует большой интерес к разработке методов полимеразной цепной реакции (ПЦР) на основе бактериальных нуклеиновых кислот для выявления распространенных патогенов, вызывающих сепсис и менингит (25). Эти тесты имеют потенциальное преимущество быстрого времени выполнения по сравнению с обычными методами микробиологического культивирования. Кроме того, тестирование на основе ПЦР позволяет идентифицировать небольшое количество сигнатур нуклеиновых кислот нежизнеспособных бактерий, тем самым повышая эффективность диагностики, особенно в ситуациях с низкой бактериальной нагрузкой, например, после предварительной обработки антибиотиками (26).Исследователи изучили традиционные методы ПЦР и ПЦР в реальном времени, а некоторые из них использовали широкомасштабные методы бактериальной ПЦР, направленные против субъединицы рибосомной РНК 16S, которая сохраняется у всех видов бактерий. Однако в последние годы был отмечен больший технический успех мультиплексной ПЦР, нацеленной на несколько распространенных патогенов, вызывающих менингит (27–29). Борискин и др. сообщили об использовании сфокусированного микрочипа для обнаружения и различения известных геномных последовательностей 13 вирусов, вызывающих менингит (30).Бен и его коллеги использовали аналогичный тип массива для обнаружения последовательностей 20 распространенных бактерий, вызывающих менингит (31). Недавно FDA одобрило мультиплексную ПЦР для обнаружения 14 патогенов, в том числе Escherichia coli K1, Streptococcus agalactiae, Listeria monocytogenes и Haemophilus influenzae (28, 29). Тем не менее, требуется дополнительное тестирование для определения надежности ПЦР-тестов спинномозговой жидкости по сравнению с результатами посева при лечении бактериального менингита в клинических условиях.На сегодняшний день бактериальные тесты источников, отличных от спинномозговой жидкости, показали разочаровывающе низкую точность диагностики менингита (32).

Оценка спинномозговой жидкости на основе цитокинов

Второй подход к разработке диагностических тестов основан на предположении, что серьезные инфекции, такие как менингит, вызывают специфический иммунный и/или метаболический ответ хозяина, который может представлять собой «признак хозяина», патогномоничный для инфекции (33–36). В нескольких исследованиях педиатрического и неонатального менингита оценивались уровни цитокинов и других биомаркеров-кандидатов в спинномозговой жидкости на предмет их диагностической ценности (таблица 1).В проспективной когорте детей с подозрением на бактериальный менингит Шринивасан и соавт. отметили, что интерлейкин-6 и интерлейкин-10 обладают наилучшей площадью под кривой (AUC) при анализе рабочих характеристик приемника множественных цитокинов [таблица 1 и ссылка. (33)]. В исследовании 140 пациентов с педиатрическим менингитом Ye et al. идентифицировали только интерлейкин-6 и соотношение СМЖ/интерлейкин-6 в крови в качестве полезных диагностических маркеров [Таблица 1 и ссылка. (37)]. Однако не все исследования интерлейкина-6 повторили этот успех.Mukai и его коллеги отметили более низкую диагностическую точность интерлейкина-6 по сравнению с фактором некроза опухоли-α, а группа Hsieh продемонстрировала, что интерлейкин-6 обладает хорошей чувствительностью, но меньшей специфичностью, чем интерлейкин-12 [Таблица 1 и ссылка. (38, 39)]. Прасад и др. также отметили, что фактор некроза опухоли-α и интерлейкин-8 обеспечили превосходную способность различать бактериальный менингит и превзошли интерлейкин-6 в своей когорте из 87 педиатрических пациентов [Таблица 1 и ссылка. (40)]. Наша и дополнительная группа пришли к выводу, что, хотя фактор некроза опухоли-α обладал хорошей специфичностью в отношении бактериального менингита у младенцев и детей, его чувствительность была менее многообещающей [Таблица 1 и ссылка.(41, 42)]. Проблемы, отмеченные исследователями, включают короткий период полувыведения многих цитокинов с лишь преходящим повышением уровня ЦСЖ в условиях бактериального менингита. Таким образом, время LP по отношению к началу заболевания становится решающим фактором в интерпретации уровней. Однако, как отмечалось ранее, получение LP на ранних стадиях заболевания у нестабильных новорожденных часто является проблемой.

Таблица 1 . Исследования, изучающие диагностическую точность цитокинов спинномозговой жидкости (ЦСЖ) при педиатрическом и неонатальном менингите.

Биомаркеры или комбинации биомаркеров, которые демонстрируют не только раннее, но и устойчивое повышение в течение инфекции, могут быть лучшими кандидатами для диагностических тестов. Изменения в молекулярных паттернах, связанных с повреждением (DAMP), которые способствуют сохранению воспалительной реакции, могут обеспечить более стабильные цели измерения. Белки семейства S100 представляют собой DAMP, связанные с активацией врожденного иммунитета (43). S100B рано показал себя многообещающим биомаркером менингита из-за его концентрации в астроцитах и ​​глии (44, 45).Однако дальнейшие исследования показали, что S100B в сыворотке или спинномозговой жидкости проявлял субоптимальную чувствительность и специфичность в отношении бактериального менингита. Самые высокие, но все же непостоянные уровни S100B в спинномозговой жидкости и сыворотке наблюдались при вирусном энцефалите или бактериальном менингите, осложненном вентрикулитом, или явных паренхиматозных аномалиях при визуализации головного мозга (44, 46). В то время как многие цитокины-кандидаты и иммунологические маркеры показали себя многообещающими в качестве диагностических инструментов в небольших исследованиях, некоторые продемонстрировали противоречивые результаты в разных исследованиях (таблица 1).Таким образом, такие маркеры не были приняты в клиническую практику в качестве дополнительных тестов для диагностики менингита. Эти данные подчеркивают необходимость новых исследований других классов потенциальных биомаркеров для улучшения диагностики менингита за пределами наших текущих возможностей с клинической оценкой и классическими лабораторными параметрами.

Omics для расширения знаний о бактериальном менингите

Недавно исследователи приступили к исследовательским подходам, используя передовые технологии «омики», чтобы глубже понять серьезные бактериальные инфекции у младенцев, детей и взрослых (34–36, 47).Омика означает всестороннее исследование любого семейства биологических молекул, включая, среди прочего, ДНК (геномика), транскрипты РНК (транскриптомика), белки (протеомика) и метаболиты (метаболомика). Другими словами, омики используются для одновременного опроса от сотен до тысяч молекул из жидкости или ткани организма, способствуя созданию путей или сетей молекул, связанных с наличием или отсутствием болезненного состояния, такого как инфекция. Подходы Omics могут дать новое понимание диагностики, патофизиологии, стратификации риска и прогнозирования, а также потенциальных терапевтических целей (48).Исследования на системном уровне взаимодействий хозяина и патогена с участием многих типов клеток легли в основу бесчисленных трансляционных исследований сложных заболеваний человека. Бактериальный менингит представляет собой сложное инфекционное заболевание, поддающееся анализу omics для выработки новых гипотез о механизмах, лежащих в основе воспаления и повреждения головного мозга. Обычное препятствие для тщательных механистических исследований многих заболеваний человека, использование первичной ткани человека для изучения менингита, как правило, невозможно. ЦСЖ является привлекательным источником информации, поскольку он прямо или косвенно связывается с клетками головного мозга, такими как нейроны, астроциты, глия и гематоэнцефалический барьер.ЦСЖ также находится в непосредственном контакте с инфильтрирующими клетками иммунной системы, рекрутируемыми в пространство головного мозга в условиях менингита. Таким образом, спинномозговая жидкость содержит множество транскриптов, белков и метаболитов, которые вместе могут нарисовать более четкую картину болезненного процесса, заболеваемость и смертность которого остаются неприемлемо высокими, несмотря на раннее распознавание, радикальное лечение соответствующей антибактериальной терапией и интенсивную терапию. Здесь мы отмечаем успехи, достигнутые с модельными системами менингита человека, но мы сосредоточимся на транскриптомной, протеомной и метаболической работе, выполненной у пациентов с бактериальным менингитом.

Транскриптомика

Транскриптомика выявляет полногеномные изменения в экспрессии генов отдельными клетками или популяциями клеток и часто формирует основу для генно-целевого анализа на животных моделях. Транскриптомика превратилась во все более доступный и плодотворный метод анализа, во многом благодаря нескольким крупным, тщательно отобранным базам данных, способным объединять результаты в сети известных путей. Многочисленные транскриптомные анализы в модельных системах бактериального менингита использовали культивированные эндотелиальные клетки микрососудов головного мозга человека и культивируемые клетки первичной менингиомы (49, 50).При надлежащем культивировании такие клетки могут воспроизводить гематоэнцефалический барьер in vitro . Обе системы использовались для понимания изменений в экспрессии генов хозяина, происходящих при контакте с бактериальными патогенами, такими как N. meningitidis (51–53).

Модели менингита на животных также позволили лучше понять патофизиологию неонатального менингита, начиная с первой модели in vivo у поросят, которая показала нарушение гематоэнцефалического барьера (54).В настоящее время модели неонатального менингита на грызунах часто используются для моделирования бактериального менингита человека (55–58). В одном исследовании, проведенном Coimbra и его коллегами, использовалась высокоточная модель пневмококкового менингита у крысят для раздельного профилирования транскриптомов коры и гиппокампа на ранней и поздней стадиях заболевания (59). Эта модель точно воспроизводит большую часть патофизиологии, обнаруженной у людей, поскольку новорожденные крысы страдают от такой же кортикальной ишемии с результирующим некрозом и апоптозом гиппокампа, как и новорожденные люди, заболевшие бактериальным менингитом (60).Многие гены, связанные с воспалением типа 1 и активацией толл-подобных рецепторов, такие как интерлейкин-6, интерлейкин-18 и STAT1, были увеличены как в коре головного мозга, так и в гиппокампе крысят после индукции менингита (59). Однако в соответствии с различными механизмами повреждения коры и гиппокампа Coimbra et al. обнаружили дифференциальную регуляцию генов, связанных с передачей сигналов толл-подобных рецепторов и активацией врожденного иммунитета, включая CD14 и фактор некроза опухоли-α, в каждой области мозга.Подтверждая гистологические данные, проапоптотические транскрипты избирательно активировались в гиппокампе, в то время как повышенная экспрессия тропомиозина избирательно в коре может отражать избыточную вазоконстрикцию и ишемию.

Еще один интригующий набор транскриптов, экспрессия которых была обнаружена в коре и гиппокампе крысят с менингитом, связана с активацией комплемента, включая C1q, C3 и C4 (59). В дополнение к канонической роли комплемента в бактериальном клиренсе, недавняя работа выявила дополнительную роль комплемента в перекрестных помехах с астроцитами и микроглией для элиминации нейронных синапсов (61-63).Действительно, транскрипт, указывающий на активацию астроцитов (глиальный фибриллярный кислый белок, или GFAP), аналогичным образом активировался как в коре головного мозга, так и в гиппокампе крысят с менингитом. Хотя клиренс синапсов при бактериальном менингите официально не рассматривался, возникает соблазн предположить, что это может представлять собой критический механизм повреждения головного мозга. В целом эти данные подчеркивают критическую важность животных моделей для нашего понимания бактериального менингита у новорожденных.Они также проливают свет на потенциальные терапевтические мишени, поскольку мы получаем больше знаний о соответствующих и неадекватных иммунных реакциях на бактериальный менингит.

В то время как транскриптом мозговой ткани или спинномозговой жидкости у людей с менингитом не исследовался, профилирование транскриптома цельной крови у пациентов с бактериальным менингитом было выполнено Lill et al. (64). Хотя основная часть их исследуемой когорты состояла из взрослых пациентов, в анализ были включены трое новорожденных: двое с менингитом, вызванным СГБ, и один с E.coli менингит. Следует отметить, что кластерный анализ их данных показал, что новорожденные с менингитом имели отличные транскриптомные профили цельной крови от взрослых с менингитом. В то время как взрослые с менингитом имели отличный транскриптом цельной крови по сравнению со взрослыми без инфекции, транскриптом цельной крови двух из трех новорожденных наиболее близко напоминал транскриптом контрольной группы взрослых. Это подчеркивает необходимость специальных исследований менингита у младенцев, поскольку реакции новорожденных и взрослых носителей на инфекцию существенно различаются (23, 65).

При бактериальном менингите наиболее значительно изменились индивидуальные и сетевые транскрипты в крови, связанные с врожденным и адаптивным иммунитетом (64). Интересно, что гены, связанные с иммунитетом 2 типа, включая рецептор интерлейкина-5, рецепторы Fc-эпсилон и маркеры активации тучных клеток, были одними из наиболее активизированных в крови пациентов с бактериальным менингитом по сравнению с контрольной группой. Эти данные подтверждают выводы о том, что иммунный ответ типа 2 индуцируется у людей и животных в моделях с серьезной бактериальной инфекцией (66).Фактически, передача иммунных сигналов типа 2 к макрофагам приводит к лучшим результатам на животных моделях сепсиса и связана с уменьшением тяжести заболевания у людей с сепсисом (66, 67). Данные также согласуются с работой по профилированию среды воспалительных цитокинов в спинномозговой жидкости младенцев и детей с бактериальным менингитом, описанной выше, показывая, что цитокины 2 типа интерлейкин-4 и интерлейкин-13 значительно повышены в спинномозговой жидкости младенцев и детей с бактериальным менингитом по сравнению с к элементам управления (33, 68).Будущие исследования потребуются, чтобы понять значение иммунитета 2-го типа в условиях бактериального менингита, особенно у новорожденных, у которых часто наблюдается притупленный иммунный ответ 1-го типа (65).

Примечательно, что исследование, проведенное Lill и его коллегами (64), представляет собой первый шаг к обнаружению признаков бактериального менингита в крови вне пространства головного мозга. Такие направления исследований могут привести к открытию и разработке минимально инвазивных инструментов для диагностики бактериального менингита, что в один прекрасный день устранит необходимость в LP.

Протеомика

Одним из предостережений транскриптомики является то, что некоторые транскрипты могут не транслироваться в белок из-за посттранскрипционных модификаций или регуляции некодирующими видами РНК. Транскриптомика также имеет ограниченную клиническую полезность в отделении интенсивной терапии, поскольку обнаружение транскриптов мРНК может быть дорогостоящим и трудоемким. Протеомика обещает открытие новых биомаркеров, которые могут быть легко переведены в клиническое применение. Jesse и коллеги (69) применили первый широкомасштабный протеомный подход к изучению бактериального и вирусного менингита у взрослых.Анализируя спинномозговую жидкость взрослых пациентов с помощью флуоресцентного двумерного разностного гель-электрофореза, авторы стремились найти белковую сигнатуру бактериального менингита, которая позволила бы отличить его от вирусного менингита и от контрольной группы. Шесть белков были идентифицированы в качестве потенциальных маркеров бактериального менингита в пилотном эксперименте и впоследствии подтверждены на большей группе пациентов. Интересно, что GFAP был одним из таких белковых маркеров, специфичных для бактериального менингита, который также был идентифицирован Coimbra et al.как повышенный транскрипт при бактериальном менингите у крысят (59). Активация астроцитов и экспрессия GFAP могут быть вызваны провоспалительными цитокинами, такими как интерлейкин-6 (70). Другой белковый маркер бактериального менингита, идентифицированный Jesse et al. была простагландин-h3 D-изомераза или простагландин D-синтаза (69). Недавно простагландин-D-синтаза была задействована в качестве маркера мощных Т-хелперов 2-х клеток, которые активно вырабатывают цитокины 2-го типа, включая интерлейкин-4, интерлейкин-5 и интерлейкин-13 (71).Эти данные ссылаются на результаты транскриптомии Lill и коллег, которые показали повышенные уровни транскриптов, связанных с иммунитетом типа 2, в сыворотке пациентов с бактериальным менингитом (64). Как свидетельствует эта работа, несколько модальностей omics можно комбинировать и использовать для связи данных по нескольким исследованиям и дисциплинам.

Используя аналогичную методологию Jesse et al., Goonetilleke и коллеги провели сравнительный двумерный электрофорез в полиакриламидном геле, чтобы охарактеризовать протеом спинномозговой жидкости взрослых людей с пневмококковым менингитом (72).Цель их анализа заключалась в том, чтобы идентифицировать маркеры, по-разному регулируемые при выживании и смерти. Среди белков, связанных с иммунным ответом, комплемент С3 был снижен у невыживших, что свидетельствует о нарушении опосредованного комплементом бактериального клиренса в пространстве головного мозга или, возможно, о нарушении клиренса поврежденных нейронов астроцитами и микроглией (61–63), как обсуждалось. над. Еще одним интересным открытием было увеличение хитотриозидазы в спинномозговой жидкости невыживших. Хитотриозидаза связана с активацией макрофагов, особенно тех, которые подвергаются воздействию воспалительных цитокинов 2-го типа (73).Как обсуждалось выше, есть несколько данных, подтверждающих сильное воспаление типа 2 при бактериальном менингите, но еще предстоит выяснить, является ли чрезмерное иммунное смещение типа 2 в условиях бактериального менингита неадаптивным и связано с неблагоприятными исходами. Данные Goonetilleke et al. следует интерпретировать с некоторой осторожностью, так как все пациенты с менингитом были коинфицированы ВИЧ в этом исследовании, но интересные результаты начинают решать острую потребность в прогнозировании не только диагноза, но и прогноза бактериального менингита.Это особенно важно для неонатальной популяции, чья потенциальная инвалидность из-за менингита многочисленна и выиграет от раннего участия узкого специалиста и вмешательства.

Кордейро и др. представили самые последние протеомные данные при менингите с целью дифференцировать контрольных субъектов, пациентов с пневмококковым менингитом, пациентов с менингококковым менингитом и пациентов с энтеровирусным менингитом (74). Когорта состояла из взрослых и детей, СМЖ анализировали с помощью двумерного электрофореза в белковом геле.Авторы предлагают алгоритм для прогнозирования бактериального менингита, основанный на повышенном уровне аполипопротеина А1, который также был повышен при бактериальном менингите Сонгом и его коллегами (75), и комплемента С3, который участвует в клиренсе инкапсулированных микробов и в клиренсе нейронных синапсов (61). –63). Когда-то классифицированный как бактериальный менингит, было установлено, что кининоген-1 различает пневмококковое и менингококковое заболевание, хотя кининоген-1 представляет собой плейотропную эффекторную молекулу с возможным, но плохо определенным влиянием на передачу сигналов провоспалительных цитокинов, нейротрансмиссию и гематоэнцефалический барьер. функция (74).В целом, протеомные подходы к изучению бактериального менингита являются мощными и могут заложить основу для будущих трансляционных исследований и клинических анализов для повышения скорости и точности диагностики. В то время как педиатрические субъекты были более представлены в исследовании Cordeiro и его коллег, по-прежнему отсутствует работа, посвященная всестороннему изучению протеома новорожденных с бактериальным менингитом.

Метаболомика

Хотя подходы к одновременной оценке множества метаболитов стали доступны только недавно, метаболическому анализу ЦСЖ уже почти сто лет (76).В соответствии с предполагаемым клеточным стрессом и высокой метаболической потребностью повышенный уровень лактата и сниженный уровень глюкозы были одними из первых маркеров, связанных с менингитом. С момента первых исследований лактат хорошо зарекомендовал себя как высокоточный маркер бактериального менингита (77). Были проведены дополнительные исследования метаболома спинномозговой жидкости пациентов с менингитом с целью обнаружения новых биомаркеров заболевания и выявления аберрантно регулируемых путей, способствующих неадаптивному воспалению и повреждению головного мозга.Преимущество метаболомики перед протеомикой и транскриптомикой заключается в том, что метаболиты являются конечными продуктами активных ферментативных реакций в клетке или группе клеток. Другими словами, метаболомика наиболее точно отражает истинный клеточный фенотип, не принимая во внимание посттранскрипционные или посттрансляционные модификации, которые могут усложнить транскриптомные или протеомные наборы данных соответственно. Однако проблемы, связанные с проведением метаболомической работы, включают расходы, нестандартные способы получения данных и все еще развивающиеся базы данных, с которыми можно сравнивать и контекстуализировать результаты.

В нескольких исследованиях спинномозговой жидкости у людей с бактериальным менингитом используется спектроскопия протонного ядерного магнитного резонанса (ЯМР) для изучения различного количества метаболитов (78–80). Используя ЯМР-спектроскопию, Subramanian et al. исследовали, могут ли метаболиты отличить ЦСЖ детей с туберкулезным менингитом от ЦСЖ детей с нетуберкулезным бактериальным менингитом, вирусным менингитом или отсутствием менингита (79). Одним интересным открытием было обнаружение метаболита циклопропана именно в спинномозговой жидкости детей с туберкулезным менингитом (79).Модификации миколовых кислот циклопропаном в клеточной стенке M.tuberculosis имеют решающее значение для вирулентности (81). Эти данные подчеркивают потенциал метаболомики для выявления ключевых путей, имеющих отношение к диагностике и патофизиологии бактериального менингита.

В исследовании Subramanian et al. другие метаболиты, значительно повышенные в спинномозговой жидкости у пациентов с бактериальным менингитом по сравнению с вирусным менингитом или контрольной группой, включали мочевину, креатин, аланин, цитрат, пируват, ацетоацетат и бета-гидроксибутират (79).Эти данные, в частности повышение уровня ацетоацетата и бета-гидроксибутирата, свидетельствуют об усилении кетоза и увеличении циркулирующих свободных жирных кислот, которые впоследствии метаболизируются в кетоновые тела. Интересно, что неблагоприятные исходы в когорте взрослых с сепсисом были связаны с повышенным уровнем жирных кислот в сыворотке (82). Еще больше подчеркивая важность окисления жирных кислот в иммунном ответе на инфекцию, провоспалительные реакции были связаны с активацией гликолитических путей, в то время как окисление жирных кислот и кетоз были связаны с противовоспалительными путями у новорожденных с сепсисом (22, 24).В целом эти данные могут отражать неадекватно ослабленный иммунитет, который может предрасполагать к неблагоприятным исходам после тяжелой бактериальной инфекции, включая сепсис и менингит.

В целом Subramanian et al. количественно определили двенадцать метаболитов, но отличали нетуберкулезный бактериальный менингит от контроля с чувствительностью и специфичностью только 74 и 67% соответственно. Однако когда учитывались и клинические переменные, чувствительность и специфичность модели вырастали почти до 100%. Эти данные говорят о ценности объединения нескольких модальностей в исследованиях омики, подходе, который недавно использовался для создания высокоточной клинико-метаболической модели исходов после бактериального сепсиса у взрослых людей (82).

Коэн и др. оценили метаболом спинномозговой жидкости в основном взрослых людей с бактериальным, грибковым и вирусным менингитом по сравнению с таковым у контрольной группы взрослых и пациентов с постоянным нейрохирургическим оборудованием (80). Следует отметить, что когорта действительно включала двух детей с менингитом S. agalactiae (Strep Group B). Группа рассмотрела критический вопрос, относящийся к населению в отделениях интенсивной терапии новорожденных, поскольку у небольшой, но значительной доли детей, рожденных крайне недоношенными, разовьется внутрижелудочковое кровоизлияние и, впоследствии, постгеморрагическая гидроцефалия.Используя спектроскопию ЯМР для определения метаболического состава спинномозговой жидкости, Коэн и его коллеги смогли отличить пациентов с бактериальным менингитом от пациентов с вирусным менингитом и пациентов без менингита, но с постоянным аппаратным обеспечением. Наиболее «влиятельными» метаболитами, используемыми для разделения экспериментальных групп, были глюкоза и лактат, с дополнительным вкладом бета-гидроксибутирата, пирувата, ацетата, ацетона, изолейцина, лейцина и валина. Следует отметить, что аминокислоты с разветвленной цепью, особенно валин, способствуют созреванию, способности к презентации антигена и продукции цитокинов клетками врожденного иммунитета (83).Исследователям не удалось отличить ЦСЖ, инфицированную грамположительными микроорганизмами, от ЦСЖ, инфицированной грамотрицательными микроорганизмами (80), в отличие от результатов, полученных Лиллом и его коллегами, которые обнаружили уникальные изменения в транскриптоме плазмы у пациентов с бактериальным менингитом, вызванные к пневмококку по сравнению с больными менингитом, вызванным другими бактериальными организмами (64). Возможно, это связано с небольшим размером выборки, хотя вполне возможно, что активные метаболические пути и механизмы клеточного повреждения, влияющие на метаболом ЦСЖ, могут существенно не различаться у разных микроорганизмов.

Хотя подходы к метаболомике, основанные на масс-спектрометрии, являются дорогостоящими, они являются альтернативой ЯМР-спектроскопии и позволяют охарактеризовать сотни метаболитов из жидкостей и тканей организма (84). Исследований с использованием метаболомики на основе масс-спектрометрии у пациентов, особенно младенцев, с бактериальным менингитом не проводилось. Чтобы восполнить этот пробел в знаниях и дополнить известные транскриптомные и протеомные данные, необходимо будет более всесторонне исследовать метаболом ЦСЖ в модельных организмах и у младенцев с бактериальным менингитом.

Заключение

Несмотря на улучшения в неонатальной интенсивной терапии и своевременное назначение соответствующих противомикробных препаратов широкого спектра действия, бактериальный менингит остается основной причиной заболеваемости и смертности в неонатальном периоде. Наше понимание механизмов неонатального повреждения головного мозга из-за менингита остается ограниченным. Хотя использование цитокинов в качестве биомаркеров менингита не достигло достаточной точности, чтобы их можно было использовать в клинической практике, эти данные дополняют множество омических данных о людях и модельных организмах с бактериальным менингитом, которые в настоящее время существуют.Усилия по интеграции этих наборов данных и составлению карт путей генов, белков и метаболитов, измененных в условиях бактериального менингита (рис. 1), будут иметь большое значение для продвижения в этой области. Последующие подходы, сочетающие омикс-анализ первичной ткани человека (например, спинномозговой жидкости) с целевыми исследованиями на животных моделях, потребуются для понимания сложного взаимодействия между многочисленными инфильтрирующими и резидентными типами клеток, пораженными бактериальным менингитом. Такая работа может стимулировать разработку новых методов быстрой диагностики и дополнительных методов лечения, которые могут предотвратить разрушительные пожизненные последствия бактериального менингита у младенцев.

Рисунок 1 . Бактериальный менингит новорожденных приводит к глубокому поражению головного мозга, характеризующемуся некрозом коры и апоптозом гиппокампа. Выбранные транскрипты (выделены красным), цитокины (выделены синим цветом), другие белки (выделены фиолетовым цветом) и метаболиты (выделены зеленым цветом), идентифицированные в результате омик-анализа, были интегрированы в предлагаемую модель иммунной активации при бактериальном менингите. .

Вклад авторов

SG, LS и MH совместно задумали, написали и критически отредактировали рукопись.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Ссылки

1. Okike IO, Johnson AP, Henderson KL, Blackburn RM, Muller-Pebody B, Ladhani SN, et al. Заболеваемость, этиология и исход бактериального менингита у младенцев в возрасте до 90 дней в Соединенном Королевстве и Ирландии: проспективный расширенный национальный надзор за населением. Clin Infect Dis (2014) 59:e150–7. doi:10.1093/cid/ciu514

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

2. Lawn JE, Cousens S, Zupan J, Lancet Руководящая группа по выживанию новорожденных. 4 миллиона неонатальных смертей: когда? куда? Зачем? Ланцет (2005) 365:891–900. дои: 10.1016/S0140-6736(05)71048-5

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

4. Хит П.Т., Окике И.О. Неонатальный бактериальный менингит: обновление. Детское здоровье педиатра (2010) 20:526–30.doi:10.1016/j.paed.2010.04.001

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

5. Американская академия педиатрии. Escherichia coli и другие грамотрицательные бактерии (септицемия и менингит у новорожденных). В: Пикеринг Л.К., Бейкер С.Дж., Кимберлин Д.В., Лонг С.С., редакторы. Красная книга: 2012 Отчет Комитета по инфекционным заболеваниям . Элк-Гроув-Виллидж, Иллинойс: Американская академия педиатрии (2012). п. 321–4.

Академия Google

6. Gritz EC, Bhandari V. Микробиом кишечника новорожденного человека: краткий обзор. Передний Педиатр (2015) 3:17. doi:10.3389/fped.2015.00017

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

7. Гроб С.Э., Заутис Т.Е. Инфекции, связанные с оказанием медицинской помощи в детском саду. В: Ремингтон Дж. С., Кляйн Дж. О., Уилсон С. Б., Мальдонадо Ю. А., редакторы. Инфекционные болезни плода и новорожденного . 7-е изд. Филадельфия, Пенсильвания: WB. Сондерс (2011). п. 1126–43.

Академия Google

8. Tan J, Kan J, Qiu G, Zhao D, Ren F, Luo Z и др. Клинический прогноз при неонатальном бактериальном менингите: роль белка спинномозговой жидкости. PLoS One (2015) 10:e0141620. doi:10.1371/journal.pone.0141620

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

9. Яновский А.Б., Ньюленд Дж.Г. От микробиома до центральной нервной системы: обновленная информация об эпидемиологии и патогенезе бактериального менингита у детей. F1000Res (2017) 6:86. doi:10.12688/f1000research.8533.1

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

10. Heath PT, Okike IO, Oeser C. Неонатальный менингит: можем ли мы добиться большего? В: Кертис Н., Финн А., Поллард А.Дж., редакторы. Актуальные вопросы инфекций и иммунитета у детей VIII . Нью-Йорк: Спрингер (2011). п. 11–24.

Академия Google

11. Brouwer MC, McIntyre P, Prasad K. Кортикостероиды при остром бактериальном менингите. Cochrane Database Syst Rev (2015) CD004405. дои: 10.1002/14651858.CD004405.pub5

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

12. Шринивасан Л., Харрис М.С., Шах С.С. Люмбальная пункция у новорожденных: проблемы в принятии решений и интерпретации. Семин Перинатол (2012) 36:445–53. doi:10.1053/j.semperi.2012.06.007

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

13. Stoll BJ, Hansen N, Fanaroff AA, Wright LL, Carlo WA, Ehrenkranz RA, et al. Постучать или не потрогать: высокая вероятность менингита без сепсиса среди младенцев с очень низкой массой тела при рождении. Педиатрия (2004) 113:1181–6. дои: 10.1542/пед.113.5.1181

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

14.Гарджес Х.П., Муди М.А., Коттен С.М., Смит П.Б., Тиффани К.Ф., Ленфести Р. и др. Неонатальный менингит: какова корреляция между культурами спинномозговой жидкости, культурами крови и параметрами спинномозговой жидкости? Педиатрия (2006) 117:1094–100. doi:10.1542/пед.2005-1132

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

15. Smith PB, Garges HP, Cotton CM, Walsh TJ, Clark RH, Benjamin DK. Менингит у недоношенных новорожденных: значение параметров спинномозговой жидкости. Am J Perinatol (2008) 25:421–6. дои: 10.1055/s-0028-1083839

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

16. Рэй Б., Мангалор Дж., Харикумар С., Туладхар А. Необходима ли люмбальная пункция для оценки раннего неонатального сепсиса? Arch Dis Child (2006) 91:1033–5. doi:10.1136/adc.2006.105106

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

17. Полин Р.А.; Комитет по плодам и новорожденным. Ведение новорожденных с подозрением или подтвержденным ранним бактериальным сепсисом. Педиатрия (2012) 129:1006–15. doi:10.1542/peds.2012-0541

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

18. Шринивасан Л., Шах С.С., Падула М.А., Аббаси С., Макгоуэн К.Л., Харрис М.С. Референтные диапазоны спинномозговой жидкости у доношенных и недоношенных детей в отделении интенсивной терапии новорожденных. J Pediatr (2012) 161:729–34. doi:10.1016/j.jpeds.2012.03.051

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

19. Канегайе Дж.Т., Солиманзаде П., Брэдли Дж.С. Люмбальная пункция при бактериальном менингите у детей: определение временного интервала восстановления возбудителей цереброспинальной жидкости после парентерального предварительного лечения антибиотиками. Педиатрия (2001) 108:1169–74. дои: 10.1542/пед.110.3.651

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

20. Гринберг Р.Г., Бенджамин Д.К., Коэн-Волковиз М., Кларк Р.Х., Коттен С.М., Лаугон М. и соавт. Повторные люмбальные пункции у новорожденных с менингитом в отделении реанимации новорожденных. J Perinatol (2011) 31:425–9. doi:10.1038/jp.2010.142

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

21. Шринивасан Л., Шах С.С., Аббаси С., Падула М.А., Харрис М.С.Травматические люмбальные пункции у детей раннего возраста, госпитализированных в отделение реанимации новорожденных. Pediatr Infect Dis J (2013) 32:1150–2. дои: 10.1097/INF.0b013e31829862b7

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

24. Smith CL, Dickinson P, Forster T, Craigon M, Ross A, Khondoker MR, et al. Идентификация неонатальной иммуно-метаболической сети человека, связанной с бактериальной инфекцией. Nat Commun (2014) 5:4649. дои: 10.1038/ncomms5649

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

25.Памми М., Флорес А., Версалович Дж. Молекулярные анализы для диагностики сепсиса у новорожденных. Cochrane Database Syst Rev (2015) 2:CD011926. дои: 10.1002/14651858.CD011926.pub2

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

26. Шринивасан Л., Писапия Дж. М., Шах С. С., Халперн С. Х., Харрис М. С. Могут ли широкодиапазонные полимеразные цепные реакции с геном рибосомальной рибонуклеиновой кислоты 16S улучшить диагностику бактериального менингита? Систематический обзор и метаанализ. Энн Эмерг Мед (2012) 60:609.е–20 у.е. doi:10.1016/j.annemergmed.2012.05.040

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

27. Тиба Н., Мураяма С.Ю., Морозуми М., Накаяма Э., Окада Т., Ивата С. и соавт. Быстрое обнаружение восьми возбудителей для диагностики бактериального менингита с помощью ПЦР в реальном времени. J Infect Chemother (2009) 15:92–8. doi: 10.1007/s10156-009-0670-3

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

28. Арора Х.С., Асмар Б.И., Салимния Х., Агарвал П., Чавла С., Абдель-Хак Н.Расширенная идентификация группы B Streptococcus и Escherichia coli у детей раннего возраста с менингитом с использованием панели менингита/энцефалита Biofire Filmarray. Pediatr Infect Dis J (2017):1–12. doi:10.1097/INF.0000000000001551

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

29. Граф Э.Х., Фаркуарсон М.В., Карденас А.М. Сравнительная оценка молекулярной панели менингита/энцефалита FilmArray в педиатрической популяции. Diagn Microbiol Infect Dis (2017) 87:92–4. doi:10.1016/j.diagmicrobio.2016.09.022

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

30. Борискин Ю.С., Райс П.С., Стейблер Р.А., Хиндс Дж., Аль-Гусейн Х., Васс К. и соавт. ДНК-микрочипы для выявления вирусов при инфекциях центральной нервной системы. J Clin Microbiol (2004) 42:5811–8. doi: 10.1128/JCM.42.12.5811-5818.2004

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

31.Бен Р.Дж., Кунг С., Чанг Ф.Ю., Лу Дж.Дж., Фэн Н.Х., Се Ю.Д. Экспресс-диагностика бактериального менингита с помощью микрочипа. J Formos Med Assoc (2008) 107:448–53. дои: 10.1016/S0929-6646(08)60152-7

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

32. Morrissey SM, Nielsen M, Ryan L, Dhanhani AH, Meehan M, McDermott S, et al. ПЦР-тестирование на стрептококки группы B в сравнении с посевом для диагностики бактериемии с поздним началом и менингита у детей в возрасте 7–90 дней: многоцентровое исследование точности диагностики. Eur J Clin Microbiol Infect Dis (2017):1–8. doi: 10.1007/s10096-017-2938-3

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

33. Шринивасан Л., Килпатрик Л., Шах С.С., Аббаси С., Харрис М.С. Цитокины спинномозговой жидкости в диагностике бактериального менингита у детей раннего возраста. Pediatr Res (2016) 80: 566–72. doi:10.1038/pr.2016.117

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

34. Mahajan P, Kuppermann N, Mejias A, Suarez N, Chaussabel D, Casper TC, et al.Ассоциация биосигнатур РНК с бактериальными инфекциями у детей с лихорадкой в ​​возрасте 60 дней и младше. JAMA (2016) 316:846–57. дои: 10.1001/jama.2016.9207

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

35. Wong HR, Cvijanovich NZ, Anas N, Allen GL, Thomas NJ, Bigham MT, et al. Разработка клинически осуществимого подхода персонализированной медицины к педиатрическому септическому шоку. Am J Respir Crit Care Med (2015) 191:309–15. doi:10.1164/rccm.201410-1864OC

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

36.Лэнгли Р.Дж., Типпер Дж.Л., Брюс С., Барон Р.М., Цалик Э.Л., Хантли Дж. и др. Интегративный «омический» анализ экспериментальной бактериемии выявляет метаболическую характеристику, которая отличает сепсис человека от синдромов системной воспалительной реакции. Am J Respir Crit Care Med (2014) 190:445–55. doi:10.1164/rccm.201404-0624OC

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

37. Ye Q, Shao WX, Shang SQ, Shen HQ, Chen XJ, Tang YM, et al. Клиническое значение оценки уровня цитокинов для дифференциальной диагностики бактериального менингита у детей. Медицина (2016) 95:e3222. дои: 10.1097/MD.0000000000003222

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

38. Мукай А.О., Кребс В.Л., Бертоли С.Дж., Окей Т.С. ФНО-α и ИЛ-6 в диагностике бактериального и асептического менингита у детей. Pediatr Neurol (2006) 34:25–9. doi:10.1016/j.pediatrneurol.2005.06.003

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

39. Hsieh CC, Lu JH, Chen SJ, Lan CC, Chow WC, Tang RB. Уровни интерлейкина-6 и интерлейкина-12 в спинномозговой жидкости у детей с менингитом. Childs Nerv Syst (2009) 25:461–5. doi: 10.1007/s00381-008-0715-4

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

40. Прасад Р., Капур Р., Шривастава Р., Мишра О.П., Сингх Т.Б. Цереброспинальная жидкость TNF-α, IL-6 и IL-8 у детей с бактериальным менингитом. Pediatr Neurol (2014) 50:60–5. doi:10.1016/j.pediatrneurol.2013.08.016

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

41. Дулкериан С.Дж., Килпатрик Л., Костарино А.Т. мл., Маккоули Л., Фейн Дж., Коркоран Л. и соавт.Повышение цитокинов у детей раннего возраста с бактериальным и асептическим менингитом. J Pediatr (1995) 126:872–6. дои: 10.1016/S0022-3476(95)70199-0

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

42. Тан РБ, Ли Б.Х., Чанг Р.Л., Чен С.Дж., Вонг Т.Т. Интерлейкин-1β и фактор некроза опухоли-α в спинномозговой жидкости детей с бактериальным менингитом. Childs Nerv Syst (2001) 17:453–6. дои: 10.1007/s003810000422

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

43.Foell D, Wittkowski H, Vogl T, Roth J. Белки S100, экспрессируемые в фагоцитах: новая группа молекул молекулярного паттерна, связанных с повреждением. J Leukoc Biol (2007) 81:28–37. doi:10.1189/jlb.0306170

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

44. Gazzolo D, Grutzfeld D, Michetti F, Toesca A, Lituania M, Bruschettini M, et al. Повышение S100B в спинномозговой жидкости младенцев с бактериальным менингитом: связь с повреждением головного мозга и рутинными находками в спинномозговой жидкости. Clin Chem (2004) 50:941–4. doi:10.1373/clinchem.2003.021048

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

45. Undén J, Christensson B, Bellner J, Alling C, Romner B. Уровни S100B в сыворотке у пациентов с церебральными и экстрацеребральными инфекционными заболеваниями. Scand J Infect Dis (2009) 36:10–3. дои: 10.1080/00365540310017294

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

46. Peng QL, Tao SH, Yu N, Zhou XZ, Peng YZ, Fu N. Повышенный уровень S100B в спинномозговой жидкости связан с повреждением головного мозга и неблагоприятными исходами у детей с инфекциями центральной нервной системы. Int J Neurosci (2016) 127:1–9. дои: 10.3109/00207454.2015.1135334

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

47. Ко Э.Р., Ян В.Е., Макклейн М.Т., Вудс К.В., Гинзбург Г.С., Цалик Э.Л. То, что было старым, снова стало новым: использование реакции хозяина для диагностики инфекционных заболеваний. Expert Rev Mol Diagn (2015) 15:1143–58. дои: 10.1586/14737159.2015.1059278

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

48. Суини Т.Е., Вонг Х.Р. Стратификация риска и прогноз при сепсисе. Clin Chest Med (2016) 37: 209–18. doi:10.1016/j.ccm.2016.01.003

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

49. Weksler BB, Subileau EA, Perrière N, Charneau P, Holloway K, Leveque M, et al. Специфические свойства гематоэнцефалического барьера линии эндотелиальных клеток головного мозга взрослого человека. FASEB J (2005) 19:1872–4. doi: 10.1096/fj.04-3458fje

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

50. Hardy SJ, Christodoulides M, Weller RO, Heckels JE.Взаимодействие Neisseria meningitidis с клетками мозговых оболочек человека. Mol Microbiol (2000) 36:817–29. doi:10.1046/j.1365-2958.2000.01923.x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

51. Bonnah RA, Muckenthaler MU, Carlson H, Minana B, Enns CA, Hentze MW, et al. Экспрессия генов, связанных с железом эпителиальных клеток, при заражении Neisseria meningitidis . Cell Microbiol (2004) 6:473–84. дои: 10.1111/j.1462-5822.2004.00376.x

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

52. Шуберт-Ункмеир А., Соколова О., Панцнер У., Эйгенталер М., Фрош М. Паттерн экспрессии генов в эндотелиальных клетках головного мозга человека в ответ на Neisseria meningitidis . Infect Immun (2007) 75:899–914. doi: 10.1128/IAI.01508-06

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

53. Уэллс Д.Б., Тайге П.Дж., Вулдридж К.Г., Робинсон К., Ала Алдин Д.А. Дифференциальная экспрессия генов во время менингеально-менингококкового взаимодействия: свидетельство самозащиты и раннего высвобождения цитокинов и хемокинов. Infect Immun (2001) 69:2718–22. doi:10.1128/IAI.69.4.2718-2722.2001

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

54. Temesvári P, Ábrahám CS, Speer CP, Kovács J, Megyeri P. Липополисахарид Escherichia coli 0111 B4, введенный интрацистернально, вызывает открытие гематоэнцефалического барьера во время экспериментального неонатального менингита у поросят. Pediatr Res (1993) 34:182–6. дои: 10.1203/00006450-199308000-00016

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

55.Мук-Канамори Б., Гельдхофф М., Трост Д., ван дер Полл Т., ван де Бик Д. Характеристика мышиной модели пневмококкового менингита. BMC Infect Dis (2012) 12:71. дои: 10.1186/1471-2334-12-71

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

56. Grandgirard D, Steiner O, Täuber MG, Leib SL. Модель повреждения головного мозга при пневмококковом менингите у мышей. Acta Neuropathol (2007) 114:609–17. дои: 10.1007/s00401-007-0304-8

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

57.Chen Y, Imai H, Ito A, Saito N. Новый модифицированный метод инъекции в спинномозговую жидкость через церебелломедуллярную цистерну у мышей. Acta Neurobiol Exp (Wars) (2013) 73:304–11.

Реферат PubMed | Академия Google

58. Barichello T, Pereira JS, Savi GD, Generoso JS, Cipriano AL, Silvestre C, et al. Кинетическое исследование уровней цитокинов/хемокинов и нарушения гематоэнцефалического барьера у крысят после пневмококкового менингита. J Нейроиммунол (2011) 233:12–7.doi:10.1016/j.jneuroim.2010.10.035

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

59. Coimbra RS, Voisin V, de Saizieu AB, Lindberg RL, Wittwer M, Leppert D, et al. Экспрессия генов в коре и гиппокампе при остром пневмококковом менингите. BMC Biol (2006) 4:15. дои: 10.1186/1741-7007-4-15

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

61. Stevens B, Allen NJ, Vazquez LE, Howell GR, Christopherson KS, Nouri N, et al. Классический каскад комплемента обеспечивает элиминацию синапсов ЦНС. Cell (2007) 131:1164–78. doi:10.1016/j.cell.2007.10.036

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

62. Schafer DP, Lehrman EK, Kautzman AG, Koyama R, Mardinly AR, Yamasaki R, et al. Микроглия формирует постнатальные нейронные цепи в зависимости от активности и комплемента. Нейрон (2012) 74:691–705. doi:10.1016/j.neuron.2012.03.026

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

64. Lill M, Kõks S, Soomets U, Schalkwyk LC, Fernandes C, Lutsar I, et al.Профилирование экспрессии генов РНК периферической крови у больных бактериальным менингитом. Front Neurosci (2013) 7:33. doi:10.3389/fnins.2013.00033

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

65. Adkins B, Leclerc C, Marshall-Clarke S. Неонатальный адаптивный иммунитет достигает совершеннолетия. Nat Rev Immunol (2004) 4:553–64. дои: 10.1038/nri1394

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

66. Линч С.Н., Дэниэлсон Э.Т., Келли А.М., Тамакава Р.А., Ли Дж.Дж., Голд Дж.А.Интерлейкин 5 защищает от сепсиса независимым от эозинофилов образом. Am J Respir Crit Care Med (2012) 186:246–54. doi:10.1164/rccm.201201-0134OC

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

67. Gondorf F, Berbudi A, Buerfent BC, Ajendra J, Bloemker D, Specht S, et al. Хроническая филяриатозная инфекция обеспечивает защиту от бактериального сепсиса за счет функционального перепрограммирования макрофагов. PLoS Pathog (2015) 11:e1004616. doi: 10.1371 / журнал.ппат.1004616

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

68. Асано Т., Ичики К., Коидзуми С., Кайдзу К., Хатори Т., Фуджино О. и др. IL-17 повышен в спинномозговой жидкости при бактериальном менингите у детей. Цитокин (2010) 51:101–6. doi:10.1016/j.cyto.2010.03.001

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

69. Джесси С., Стейнакер П., Ленерт С., Сдзуй М., Чепек Л., Тумани Х. и соавт. Протеомный подход к диагностике бактериального менингита. PLoS One (2010) 5:e10079. doi:10.1371/journal.pone.0010079

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

70. Hol EM, Pekny M. Глиальный фибриллярный кислый белок (GFAP) и система промежуточных филаментов астроцитов при заболеваниях центральной нервной системы. Curr Opin Cell Biol (2015) 32:121–30. doi:10.1016/j.ceb.2015.02.004

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

71. Митсон-Салазар А., Инь И., Уонсли Д.Л., Янг М., Болан Х., Арсео С. и соавт.Гемопоэтическая простагландин-D-синтаза определяет субпопуляцию проэозинофильных патогенных эффекторных клеток Th3 человека с усиленной функцией. J Allergy ClinImmunol (2016) 137:907.e–18.e. doi:10.1016/j.jaci.2015.08.007

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

72. Goonetilleke UR, Scarborough M, Ward SA, Gordon SB. Протеомный анализ спинномозговой жидкости при пневмококковом менингите выявляет потенциальные биомаркеры, связанные с выживаемостью. J Infect Dis (2010) 202:542–50.дои: 10.1086/654819

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

73. Ди Роза М., Малагуарнера Г., Де Грегорио К., Драго Ф., Малагуарнера Л. Оценка экспрессии CHI3L-1 и CHIT-1 в дифференцированных и поляризованных макрофагах. Воспаление (2013) 36:482–92. дои: 10.1007/s10753-012-9569-8

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

74. Cordeiro AP, Silva Pereira RA, Chapearouge A, Coimbra CS, Perales J, Oliveira G, et al.Сравнительная протеомика спинномозговой жидкости раскрывает прогностическую модель для дифференциальной диагностики пневмококкового, менингококкового и энтеровирусного менингита, а также новые предполагаемые терапевтические мишени. BMC Genomics (2015) 16 (Приложение 5): S11. дои: 10.1186/1471-2164-16-S5-S11

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

75. Сонг Х., Сейшима М., Сайто К., Маэда С., Такемура М., Нома А. и др. Концентрации апо А-I и апо Е в спинномозговой жидкости больных острым менингитом. Ann Clin Biochem (1998) 35 (Pt 3): 408–14. дои: 10.1177/000456329803500310

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

76. Де Санктис А.Г., Киллиан Дж.А., Гарсия Т. Молочная кислота спинномозговой жидкости при менингите: практическое диагностическое и прогностическое значение. Am J Dis Child (1933) 46: 239–49. doi:10.1001/archpedi.1933.01960020002001

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

77. Хай Н.Т., Тао Н.Т., Дьеп Д.Т., Кикучи М., Замора Дж., Хираяма К.Концентрация лактата в спинномозговой жидкости для отличия бактериального менингита от асептического: системный обзор и метаанализ. Crit Care (2010) 14:R240. дои: 10.1186/cc9395

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

78. Li Z, Du B, Li J, Zhang J, Zheng X, Jia H, et al. Метаболическое профилирование спинномозговой жидкости при туберкулезном и вирусном менингите: скрининг потенциальных маркеров для дифференциальной диагностики. Clin Chim Acta (2017) 466:38–45.doi:10.1016/j.cca.2017.01.002

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

79. Субраманиан А., Гупта А., Саксена С., Гупта А., Кумар Р., Нигам А. и др. Протонный МР-анализ ЦСЖ и новое программное обеспечение как предикторы дифференциации менингита у детей. ЯМР Биомед (2005) 18:213–25. doi:10.1002/nbm.944

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

80. Coen M, O’Sullivan M, Bubb WA, Kuchel PW, Sorrell T. Метабономика на основе протонного ядерного магнитного резонанса для быстрой диагностики менингита и вентрикулита. Clin Infect Dis (2005) 41:1582–90. дои: 10.1086/497836

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

81. Glickman MS, Cox JS, Jacobs WR Jr. Новая циклопропансинтетаза миколовой кислоты необходима для связывания, сохранения и вирулентности Mycobacterium tuberculosis. Mol Cell (2000) 5:717–27. дои: 10.1016/S1097-2765(00)80250-6

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

82. Langley RJ, Tsalik EL, van Velkinburgh JC, Glickman SW, Rice BJ, Wang C, et al.Интегрированная клинико-метаболическая модель улучшает прогнозирование смерти при сепсисе. Sci Transl Med (2013) 5:195ra95. doi:10.1126/scitranslmed.3005893

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

83. Kakazu E, Kanno N, Ueno Y, Shimosegawa T. Внеклеточные аминокислоты с разветвленной цепью, особенно валин, регулируют созревание и функцию дендритных клеток, происходящих из моноцитов. J Immunol (2007) 179:7137–46. doi:10.4049/jиммунол.179.10.7137

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

%PDF-1.4 % 665 0 объект > эндообъект внешняя ссылка 665 251 0000000016 00000 н 0000006170 00000 н 0000006327 00000 н 0000007149 00000 н 0000007227 00000 н 0000007391 00000 н 0000011659 00000 н 0000011798 00000 н 0000011934 00000 н 0000012385 00000 н 0000012963 00000 н 0000013126 00000 н 0000017412 00000 н 0000021382 00000 н 0000024917 00000 н 0000028671 00000 н 0000033646 00000 н 0000036102 00000 н 0000038622 00000 н 0000038877 00000 н 0000038960 00000 н 0000039015 00000 н 0000039129 00000 н 0000039152 00000 н 0000039230 00000 н 0000039344 00000 н 0000039421 00000 н 0000039652 00000 н 0000039735 00000 н 0000039790 00000 н 0000039853 00000 н 0000039888 00000 н 0000039966 00000 н 0000040050 00000 н 0000040134 00000 н 0000040255 00000 н 0000040404 00000 н 0000040779 00000 н 0000040845 00000 н 0000040962 00000 н 0000041041 00000 н 0000041120 00000 н 0000041241 00000 н 0000041387 00000 н 0000041934 00000 н 0000042217 00000 н 0000042360 00000 н 0000042437 00000 н 0000042554 00000 н 0000042632 00000 н 0000042707 00000 н 0000042804 00000 н 0000042953 00000 н 0000043261 00000 н 0000043316 00000 н 0000043432 00000 н 0000043510 00000 н 0000043808 00000 н 0000043863 00000 н 0000043979 00000 н 0000044002 00000 н 0000044080 00000 н 0000044157 00000 н 0000044192 00000 н 0000044270 00000 н 0000044349 00000 н 0000044446 00000 н 0000044595 00000 н 0000044967 00000 н 0000045033 00000 н 0000045150 00000 н 0000045185 00000 н 0000045263 00000 н 0000045338 00000 н 0000045417 00000 н 0000045533 00000 н 0000045682 00000 н 0000046025 00000 н 0000046091 00000 н 0000046208 00000 н 0000046287 00000 н 0000046384 00000 н 0000046530 00000 н 0000046676 00000 н 0000047322 00000 н 0000047605 00000 н 0000047748 00000 н 0000047825 00000 н 0000047942 00000 н 0000047965 00000 н 0000048043 00000 н 0000048120 00000 н 0000048155 00000 н 0000048233 00000 н 0000048317 00000 н 0000048401 00000 н 0000048548 00000 н 0000048697 00000 н 0000049066 00000 н 0000049132 00000 н 0000049249 00000 н 0000049324 00000 н 0000049403 00000 н 0000049482 00000 н 0000049629 00000 н 0000049775 00000 н 0000050321 00000 н 0000050604 00000 н 0000050747 00000 н 0000050824 00000 н 0000050941 00000 н 0000050964 00000 н 0000051042 00000 н 0000051119 00000 н 0000051154 00000 н 0000051232 00000 н 0000051316 00000 н 0000051400 00000 н 0000051521 00000 н 0000051670 00000 н 0000052015 00000 н 0000052081 00000 н 0000052198 00000 н 0000052277 00000 н 0000052356 00000 н 0000052477 00000 н 0000052623 00000 н 0000053057 00000 н 0000053340 00000 н 0000053483 00000 н 0000053560 00000 н 0000053677 00000 н 0000053700 00000 н 0000053778 00000 н 0000053855 00000 н 0000053890 00000 н 0000053968 00000 н 0000054052 00000 н 0000054173 00000 н 0000054322 00000 н 0000054668 00000 н 0000054734 00000 н 0000054851 00000 н 0000054930 00000 н 0000055051 00000 н 0000055197 00000 н 0000055636 00000 н 0000055919 00000 н 0000056062 00000 н 0000056139 00000 н 0000056256 00000 н 0000056279 00000 н 0000056357 00000 н 0000056434 00000 н 0000056469 00000 н 0000056547 00000 н 0000056631 00000 н 0000056752 00000 н 0000056901 00000 н 0000057247 00000 н 0000057313 00000 н 0000057430 00000 н 0000057509 00000 н 0000057630 00000 н 0000057776 00000 н 0000058267 00000 н 0000058550 00000 н 0000058693 00000 н 0000058770 00000 н 0000058887 00000 н 0000058910 00000 н 0000058988 00000 н 0000059065 00000 н 0000059100 00000 н 0000059178 00000 н 0000059262 00000 н 0000059346 00000 н 0000059466 00000 н 0000059615 00000 н 0000059986 00000 н 0000060052 00000 н 0000060169 00000 н 0000060248 00000 н 0000060327 00000 н 0000060447 00000 н 0000060593 00000 н 0000061141 00000 н 0000061424 00000 н 0000061567 00000 н 0000061644 00000 н 0000061761 00000 н 0000061873 00000 н 0000061951 00000 н 0000062252 00000 н 0000062307 00000 н 0000062423 00000 н 0000062493 00000 н 0000062597 00000 н 0000073201 00000 н 0000073472 00000 н 0000073942 00000 н 0000073969 00000 н 0000074588 00000 н 0000074658 00000 н 0000074758 00000 н 0000084523 00000 н 0000084792 00000 н 0000085221 00000 н 0000085248 00000 н 0000085827 00000 н 0000096226 00000 н 0000096481 00000 н 0000096997 00000 н 0000109536 00000 н 0000109793 00000 н 0000110440 00000 н 0000116032 00000 н 0000116293 00000 н 0000135848 00000 н 0000135887 00000 н 0000135980 00000 н 0000136075 00000 н 0000136198 00000 н 0000136344 00000 н 0000136419 00000 н 0000136540 00000 н 0000136686 00000 н 0000136764 00000 н 0000137230 00000 н 0000137308 00000 н 0000137711 00000 н 0000137789 00000 н 0000138257 00000 н 0000138335 00000 н 0000138703 00000 н 0000138781 00000 н 0000139159 00000 н 0000139237 00000 н 0000139658 00000 н 0000139736 00000 н 0000140211 00000 н 0000140289 00000 н 0000140402 00000 н 0000140771 00000 н 0000140849 00000 н 0000140960 00000 н 0000142670 00000 н 0000142748 00000 н 0000144673 00000 н 0000005974 00000 н 0000005423 00000 н трейлер ]/Предыдущая 157155/XRefStm 5974>> startxref 0 %%EOF 915 0 объект >поток h,kQ}LfgC0;[email protected]@$kbWGK HLٌ (nbJA-,AHg»E $~9 лет

.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.

2022 © Все права защищены.
Результаты сонографии головного мозга № (%)
Gydrocephaly
Гидроцефалия и абсцефта
Гидроцефалия и абсцесс
Созреемая мощность мозга