Гипертрофия плода: Ранние роды по сравнению с выжидательной тактикой при предполагаемых проблемах у плода (ребенка) в конце беременности

Содержание

Ранние роды по сравнению с выжидательной тактикой при предполагаемых проблемах у плода (ребенка) в конце беременности

В чем суть проблемы?

Какую помощь следует оказывать при предполагаемых проблемах у плода (ребенка) в конце беременности (после 37 недель)? Ребенок может испытывать проблемы, если плацента перестает правильно функционировать, и это означает, что ребенок получает недостаточно питания или кислорода. В этом Кокрейновском обзоре мы задались вопросом, что лучше — стимулировать роды, проводить кесарево сечение (оба способа обеспечивают ранние роды) или пролонгировать беременность до тех пор, пока роды не начнутся сами.

Почему это важно?

В некоторых случаях у здоровой женщины на поздних сроках беременности могут возникнуть признаки возникновения проблем у плода (ребенка). Некоторые из этих младенцев рождаются больными, очень редко не выживают или испытывают проблемы в дальнейшем развитии. Несколько факторов могут указывать на проблемы. Может возникнуть задержка роста, вследствие чего рост ребенка будет меньше ожидаемого (задержка внутриутробного развития — ЗВУР). У ребенка может наблюдаться снижение двигательной активности, что может свидетельствовать о том, что плацента перестала нормально функционировать. Мониторинг сердечной деятельности плода (известный как кардиотокография или КТГ) может выявить возможную проблему. Для оценки благополучия плода также может применяться ультразвуковое исследование, в ходе которого оценивается объем околоплодной жидкости и кровообращение.

Индукция (стимуляция) родов или кесарево сечение могут помочь этим младенцам родиться раньше. Но при такого рода ранних вмешательствах легкие плода могут быть недостаточно зрелыми, чтобы хорошо справляться с окружающим миром, и, возможно, для них было бы лучше продолжать развиваться внутриутробно (оставаться внутри матки). Неясно, какой вариант лучше всего подходит для матерей и плода.

Какие доказательства мы обнаружили?

Мы нашли три испытания с участием 546 беременных женщин и их доношенных младенцев на поздних сроках беременности (поиск — 31 мая 2015 года). Во всех трех испытаниях рассматривали использование индукции (стимуляции) родов для раннего рождения детей. В двух испытаниях рассматривали младенцев со ЗВУР, и в одном испытании — младенцев с недостаточным объемом амниотической жидкости (маловодие). Все три испытания были приемлемого качества и большая часть доказательств была получена из самого крупного клинического испытания, в котором сравнивали младенцев с задержкой роста. Информация об источниках финансирования этих клинических испытаний отсутствует.

В целом, мы не обнаружили значимых различий между двумя этими стратегиями с точки зрения выживания младенцев, числа тяжелобольных младенцев, числа младенцев с проблемами развития.

Мы рассмотрели и другие исходы, в том числе, число проведенных кесаревых сечений и оперативных вагинальных родов (с использованием щипцов или вакуум-экстрактора). Однако, мы не можем быть уверены в отсутствии действительных значимых различий, так как число участвовавших женщин и младенцев было слишком малым.

В группе ранних родов было больше индуцированных (стимулированных) родов.

Что это значит?

Недостаточно доказательств из клинических испытаний для руководства в клинической практике относительно ранних родов по сравнению с выжидательной тактикой у здоровых женщин в конце беременности при возникновении проблем у плода. Необходимы дальнейшие более крупные клинические испытания. Также необходимы исследования в области использования более надежных и качественных тестов для выявления проблем у плода в конце беременности. При принятии решения женщины должны обсудить свои особые обстоятельства с людьми, оказывающими им помощь.

Осложнение беременности / КонсультантПлюс

Осложнение беременности.

Большинство миом матки протекает бессимптомно.

В I триместре возможно развитие следующих осложнений: рост миомы; угрожающий выкидыш; неразвивающаяся беременность; кровотечение; гипоплазия хориона.

Во II триместре: быстрый рост и нарушение питания миомы; низкая плацентация; истмико-цервикальная недостаточность; плацентарная недостаточность; ПОНРП; развитие преэклампсии.

В III триместре: неправильное предлежание и положение плода; угрожающие преждевременные роды; плацентарная недостаточность; гипоксия и гипотрофия плода; преэклампсия.

Развитие осложнений зависит от размеров миоматозных узлов, их количества, локализации относительно слоев матки, эхогенности структуры, а гестационные осложнения — от особенности локализации узлов миомы относительно не только плаценты, но и нижнего маточного сегмента.

Боль является наиболее частым осложнением миомы во время беременности и чаще всего бывает у женщин во II и III триместрах при размере миомы более 5 см. Сильная локализованная боль в животе возможна при «красной дегенерации», сдавлении миомы или перекруте ножки субсерозной миомы. В исследовании 113 беременных женщин, в 9% наблюдений на УЗИ были установлены гетерогенные и кистозные изменения, указывающие на развитие «красной дегенерации». Из этих 10 женщин у 7 была сильная боль в животе. Предложено 3 основные теории для объяснения сильной боли, связанной с «красной дегенерацией».

При быстром росте миомы рост ткани миоматозного узла перерастает ее кровоснабжение, что приводит к аноксии ткани и некрозу. Рост матки по мере развития беременности приводит к изменению ее архитектуры, формированию перегибов сосудов, что может вызвать ишемию и некроз даже при отсутствии роста миомы матки. Боль может возникать вследствие выхода простагландинов из клеточных повреждений в стенке матки. Роль простагландинов в развитии боли подтверждает наблюдение, что ибупрофен и другие ингибиторы простагландин-синтетазы эффективны и быстро снимают боль.

Ранние сроки беременности.

Самопроизвольное прерывание беременности чаще наблюдают у беременных с миомой по сравнению с контрольной группой без миомы матки (14 и 7,6% соответственно). В исследованиях установлено, что размер миомы не влияет на частоту самопроизвольного прерывания беременности, но множественные миомы матки увеличивают процент выкидышей по сравнению с наличием одного узла (23,6 и 8,0% соответственно).

Расположение миоматозных узлов имеет большое значение, так как выкидыши чаще бывают у женщин с миомой матки, расположенной в теле матки, реже прерывание беременности диагностируют при расположении миомы в области нижнего сегмента матки.

Механизм, с помощью которого миома матки вызывает самопроизвольный выкидыш, не ясен.

Открыть полный текст документа

4D УЗИ | опытные специалисты

ЭКСПЕРТНЫЙ  УЛЬТРАЗВУКОВОЙ СКАНЕР SAMSUNG MEDISON RS80А ПРЕМИАЛЬНОГО КЛАССА

RS80A — ультразвуковой сканер премиум класса производства компании Samsung Medison.

 

Превосходное качество визуализации, мощный процессинг (192 физических и более 4 000 000 процессинговых каналов), высокое скородействие (2300 кадров в секунду), широкий ассортимент датчиков и уникальные инновационные технологии — помогают решать самые сложные диагностические задачи.

В ультразвуковом аппарате Samsung Medison RS80A представлена уникальнейшая технологии автоматической оценки в сфере онкологии поверхностных органов. Отличная визуализация и оптимизация важнейших расчетов выдвигает сканер вперед и делает лидером среди машин этого класса.

 

Система поддерживает опцию эластографии сдвиговой волной, что позволяет проводить углубленные обследования  пациентов с патологиями печени, молочных желез.

ЭЛАСТОГРАФИЯ СДВИГОВОЙ ВОЛНЫ. Самый современный вид эластографии, основан на поперечном акустическом импульсе, который используется для создания сдвиговых волн. Измерив скорость распространения сдвиговой волны, специалист получает количественную оценку жесткости ткани.

Метод дает более высокое качество эластограммы и помогает оценить жесткость таких внутренних органов, как селезенка, поджелудочная железа, печень, органы малого таза, предстательная железа. Данная техника позволяет определить степень жесткости новообразований любой локализации. Эластография сдвиговой волной позволяет выявить более ранние изменения при таких заболеваниях, как цирроз печени, гепатит, панкреатит, воспалительный отек в мышцах и др.

4D УЗИ — это метод ультразвукового исследования, ставший доступным благодаря современным компьютерным технологиям. За счет того, что ультразвук отражается от органов, появляется возможность получить трехмерное изображение, максимально приближенное к действительности.

Аппарат, с помощью которого проводится УЗИ, относится к аппаратам высокого класса нового поколения, поэтому обеспечивает абсолютную безопасность исследования, как для матери, так и для плода.

 

Преимущества четырехмерного УЗИ


На снимке, получаемом при обычном ультразвуковом исследовании, понять что-либо может лишь врач. В большинстве случаев родители и родственники видят неясные точки и линии, тогда как УЗИ в 4D формате дает прямо противоположный результат — Вы видите плод таким, какой он есть на самом деле. 4D технологии превращают медицинское исследование в захватывающий процесс.

Будущие мамы и папы могут в режиме реального времени на большом экране увидеть, что делает их малыш, и как он будет выглядеть.

 

Аппарат позволяет записать на диск или карту памяти первый фильм с участием Вашего малыша, а фотографии в семейном альбоме появятся еще до выписки из роддома.

 

2D и УЗИ в 4D формате

 

Идеально сочетание двухмерного и четырехмерного УЗИ, так как данные, полученные после проведения последнего, открывают новую последнюю информацию о развитии плода и течении беременности. УЗИ в 4D помогает узнать ценную информацию о развитии плода и о некоторых возможных пороках, особенно конечностей тела, лица, позвоночного столба.

 

Бывает, что после сеанса обычного ультразвукового исследования врач хочет убедиться в том, что беременность проходит нормально и опасения, возникшие у него — ложные. Тогда будущей маме назначается УЗИ в 4D.

В чем отличие четырехмерного (4D) УЗИ от трехмерного (3D) УЗИ?

 

Не все представляют разницу между 3D и УЗИ в четырехмерном формате, поэтому сейчас мы попробуем ее объяснить.

 

Трехмерное УЗИ (3D) позволяет увидеть объемное изображение в цвете, это является своего рода голограммой, такое УЗИ позволяет даже рассмотреть черты лица ребенка (при условии того, что он не повернулся к датчику спинкой).

 

Четырехмерное УЗИ (4D) имеет еще и четвертое измерение: к высоте, длине и глубине картинки добавляется время. Четырехмерное УЗИ позволяет увидеть объект (плод) в движении в настоящем времени.

 

Насколько безопасно данное УЗИ?

 

При четырехмерном УЗИ частота сканирования, интенсивность и мощность звуковых волн остаются такими же, как и при обычном двухмерном УЗИ.Датчик для «четырехмерного» УЗИ-аппарата по виду практически ничем не отличается от обычного. Внутри него заключен обычный двухмерный датчик, который постоянно перемещается туда-сюда и передает в мощный компьютер, установленный внутри сканера, множество статичных двухмерных изображений. А внутри специального встроенного модуля они суммируются, и на экран монитора выводится объемная картинка. Безопасность УЗИ как метода диагностики беременности официально подтверждена врачами всего мира.

 

Правда ли что 4D УЗИ имеет только развлекательную функцию?

 

Мнение о развлекательной функции 4D УЗИ в корне не верно. Не возможно сказать, что трехмерное УЗИ, лучше, чем двухмерное, или наоборот. Трехмерное УЗИ используют для подтверждения наличия поверхностных дефектов плода (пороки лицевого скелета, спинномозговые грыжи и т. д.), тогда как для дефектов внутренних органов у двухмерного УЗИ больше преимуществ, чем у трехмерного.

 

Наибольшие преимущества 3D УЗИ и 4D УЗИ состоят в возможности получения ультразвуковых срезов, которые невозможно увидеть при рутинном сканировании, и в точном измерении объема с использованием специальных программ и объемных датчиков. Помимо этого методика позволяет интерактивно манипулировать данными по объему, используя превращение, ротацию и увеличение лоцированных структур, воссоздавая истинную анатомию органов в прямой проекции. Мультислайсинг — технология, позволяющая просматривать одновременно несколько двухмерных срезов, полученных при трехмерном сканировании (аналог технологий КТ, МРТ).

 

Когда следует сделать ультразвуковое исследование?

 

Для исключения патологии, во время беременности рекомендуется проводить ультразвуковую диагностику трижды: в срок 10-12 недель, 20-24 и 32-37 (это так называемые скриннинговые сроки, во время которых чаще всего образуются пороки развития).

 

Оптимальным для проведения четырехмерного ультразвукового метода диагностики считается 24-ая неделя беременности. К этому моменту у ребенка сформировались все наружные органы, поэтому можно детально его рассмотреть. Кроме того, можно увидеть наличие у него патологий (заячья губа – незаращение верхней челюсти или волчья пасть – незаращение твёрдого нёба). В этом периоде можно также отследить наличие у плода других аномалий и отклонений от нормального развития: предлежание плаценты, многоводие, маловодие, угроза прерывания беременности, обвитие шейки ребенка пуповиной, гипотрофия плода.

 

Когда малыша сложно увидеть?

 

Случается, что увидеть ребенка на экране во время ультразвукового исследования бывает очень сложно не только матери, но и врачу. Почему это происходит? Можно выделить несколько факторов, характеризующих беременность:

 

  • избыточный вес

  • положение ребенка в утробе

  • количество околоплодных вод (чем их меньше — тем хуже изображение на экране во время процедуры проведения УЗИ)

  • расположение пуповины и плаценты

  • наличие рубцов на животе после перенесенных операций

  • активность ребёнка. От того, насколько много он двигается, напрямую зависит изображение. То есть, если ребенок ведет себя подвижно, качество кадров будет интереснее, а само изображение яснее. Если же малыш ведет себя слишком спокойно, врач может предложить на какое-то время прекратить ультразвуковое исследование, чтобы возобновить его позже. Также в этот момент будущей маме рекомендуется выпить какой-либо сладкий напиток — обычно этого достаточно, чтобы малыш возбудился через 10-15 минут и показался на глаза матери и врачу.

 

УЗИ позволяет определить

 

  • пол ребенка

  • беременность на ранних сроках

  • внематочную беременность

  • вес и размер младенца

  • срок беременности и дату родов

  • различные особенности протекания беременности

  • физическое состояние плода

  • положение плода в матке перед родами

  • место прикрепления плаценты

 

Где еще применяется УЗИ?

 

Помимо сферы акушерства УЗИ применяется во многих других областях медицины, являясь одним из лучших средств для диагностики самых разных заболеваний. Особенности отражения ультразвуковых волн позволяют видеть изображения «плотных» органов (печени, почек, селезенки, сердца, щитовидной железы, молочных желез, предстательной железы (простаты), матки и яичников, суставов и многих других). При этом можно увидеть контуры органа, его внутреннюю структуру, а также наличие или отсутствие в нем каких-либо инородных образований, например камней в желчном пузыре.

 

Основные исследования, проводимые с помощью УЗИ: ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости, УЗИ щитовидной железы, молочных желез, мочевого пузыря и предстательной железы, исследование матки, яичников, эхокардиография, лимфатических узлов, органов малого таза, плода, сканирование сосудов головного мозга, артерии верхних конечностей, нижних конечностей и др.

Уважаемые пациенты, Вы можете задать вопрос врачу ультразвуковой диагностики

Абдоминальная декомпрессия – физиотерапевтическая процедура, выполняемая путем лечебного воздействия пониженным (отрицательным) давлением воздуха на нижнюю часть тела.
Абдоминальная декомпрессия  в акушерстве и гинекологии.
Абдоминальная декомпрессия  включена в регионарные программы «Безопасное материнство» и успешно применяется в женских консультациях, родильных домах, акушерско-гинекологических отделениях стационаров Петербурга и Псковской области.

Аппаратура абдоминальной декомпрессии  эксплуатируется в медицинских учреждениях г. Москвы, Ленинградской, Вологодской, Волгоградской, Калининградской и др. областей, а также в других регионах России.

Процедуры абдоминальной декомпрессии  применяются для лечения угрозы прерывания беременности, гестозов легкой и средней тяжести; гипотрофии и гипоксии плода, воспалительных заболеваний внутренних половых органов, дисменореи, инфантилизма, бесплодия, с одновременной профилактикой варикозного расширения вен нижних конечностей.

Абдоминальная декомпрессия  позволяет:

  • сохранить беременность в 97% случаев
  • сократить сроки пребывания в стационаре
  • исключить необходимость в стационарном лечении в 86% случаев.

Важный фактор локальной декомпрессии – усиление транспорта кислорода и метаболитов, обеспечивающее нормализацию функции плаценты и снятие гипоксии плода. При этом изменение объемного кровотока в органах брюшной полости снимает сосудистый спазм, обусловленный гипертензией, что приводит к снижению выраженности клиники гестоза. Лечебный эффект достигается также в результате улучшения кровоснабжения почек, функция которых снижена при гестозе.

Опыт работы с комплектом показал, что даже у матерей из группы риска (первые роды после 30 лет, гинекологические осложнения, предшествующие выкидыши), прошедших дородовой курс процедур, роды прошли без осложнений. Дети, рожденные матерями, прошедшими дородовой курс процедур, отличаются ускоренным физическим и интеллектуальным развитием, а также повышенной иммунной устойчивостью по сравнению со сверстниками из контрольной группы.

Абдоминальная декомпрессия  для лечения заболеваний сосудов нижних конечностей.

Абдоминальная декомпрессия  для лечения больных с артериальной и венозной недостаточностью сосудов нижних конечностей — предложено и апробировано в Первом хирургическом отделении Северо-Западного окружного медицинского центра Минздрава РФ.

Процедура создает разность барометрических давлений в системе кровь-ткань, что существенно улучшает микроциркуляторное кровоснабжение нижних конечностей при нарушении в них магистрального кровотока. Важное значение имеет активизация механизма трансмембранного обмена веществ и непосредственно транспорта кислорода через мембрану, разделяющую капилляры и ткани. При этом повышается уровень насыщения тканей нижних конечностей кислородом и уменьшается отечность. Физиологические процессы, стимулируемые абдоминальной декомпрессией, позволяют эффективно лечить трофические язвы нижних конечностей, заболевания связанные с поражениями сосудов и вен нижних конечностей, включая атеросклероз и синдром диабетической стопы.

Метод успешно используется для реабилитации после операций по поводу варикозного расширения вен нижних конечностей. Из 110 пациентов с артериальной и венозной недостаточностью сосудов нижних конечностей, прошедших курс процедур в Северо-Западном окружном медицинском центре Минздрава РФ, у 92% отмечено улучшение состояния, и уменьшение, а в ряде случаев полное снятие, болевого синдрома.


Показания для лечения методом абдоминальной декомпрессии:

  • угроза прерывания беременности;
  • ранние токсикозы беременности;
  • поздние токсикозы беременности легкой и средней степени тяжести;
  • гипоксия или угроза гипоксии плода;
  • гипотрофия плода;
  • воспалительные заболевания внутренних половых органов (болевой, отечный, спаечный синдромы), дисменорея, инфантилизм, бесплодие;
  • атеросклероз сосудов нижних конечностей, синдром диабетической стопы, хроническое варикозное расширение вен, рожистое воспаление нижних конечностей;
  • алкогольная и наркотическая зависимость, токсические и радиационные поражения, заболевания печени, запоры, коррекция избыточного веса.

Противопоказания:

  • злокачественные новообразования;
  • инфекционные заболевания;
  • воспалительные заболевания в острой стадии;
  • гипертоническая болезнь 3 стадии;
  • кровотечение при беременности;
  • тяжелый токсикоз беременности;
  • нарастание титра антител при беременности;
  • тромбофлебит в острой стадии;
  • геморрой в острой стадии;
  • язвенная болезнь в острой стадии.

Метод Абдоминальной декомпрессия в акушерстве и гинекологии

Метод абдоминальной декомпрессии — использует пульсирующее отрицательное давление в области живота и малого таза с одновременным положительным давлением на нижние конечности.

Данный метод применяется для лечения акушерской патологии — снижение тонуса матки, умеренное снижение артериального давления, улучшение маточно-плацентарного кровотока, улучшение кровоснабжения почек, снижение выраженности клиники гестоза.

Абдоминальная декомпрессия позволяет:

  • сохранить беременность в 97% случаев
  • сократить сроки пребывания в стационаре
  • исключить необходимость в стационарном лечении в 86% случаев

 Преимущество, перед традиционными методами лечения:

  • сокращение применения лекарственных препаратов, что исключает  неблагоприятное влияние медикаментов на плод и организм матери
  • переход в большинстве случаев от стационарного к амбулаторному лечению, а при стационарном — сокращение его сроков.  

В клинике НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О.Отта РАМН абдоминальная декомпрессия используется для послеоперационной реабилитации.

Процедуры абдоминальной декомпрессии применяются для лечения угрозы прерывания беременности, ранних токсикозов беременности, гестозов лёгкой и средней тяжести; гипотрофии и гипоксии плода, воспалительных заболеваниях внутренних половых органов, дисменорреи, инфантилизма, бесплодия, с одновременной профилактикой варикозного расширения вен нижних конечностей.

Важный фактор локальной декомпрессии — усиление транспорта кислорода и метаболитов, обеспечивающее нормализацию функции плаценты и снятие гипоксии плода. При этом изменение объёмного кровотока в области брюшной полости снимает сосудистый спазм, обусловленный гипертензией, что приводит к снижению выраженности клиники гестоза. Лечебный эффект достигается также в результате улучшения кровоснабжения почек, функция которых снижена при гестозе. При этом увеличение функционирующих нефронов и мобилизация резервных возможностей почечной ткани снижают тяжесть клинических проявлений гестоза.

Опыт работы с комплектом показал, что даже у матерей из группы риска (первые роды после 30 лет, гинекологические осложнения, предшествующие выкидыши), прошедших дородовой курс процедур, роды прошли без осложнений. Дети, рождённые матерями, прошедшими дородовой курс процедур, отличаются ускоренным физическим и интеллектуальным развитием, а также повышенной иммунной устойчивостью по сравнению со сверстниками из контрольной группы.

Абдоминальная декомпрессия включена в региональные программы «Безопасное материнство» и успешно применяется в женских консультациях, родильных домах, акушерско-гинекологических отделениях стационаров Санкт-Петербурга (46 комплектов) и Псковской области (24 комплекта). Аппаратура абдоминальной декомпрессии также эксплуатируется в медицинских учреждениях Ленинградской, Вологодской, Калининградской областей, Краснодарского и Алтайского краёв.

Метод абдоминальной декомпрессии — лечебное воздействие пониженным (отрицательным) давлением на нижнюю часть тела. Этот метод для лечения и профилактики осложнений беременности впервые применил профессор Хейнс (Витватерстрэндский университет, ЮАР)

По результатам исследований, выполненных на кафедре акушерства и гинекологии Ленинградского первого медицинского института, предложены новые методики абдоминальной декомпрессии для лечений и профилактики акушерско-гинекологических патологий.

8 этих методиках используется пульсирующее отрицательное давление в области живота и малого таза с одновременным положительным давлением на нижние конечности.

Комплект разрешен к применению Минздравом РФ в 2000г.

На технические решения комплекта и медицинские методики выдан патент РФ на изобретение №2143257. в 2000-2004гг. Фирмой АКЦ изготовлены более 80 комплектов абдоминальной декомпрессии.

 

Есть противопоказания. Посоветуйтесь с врачом. Возможен вред здоровью.

Страница не найдена |

Страница не найдена |

404. Страница не найдена

Архив за месяц

ПнВтСрЧтПтСбВс

28      

       

       

       

     12

       

     12

       

      1

3031     

     12

       

15161718192021

       

25262728293031

       

    123

45678910

       

     12

17181920212223

31      

2728293031  

       

      1

       

   1234

567891011

       

     12

       

891011121314

       

11121314151617

       

28293031   

       

   1234

       

     12

       

  12345

6789101112

       

567891011

12131415161718

19202122232425

       

3456789

17181920212223

24252627282930

       

  12345

13141516171819

20212223242526

2728293031  

       

15161718192021

22232425262728

2930     

       

Архивы

Мар

Апр

Май

Июн

Июл

Авг

Сен

Окт

Ноя

Дек

Метки

Настройки
для слабовидящих

причины, признаки, диагностика, лечение — Медцентр «Надежда»

Адрогенитальный синдром представляет собой наследственную патологию развития надпочечников, требующую грамотного лечения после постановки диагноза. В нашем центре проводится диагностика и терапия различных урологических заболеваний с использованием инновационного оборудования и технологий.

Описание

Заболевание адрогенитальный синдром встречается двух форм:

— классическая;
— неклассическая.

Классический тип заболевания – это врожденная патология, при которой наблюдается гипертрофирование клитора. Ее развитие начинается на 9-10 неделе беременности, но установить диагноз удается только после рождения ребенка. Неклассическая форма подразделяется на два вида: пубертатная и постпубертатная. Патология приобретенная, может проявиться в любом возрасте. Для заболевания характерно выделение недостаточного количества гормона гонадропина при излишней выработке андрогенов. Это приводит к дисфункции яичников, вследствие чего плохо созревают фолликулы.

Симптомы

Признаки заболевания выражены достаточно ярко:

  • гипертрофия клитора, формирование женских половых органов по мужскому типу;
  • высокий рост, грубый голос, угревая сыпь;
  • нерегулярная менструация;
  • бесплодие или невынашивание беременности.

Чаще врожденная форма определяется сразу после рождения ребенка. Его половые органы развиты плохо, у девочки наблюдается пенисообразный клитор. По этой причине могут возникнуть трудности с определением пола. У мальчиков наблюдается излишне крупный половой член, в подростковом возрасте – нарушения в работе нервной системы.

Причины

Заболевание передается по наследству, его причиной становится недостаток ферментов. Чаще организм страдает от дефицита С21-гидроксилазы. Если у матери ребенка наблюдалась нехватка ферментов, то патология почти наверняка будет передана по наследству.

Диагностика

Чтобы выявить адрогенитальный синдром, диагностика начинается с визуального осмотра пациента. Специалист изучает состояние кожи, обращая внимание на волосистые части тела, делает замеры роста и веса. Для пациенток с данной патологией характерна мужеподобная фигура с маленькой грудью и большими плечами – это фактор также учитывается. Мужчины жалуются на бесплодие и мутацию половых органов. Дополнительно потребуется провести гормональные исследования и провести анализ менструального цикла.

Лечение

При обнаружении патологии с внешними дефектами половых органов проводится хирургическая операция. В дальнейшем показано регулярное наблюдение ребенка у врача-эндокринолога. Если заболевание диагностируется у девушки, то назначается гормональная терапия. Во время лечения важно нормализовать функцию выработки ферментов и формирования фолликул. Если менструальный цикл восстанавливается, то пройденная терапия считается успешной. В дальнейшем, при планировании беременности и вынашивании ребенка, женщине потребуется регулярный контроль гинеколога.

Профилактика

Профилактических мер для предотвращения адрогенительного синдрома не существует. Родителям при планировании беременности необходимо пройти тщательное обследование на скрытые инфекции и вылечить все имеющиеся патологии. В нашем медицинском центре квалифицированные специалисты помогут решить вашу проблему, проведут качественную диагностику заболевания и назначат лечение. Обращение анонимное, ваши данные не подлежат разглашению.

Акушерское обсервационное отделение — ЦКБ УДП РФ

Акушерское обсервационное (от лат. Observatio – наблюдение) отделение является структурным лечебно-диагностическим подразделением акушерского гинекологического корпуса (корпус № 4), функционирует с декабря 2009 года после реконструкции корпуса.

Отделение состоит из 11-ти одноместных комфортабельных палат, в том числе двухкомнатная палата «люкс», двух родильных залов и операционного блока. Все это находится на одном этаже. Пациентки после родов возвращаются в ту палату, в которой находились перед родами.

В акушерском обсервационное отделение госпитализируются необследованные пациентки или пациентки с какими-либо инфекционно-воспалительными заболеваниями (ОРВИ, кольпит, повышение температуры, пиелонефрит и т. д.), возникшими во время беременности и в послеродовом периоде. Помимо этого в отделении оказывается диагностическая и лечебная помощь пациенткам с патологией беременности: угроза прерывания беременности, гестоз, рубец на матке, фетоплацентарная недостаточность, внутриутробная гипоксия и гипотрофия плода, хориоамнионит и плацентит.

Обсервационное отделение – это мини-роддом в роддоме, в котором пациенткам оказывается высококвалифицированная медицинская помощь на всех сроках беременности, в родах и послеродовом периоде. Единственное отличие от обычных палат в том, что все палаты одноместные, а санитарная обработка всех помещений проводится чаще, чем в других отделениях. Акушерское обсервационное отделение находится на 5-м этаже акушерского гинекологического корпуса (корпус № 4). Также на этом этаже располагается отделение реанимации новорожденных. Соответственно, если ребенку требуется интенсивная реанимационная терапия, то маму переводят в обсервационное отделение.

Уютные и комфортные родильные залы оснащены необходимой новейшей аппаратурой: детские столики с подогревом, на которые выкладывается ребенок после рождения для осмотра педиатром, первичной обработки, взвешивания, измерения роста и т. д. Во время родов постоянно отслеживается состояние плода и родовой деятельности с помощью кардиотокографии. Также родильные залы оснащены всем необходимым оборудованием для оказания экстренной помощи роженице и новорожденному.

Роды проходят под контролем индивидуальной бригады медицинских работников: заведующего отделением, лечащего врача, акушерки, педиатра, анестезиолога, анестезистки, операционной медицинской сестры. По желанию пациентки возможно присутствие мужа на родах. Выкладывание ребенка на живот матери и первое прикладывание к груди в родильном зале осуществляется при отсутствии противопоказаний.

Любое медицинское вмешательство осуществляется только после разъяснения пациентке его необходимости и с ее письменного согласия (в том числе и прививки ребенку). Для подготовки к родам и для скорейшего восстановления мамы после родов инструктор по лечебной физкультуре проводит с пациенткой необходимые занятия. Также широко используются физиотерапевтические методы лечения беременных и рожениц.

Каждый день пациентку осматривает заведующий отделением и лечащий врач. Круглосуточно с женщинами находится квалифицированная дежурная бригада: врач акушер-гинеколог, педиатр-неонатолог, две акушерки и детская медицинская сестра, которая квалифицированно и доступно ответит на любой вопрос пациентки, поможет наладить грудное вскармливание, научит правильно ухаживать за собой и малышом. В палате есть санузел с душевой кабинкой, функциональная кровать, телевизор, вся необходимая мебель. Детская кроватка, в которой привозят малыша, легко трансформируется в пеленальный столик. Пятиразовое питание, разработанное диетсестрой, происходит в палате. Возможна коррекция меню по желанию пациентки.

Заведующий акушерским обсервационным отделением — врач акушер-гинеколог, кандидат медицинских наук Горгидзе Александр Одерович.

Акушерство и гинекология стационар

Диагностика и лечение широкого спектра гинекологических заболеваний, включая экстренную патологию, онкологию, а также подготовка к беременности и роды проводятся в соответствии с мировыми стандартами, с использованием современных лечебно-диагностической аппаратуры и инструментария.

Основные закономерности ремоделирования сердца плода — Полный текст — Диагностика и терапия плода 2020, Vol. 47, № 5

Сердце является центральным органом в адаптации плода к неблагоприятным условиям внешней среды. Изменения сердца плода могут сохраняться в постнатальном периоде и повышать риск сердечно-сосудистых заболеваний во взрослом возрасте. Знания о структурном и функциональном ремоделировании сердца плода за последние несколько лет радикально улучшились. Как это происходит в постнатальной жизни, сердце плода перестраивается, изменяя свою структуру и форму, чтобы приспособиться к инсульту.Сообщалось о нескольких состояниях, связанных с ремоделированием сердца плода, включая задержку внутриутробного развития, диабет, воздействие антиретровирусных препаратов, зачатие с помощью вспомогательных репродуктивных технологий, стеноз легочной артерии и другие врожденные пороки сердца. Здесь мы суммировали основные наблюдаемые паттерны ремоделирования сердца, то есть шаровидную форму, гипертрофию без дилатации и гипертрофию с кардиомегалией. Мы обсуждаем потенциальную патофизиологию различных типов ремоделирования.Точное определение различных паттернов ремоделирования сердца плода имеет решающее значение для продвижения в понимании сердечно-сосудистого программирования плода и его последствий для здоровья взрослых, а также, возможно, для разработки профилактических стратегий, которые могут оказать влияние на долгосрочное сердечно-сосудистое здоровье.

© 2020 S. Karger AG, Базель

«Experentia docet»

Tacitus (Roman)

Введение

Сердце является первым функциональным органом, который развивается.Это подчеркивает его критическую роль в распределении крови, питательных веществ, кислорода и отходов к развивающемуся плоду и от него. Сердце является кинетическим органом, структура и форма которого изменяются в процессе развития и заболевания [1]. Пренатальная среда будет стимулировать развитие сердца, чтобы оно имело оптимальную структуру и функции с учетом существующих условий. Таким образом, сердце необходимо для адаптации плода к патологической среде. На начальных стадиях инсульта сердцу обычно удается адаптироваться, претерпевая изменения формы, структуры и размера (определяемые как ремоделирование сердца) для поддержания оптимальной и эффективной функции [2].В постнатальной (особенно взрослой) жизни ремоделирование сердца может происходить по разным основным схемам, которые хорошо известны [3]. Доказательства ремоделирования сердца во время внутриутробной жизни все еще свежие, но имеющиеся данные свидетельствуют о том, что у плода развиваются различные паттерны ремоделирования при различных повреждениях. В этой статье мы рассмотрим основные паттерны ремоделирования сердца, которые до сих пор были описаны внутриутробно при нескольких физиологических и патологических состояниях, а также его связь с сердечной дисфункцией и недостаточностью.

Main Text

Нормальная структура и функция сердца плода

Основной функцией сердца является циркуляция крови для обеспечения адекватной перфузии органов [4]. Сердце выполняет эту функцию, сначала наполняя желудочки (диастола), а затем сокращая свои мышечные стенки вокруг закрытой камеры, чтобы создать достаточное давление для выброса крови из желудочка в аорту/легочную артерию (систола) [4, 5]. Таким образом, рост сердца во время внутриутробного развития определяется условиями, которым оно должно удовлетворять: кровотоком и механическими силами, воздействующими на мышцу. По существу, форма и функция сердца в основном определяются внутренними свойствами ткани, такими как сократимость миоцитов, ориентация волокон, эластичность ткани, геометрия сердца, а также граничными условиями, такими как взаимодействие сегментов, условия нагрузки, электрическая активация и миокардиальная перфузия. Кроме того, важными факторами являются внутреннее созревание миокарда, а также периферическое кровообращение и потребность плода.

Сердце как центральный орган в адаптивной реакции плода на оскорбления

Сердце является ключевым органом в адаптивной реакции плода на оскорбления, такие как токсины, гипоксия, недоедание или перегрузка давлением/объемом.Сердце плода будет адаптироваться, изменяя свою структуру и форму, чтобы обеспечить оптимальное кровоснабжение органов, где миоциты работают в своих наиболее эффективных (механических) условиях; этот процесс определяется как ремоделирование сердца. Характер ремоделирования сердца зависит от типа инсульта, времени и продолжительности воздействия. Отличительными паттернами ремоделирования являются изменение формы (более шаровидные желудочки, оптимизация сил миоцитов в ответ на перегрузку давлением), гипертрофия миокарда (улучшение сократительной способности в ответ на перегрузку давлением) или расширение полости (увеличение потенциала выброса, обычно вторичное по отношению к перегрузке объемом) или гипоплазия. .

Изменения структуры и формы сердца обычно сопровождаются субклиническими изменениями в работе сердца; этот процесс ремоделирования может привести к сердечной дисфункции. Сердечная дисфункция плода может повлиять на систолическую — способность перекачивать достаточное количество крови в кровоток — и/или диастолическую — способность расслаблять миокард для наполнения желудочков — функцию. Изменения в архитектуре сердца могут также приводить к изменениям ротации и перекрута желудочков [6-8]. В большинстве клинических ситуаций дисфункция сердца плода носит субклинический характер.Однако, если инсульт достаточно тяжелый или сохраняется, нарушение сердечной насосной функции для поддержания системного и/или легочного кровообращения и нарушение релаксации миокарда с повышенным давлением наполнения желудочков приводят к клинической сердечной недостаточности, которая в основном проявляется внутриутробно как водянка плода.

Основные детерминанты ремоделирования сердца плода

Адаптация сердца к ноксасам приводит к увеличению массы миокарда и/или дилатации. Ремоделирование сердца может затронуть все сердце (т.е., кардиомегалия) или предпочтительно поражают правый/левый желудочек/предсердия. У плода изменения, как правило, более выражены в правой половине, что, скорее всего, отражает доминирование правой половины сердца в пренатальном периоде и более высокую восприимчивость правого желудочка к перегрузке давлением по сравнению с левым желудочком. Фактически, правый желудочек действует как «системный» желудочек в жизни плода, отвечая за перфузию органов плода, а также плаценты.

Аномальная среда может воздействовать на сердце плода посредством различных механизмов:

Прямое повреждение миокарда. Миокард может быть непосредственно затронут токсином (например, антиретровирусными препаратами) [9], гипоксией/ишемией (например, плацентарной недостаточностью [10] или анемией) или генетическими кардиомиопатиями, вызывающими глобальный/региональный отек, воспаление, беспорядок волокон, фиброз, или потеря клеток. Сердечная токсичность часто компенсируется гипертрофией миокарда, компенсирующей потерю клеток или снижение внутренней сократительной способности.

Перегрузка по давлению. Легочный/аортальный стеноз [5, 11], трансфузионный синдром от близнеца к близнецу [12-14], заболевание плаценты [15] и зачатие с помощью вспомогательных репродуктивных технологий [16] вызывают перегрузку давлением и запускают сердечный ответ плода путем изменение формы на более шаровидную (чтобы лучше переносить нагрузку на стенку) и последующее дальнейшее увеличение сократительной силы (гипертрофия миокарда), а также уменьшение внутреннего диаметра камеры.

Перегрузка тома. Пренатальная перегрузка объемом возникает при анемии плода [17], васкуляризированных опухолях [17], тяжелой задержке внутриутробного развития [6, 15, 18, 19], аномальном венозном оттоке [20] или трансфузионном синдроме от близнеца к плоду [12, 14]. Естественная реакция заключается в увеличении размеров сердца (сердечная дилатация), что увеличивает ударный объем с каждым ударом, чтобы лучше справляться с увеличенным объемом крови.

Таким образом, сердце плода обычно адаптируется к ноксам путем изменения формы, увеличения массы миокарда и/или расширения.Хотя ремоделирование сердца, таким образом, индуцируется для компенсации неблагоприятных условий, существуют некоторые существенные различия между ремоделированием плода и взрослого человека. Учитывая, что ремоделирование плода происходит во время развития, внутренняя форма и (микро)структура все еще могут изменяться, в то время как во взрослой жизни эти изменения гораздо более ограничены. Кроме того, некоторые повреждения плода исчезают с рождением, так что сердце, оптимизированное для определенных состояний плода, может быть не идеальным для постнатальной жизни.

Паттерны ремоделирования желудочков обычно определяются по размеру и форме желудочка, наличию гипертрофии миокарда и соотношению между массой миокарда и размерами полости.Концентрическое ремоделирование определяется увеличением отношения массы к полости и обычно наблюдается, когда давление приводит к гипертрофии или гиперплазии кардиомиоцитов. Напротив, соотношение массы и полости сохраняется при эксцентрической гипертрофии и обычно является вторичным по отношению к объемной нагрузке, вызывающей удлинение миоцитов. Ремоделирование предсердий встречается реже и обычно проявляется в виде дилатации.

Эхокардиографическая оценка формы и размера сердца плода

Во взрослом возрасте наличие и характер ремоделирования сердца оценивают с помощью визуализации для оценки объема желудочков и предсердий, массы левого желудочка (для определения гипертрофии миокарда) и относительной толщины стенок или массы- отношение к полости.Эхокардиография является наиболее часто используемым методом, но магнитно-резонансная томография сердца или компьютерная томография могут обеспечить более точные измерения. В то время как радиация исключает использование компьютерной томографии для оценки плода, относительно ограниченное использование внутриутробно, относительно небольшой размер сердца плода, повышенная частота сердечных сокращений плода и отсутствие ЭКГ плода также препятствуют использованию магнитного резонанса сердца в пренатальной жизни. Таким образом, фетальная эхокардиография считается лучшим доступным вариантом для оценки ремоделирования сердца плода путем измерения размеров сердца, желудочков и предсердий (диаметра и площади) и толщины стенки миокарда.

Двухмерная эхокардиография плода показала свою высокую применимость и воспроизводимость для оценки структуры и формы сердца плода при соблюдении стандартизированной и строгой методологии (рис. 1) [21, 22]. Апикальная или базальная четырехкамерная проекция позволяет измерять размеры сердца, желудочков и предсердий (диаметры и площади) и форму (сферичность путем деления продольного на поперечный диаметр) с использованием определенных ориентиров. Для измерения толщины стенки миокарда рекомендуется боковой двухмерный или четырехкамерный М-режим.Большинство сердечных и желудочковых параметров стандартизировано для измерения в конце диастолы (при максимальном растяжении желудочков в кадре, когда атриовентрикулярные клапаны закрываются), в то время как размеры предсердий обычно рекомендуется оценивать в конце систолы (максимальное растяжение предсердий непосредственно перед открытием). атриовентрикулярных клапанов). Стандартные критерии и номограммы для большинства размеров сердца плода на протяжении всей беременности доступны с использованием стандартного 2D эхокардиографа [21, 22], а также нового применения спекл-трекинговой эхокардиографии [23].Несмотря на отсутствие фактического консенсуса, паттерны ремоделирования сердца в жизни плода обычно описываются с указанием сердечных, желудочковых и предсердных областей, индексов сферичности желудочков, толщины стенки перегородки и относительной толщины стенки, скорректированных в зависимости от гестационного возраста или расчетной массы плода (таблица 1).

Таблица 1.

Эхокардиографические параметры плода, предлагаемые для оценки закономерностей ремоделирования сердца в пренатальной жизни b ) и толщины стенок миокарда в конце диастолы ( c ), а также диаметров и площадей предсердий в конце систолы ( d ).ЛЖ, левый желудочек; ПВ, правый желудочек; ЛА, левое предсердие; РА, правое предсердие.

Паттерны ремоделирования сердца плода

Здесь мы суммируем основные черты наиболее часто описываемых паттернов ремоделирования сердца плода (рис. 2).

Рис. 2.

Схемы сердца плода, иллюстрирующие закономерности ремоделирования сердца плода. a Шаровидная форма при поздней легкой задержке роста плода. b Гипертрофия миокарда и дилатация предсердий у плодов, зачатых с помощью вспомогательных репродуктивных технологий. c Гипертрофия миокарда и кардиомегалия у плодов, подвергшихся воздействию материнской ВИЧ-инфекции и антиретровирусных препаратов. d Гипертрофия миокарда, дилатация желудочков и кардиомегалия при ранней тяжелой задержке роста плода. ЛЖ, левый желудочек; ПВ, правый желудочек; ЛА, левое предсердие; РА, правое предсердие.

Шаровидная форма

Шаровидное сердце характеризуется негипертрофированными, более сферическими желудочками с нормальным размером сердца (рис. 2а), обычно связанным с умеренным уменьшением продольного движения и нарушением релаксации [6, 15]. Этот паттерн был описан в легких случаях задержки роста плода, диагностированной на поздних сроках беременности, когда предположительно легкая степень плацентарной недостаточности повышает давление и вызывает компенсаторное изменение формы сердца без необходимости гипертрофии миокарда. Предлагаемый механизм заключается в том, что сердце плода должно работать против более устойчивой плаценты (перегрузка давлением) и ремоделируется до более шаровидной формы, чтобы уменьшить радиус кривизны желудочка и лучше переносить повышенную нагрузку на стенку.

Гипертрофия миокарда с сохраненным размером сердца

Постоянная перегрузка давлением вызывает шаровидную форму, но также увеличивает толщину стенки миокарда и уменьшает полость желудочка (увеличение относительной толщины стенки) при сохранении нормального внешнего размера сердца. Этот паттерн был описан в случаях тяжелого легочного стеноза, характеризующегося более толстой перегородкой и стенками правого миокарда вместе с меньшим размером полости правого желудочка и признаками диастолической дисфункции [11]. Хроническая перегрузка правого желудочка вызывает гипертрофию правого желудочка, а также более сферическую конфигурацию с меньшим внутренним диаметром, чтобы генерировать более высокую силу и давление с меньшей нагрузкой на отдельные миоциты и меньшим потреблением энергии.

Плоды, зачатые с помощью вспомогательных репродуктивных технологий, также демонстрируют кардиальный фенотип концентрического ремоделирования желудочков вместе с дилатацией предсердий, снижением продольного движения и нарушением релаксации [16, 24]. Постулируется, что это реакция на перегрузку давлением преимущественно справа, и это согласуется с исследованиями, сообщающими о повышении легочного давления у детей, зачатых с помощью вспомогательных репродуктивных технологий. Было высказано предположение, что наблюдаемое расширение предсердий объясняется проблемой раннего наполнения желудочков, которую необходимо компенсировать большим вкладом предсердий; повышенное давление также приводит к расширению предсердий. Паттерн гипертрофии миокарда с уменьшением полостей желудочков описан также в раннем постнатальном периоде у недоношенных детей [23], что, скорее всего, связано с относительной перегрузкой давлением в первые дни жизни недоношенных новорожденных.

Гипертрофия миокарда с кардиомегалией

Первые сообщения о гипертрофии миокарда плода с кардиомегалией были связаны с диабетом матери и предположительно опосредованы гиперинсулинемией плода [24]. Для него характерны увеличенные сердца, утолщение миокарда, повышенная фракция укорочения и продольное движение [25].Гипертрофия миокарда особенно влияет на перегородку и может привести к обструкции оттока из левого желудочка [24].

Использование антиретровирусных препаратов, особенно зидовудина, который вызывает сердечную митохондриальную токсичность и, таким образом, снижает внутреннюю сократимость, во время беременности, как сообщалось, связано с характерным паттерном концентрической гипертрофии с более крупными сердцами, увеличенной толщиной стенки миокарда и более сферическими желудочками. (рис. 2в). Кроме того, в 35% случаев выявляется умеренный перикардиальный выпот, и в большинстве из них наблюдаются признаки систолической и диастолической дисфункции (уменьшение продольного движения и нарушение релаксации) [8, 26].Было высказано предположение, что это компенсаторная гипертрофическая реакция сердца плода на повреждение миокарда, связанное с токсичностью.

Случаи ранней задержки роста плода с тяжелой плацентарной недостаточностью характеризуются кардиомегалией, гипертрофией миокарда и шаровидным расширением желудочков [15] (рис. 2г). Эта эксцентрическая гипертрофия обычно связана с умеренным перикардиальным выпотом, снижением продольной функции, нарушением релаксации [14, 27] и аномальной региональной деформацией [28] с сохраненной фракцией выброса в большинстве случаев.Предполагается, что патофизиология ремоделирования и дисфункции сердца при плацентарной недостаточности обусловлена ​​сложными взаимодействиями [15]. Во-первых, снижение снабжения кислородом и питательными веществами может увеличить объемную нагрузку, а также напрямую нарушить нормальный рост кардиомиоцитов и структуру волокон и, следовательно, снизить их сократительную способность. Во-вторых, резистентность плаценты приводит к хронической перегрузке давлением. Сердце плода будет реагировать на перегрузку давлением, принимая более сферическую форму и утолщая стенки миокарда (гипертрофия).Кроме того, объемная перегрузка может быть причиной кардиомегалии и легкого перикардиального выпота.

Помимо упомянутых выше, сообщалось о других паттернах ремоделирования сердца плода, описывающих удлинение или гипоплазию желудочков, истончение стенок желудочков, асимметричное ремоделирование, эндокардиальный фиброэластоз и т. д. [25-32].

Заключение

В этом обзоре мы суммировали основные модели ремоделирования сердца, описанные в жизни плода. Представленное здесь описание паттернов может помочь в оценке ремоделирования сердца.Такая оценка теперь стала проще, поскольку недавно были опубликованы номограммы для большинства размеров сердца [21, 22, 33]. Точное описание морфологических изменений в сердце плода может помочь в сравнении между исследованиями и способствует пониманию патофизиологии сердечно-сосудистых изменений, возникающих при различных состояниях беременности (например, плацентарная недостаточность, воздействие токсических веществ, вспомогательные репродуктивные технологии, стеноз клапана). Точно так же выявление ремоделирования сердца плода может дать возможность улучшить постнатальное сердечно-сосудистое здоровье.

Ремоделирование сердца может произойти на любом этапе жизни. Однако в то время как постнатальное ремоделирование сердца возвращается после устранения причины, ремоделирование сердца, происходящее внутриутробно, может сохраняться в постнатальном периоде даже после исчезновения триггера. На самом деле постнатальное персистирование ремоделирования сердца плода было продемонстрировано при ряде состояний, таких как задержка роста плода, диабет матери, воздействие антиретровирусных препаратов, недоношенность или вспомогательные репродуктивные технологии [9, 10, 16, 34-38].Это явление объясняется гипотезой фетального программирования, которая предполагает внутриутробное происхождение некоторых сердечно-сосудистых заболеваний у взрослых. Гипотеза фетального программирования постулирует, что внутриутробные повреждения происходят на критической стадии развития, а структурные и функциональные изменения в ключевых органах на этой стадии жизни будут сохраняться после рождения, что объясняет большую восприимчивость к заболеваниям во взрослом возрасте. Это мнение полностью подтверждается крупными эпидемиологическими и экспериментальными исследованиями на животных, демонстрирующими взаимосвязь между низкой массой тела при рождении с сердечно-сосудистыми заболеваниями и смертностью во взрослом возрасте [30].Быстрая пролиферация и дифференцировка клеток во время роста плода очень чувствительны к любым изменениям в окружающей среде и приводят к необратимым изменениям в структурной и функциональной конституции. Собственно, внутриутробная жизнь — это критический период развития, когда происходит программирование органов на приспособление к окружающей среде. Любое повреждение, происходящее в этот критический период, может привести к адаптации развития, которая вызывает постоянные структурные, физиологические и метаболические изменения, тем самым предрасполагая человека к болезни во взрослой жизни.

Понимание адаптации плода к среде внутриутробного развития путем оценки ремоделирования сердца плода может быть полезным для наблюдения за плодом, а также для выявления случаев повышенного риска сердечно-сосудистых заболеваний в более позднем возрасте. Это открывает возможность для раннего отбора людей, которым могут помочь профилактические меры по улучшению сердечно-сосудистого здоровья. Например, было продемонстрировано, что грудное вскармливание или здоровое питание в младенчестве могут улучшить ремоделирование сердечно-сосудистой системы, связанное с задержкой роста плода [15] или недоношенностью [31].Эмбриональная жизнь, по-видимому, представляет собой уникальное окно возможностей для ранней диагностики и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

Заявление об этике

У авторов нет этических конфликтов, о которых следует сообщать.

Заявление о раскрытии информации

У авторов нет конфликта интересов, о котором следует заявить.

Источники финансирования

Этот проект частично финансируется при поддержке программы Erasmus+ Европейского Союза (номер рамочного соглашения: 2013-0040).Данная публикация отражает точку зрения только авторов, и Комиссия не может нести ответственность за любое использование содержащейся в ней информации. Кроме того, исследование, приведшее к этим результатам, получило финансирование от Фонда «La Caixa» по соглашению о гранте LCF/PR/GN14/10270005, Института Салуда Карлоса III (PI15/00130, PI15/00263, PI17/00675, PI18/00073). ) Интеграция в Национальный план I+D+I и совместное финансирование ISCIII-Subdirección General de Evaluación y el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER) «Una manera de hacer Europa», Centro de Investigacion Biomédica en Red de Enfermedades Raras (ERPR04G719/2016), Фонд Cerebra для детей с травмами головного мозга (Кармартен, Уэльс, Великобритания) и грант AGAUR 2017 SGR No.1531.

Вклад авторов

Фатима Криспи участвовала в разработке концепции и дизайна обзора, подготовила работу, утвердила окончательный вариант и согласилась с точностью и целостностью работы. Альваро Сепульведа-Мартинес участвовал в разработке концепции и дизайна обзора, составил проект работы, утвердил окончательный вариант и согласовал точность и целостность работы. Франческа Кроветто участвовала в разработке обзора, подготовила работу, утвердила окончательный вариант и согласовала точность и целостность работы. Ольга Гомес участвовала в разработке обзора, критически отредактировала его на предмет важного интеллектуального содержания, утвердила окончательную версию и согласилась с точностью и целостностью работы. Барт Бийненс участвовал в разработке обзора, критически пересмотрел его на предмет важного интеллектуального содержания, утвердил окончательную версию и согласился с точностью и целостностью работы. Эдуард Гратакос участвовал в разработке обзора, критически пересмотрел его с точки зрения важного интеллектуального содержания, утвердил окончательную версию и согласился с точностью и целостностью работы.

Авторское право: Все права защищены. Никакая часть данной публикации не может быть переведена на другие языки, воспроизведена или использована в любой форме и любыми средствами, электронными или механическими, включая фотокопирование, запись, микрокопирование или любую систему хранения и поиска информации, без письменного разрешения издателя. .
Дозировка препарата: авторы и издатель приложили все усилия, чтобы гарантировать, что выбор препарата и дозировка, указанные в этом тексте, соответствуют текущим рекомендациям и практике на момент публикации. Тем не менее, в связи с продолжающимися исследованиями, изменениями в правительственных постановлениях и постоянным потоком информации, касающейся лекарственной терапии и реакций на лекарства, читателю настоятельно рекомендуется проверять вкладыш в упаковке для каждого лекарства на предмет любых изменений в показаниях и дозировке, а также для дополнительных предупреждений. и меры предосторожности. Это особенно важно, когда рекомендуемый агент является новым и/или редко используемым лекарственным средством.
Отказ от ответственности: заявления, мнения и данные, содержащиеся в этой публикации, принадлежат исключительно отдельным авторам и участникам, а не издателям и редакторам.Появление рекламы и/или ссылок на продукты в публикации не является гарантией, одобрением или одобрением рекламируемых продуктов или услуг или их эффективности, качества или безопасности. Издатель и редактор(ы) отказываются от ответственности за любой ущерб, нанесенный людям или имуществу в результате любых идей, методов, инструкций или продуктов, упомянутых в содержании или рекламе.

Выявление гипертрофии сердца у плода путем аппроксимации текущего диполя с помощью магнитокардиографии

Настоящее исследование показало, что приблизительная величина текущего диполя сердца плода в возрасте >20 недель беременности увеличивается пропорционально гестационному возрасту.Считается, что эта тенденция отражает увеличение количества электрического тока миокарда или массы миокарда параллельно с ростом плода. Кроме того, эта взаимосвязь аналогична положительной линейной корреляции между временем внутрижелудочкового проведения плода (интервал QRS) и гестационным возрастом в течение жизни плода, о которой сообщалось в предыдущих исследованиях (4–6). Менендес и др. (7) сообщили, что магнитная сила, измеренная на поверхности живота матери, была больше на более поздних сроках, чем на ранних сроках беременности, даже без поправки на глубину сердца.Отчасти это связано с тем, что среднее значение расстояния между сердцем плода и сенсорной катушкой одинаково на разных стадиях беременности, как показано в нашем исследовании. Однако магнитная сила до поправки на глубину диполя (B) не показала значительной корреляции с гестационным возрастом в настоящем исследовании. Только после коррекции значения В на глубину (d 1 ) оказалось, что величина хорошо коррелирует с гестационным возрастом. Следовательно, амплитуда магнитного поля должна быть скорректирована на глубину сердца плода, когда мы сравниваем значение среди плодов.

Гипертрофия или увеличение сердца плода диагностируется с помощью эхокардиографии плода. ТКД, измеренная в стандартной четырехкамерной проекции на эхокардиограмме плода, является простым показателем для выявления кардиомегалии (8). Известно, что среднее значение ТКД составляет около цифры соответствующего гестационного возраста. В настоящем исследовании мы выбрали плоды с увеличенным сердцем (значение ТКД> 95-го процентиля нормы) с очевидной сердечно-сосудистой структурной аномалией, чтобы подтвердить полезность этого метода для обнаружения электрической гипертрофии.Следовательно, шесть из семи плодов с кардиомегалией показали большую величину диполя, чем среднее значение + 2 SD нормальных плодов соответствующего возраста. Эти результаты показывают, что fMCG можно использовать для неинвазивной и электронной оценки гипертрофии сердца плода, а также для временных интервалов, точно так же, как использование MCG после рождения (12) или в стандартной электрокардиографии. Подобно ТКД, было бы интересно сравнить толщину стенки желудочка, измеренную с помощью эхокардиографии, с амплитудой диполя или последовательно измерить величину диполя у одного и того же плода на протяжении всей беременности для клинической оценки.Необходимы дальнейшие исследования, чтобы оценить полезность нашего метода.

Мы аппроксимировали величину диполя, используя простые уравнения, основанные на амплитуде fMCG и расстоянии между приемной катушкой системы SQUID и сердцем плода, определенному с помощью УЗИ. Основой для уравнений является модель полупространства, которая, как известно, имеет определенные ограничения в оценке дипольного момента при применении в клинических условиях (13). Действительно, материнское тело состоит из сложных проводников, включая первородную смазку, амниотическую жидкость и жировые слои, которые могут влиять, по крайней мере, в определенной степени на сигналы fMCG.Кроме того, при обнаружении сигналов fMCG мы могли наблюдать сигналы только от токов, параллельных плоскости приемных катушек. Хотя важно, чтобы метод можно было легко применять в каждом конкретном случае в клинических условиях, массив датчиков градиентометра располагали параллельно поверхности живота матери независимо от предлежания плода (14). В результате величина диполя, оцениваемая по нормальной (z) составляющей fMCG, неизбежно зависит от ориентации сердца или направления диполя, что делает его меньше.Другими словами, если бы можно было измерить все компоненты (x, y, z) fMCG для расчета величины диполя, оценочное значение было бы больше. На самом деле, как показано в таблице 2, существует заметная разница в величине диполя между случаями 5 и 6, в которых гестационный возраст и ТКД идентичны. Мы не смогли определить точную причину различий, но ориентация плода, движения плода и сложные проводники вокруг сердца плода могли повлиять на результаты. Сердце в случае 5 находилось в вертикальном положении верхушкой вниз, тогда как в случае 6 сердце находилось в горизонтальном положении верхушкой вправо.

Этот тип ошибки должен быть исправлен, если это возможно, для угла диполя к плоскости матрицы датчиков. Однако такую ​​коррекцию трудно осуществить, так как плод может двигаться и менять ориентацию после эхографического исследования. Чтобы частично компенсировать это ограничение методики, мы использовали многоканальную СКВИД-систему и выбрали трассу, показывающую максимальную амплитуду среди девяти каналов. Когда полярность или амплитуда колебались даже на одной и той же записи с самой четкой формой волны среди девяти каналов, мы принимали комплексы с самой высокой амплитудой QRS на том же канале для усреднения сигнала.Кроме того, мы также оценили величину диполя у достаточного количества нормальных плодов в разном гестационном возрасте, и результаты сравнили с результатами увеличенных сердец, чтобы подтвердить полезность метода для электронного обнаружения сердечной гипертрофии. Следует подчеркнуть, что с помощью этой процедуры мы могли электронно отличить кардиомегалию от сердца нормального размера.

В заключение, настоящее исследование продемонстрировало, что fMCG, зарегистрированная с помощью многоканальной системы SQUID, клинически полезна для определения величины миокардиального тока и обнаружения пренатальной гипертрофии или увеличения сердца плода с помощью электронных средств.Тем не менее, для детальной оценки миокардиального тока желательна разработка процедуры постобработки для коррекции угла диполя к плоскости матрицы датчиков и смещения ориентации плода во время измерения.

Острое проявление гипертрофической кардиомиопатии плода при беременности с диабетом 1 типа | Лечение диабета

Частота внутриутробной гибели плода у пациенток с диабетом 1 типа значительно выше, чем в общей популяции (1).Хотя сосудистые заболевания, плохой гликемический контроль, многоводие, макросомия плода и преэклампсия связаны с более высокой частотой внутриутробной гибели, этиология повышенной частоты мертворождений остается неизвестной. Помимо других осложнений, давно известно, что дети от матерей с диабетом подвержены риску развития гипертрофической кардиомиопатии, состояния, которое характеризуется утолщением межжелудочковой перегородки и стенок желудочков, а также систолической и диастолической дисфункцией сердца новорожденного.Это состояние обычно протекает бессимптомно внутриутробно и может привести к застойной сердечной недостаточности только в ближайшем послеродовом периоде, хотя это бывает редко и преходяще (2).

30-летняя женщина, беременность 3, пара 0, аборт 2, была направлена ​​в наше отделение для оценки подозрения на макросомию плода на 35 неделе беременности. В 13 лет у нее диагностировали сахарный диабет 1 типа. Во время текущей беременности ее гликемический контроль был субоптимальным, что подтверждается значением HbA 1c (A1C), равным 7.6% получены в 31 неделю. Ультразвуковое сканирование, проведенное в нашем отделении, показало рост брюшной полости плода выше 95-го процентиля. Было ассоциированное многоводие, а сердце плода имело признаки гипертрофической кардиомиопатии. Пупочная артерия показала аномальный характер кровотока. Признаков водянки плода не было, но движения плода были ограничены. В связи с этими выводами было запланировано повторное обследование плода через 4–6 ч для принятия решения о дальнейшем лечении.

Через несколько часов пациентка начала жаловаться на сокращения матки.Был применен внешний фетальный монитор, показывающий исходную частоту сердечных сокращений плода 160 ударов в минуту со сниженной вариабельностью и повторяющимися поздними децелерациями, что указывает на неблагоприятный исход при отсутствии лечения. Было выполнено экстренное кесарево сечение, в результате которого родилась девочка весом 3575 г (вес выше 95-го процентиля для гестационного возраста) с оценкой по шкале Апгар 4, 7 и 10 на 1’, 5’ и 10’, соответственно. Признаков отслойки плаценты ни клинически, ни при патологоанатомическом исследовании не отмечалось. Новорожденный нуждался в постоянном положительном назальном давлении воздуха в течение первых 12 часов для стабилизации.Постнатальная эхокардиография подтвердила диагноз гипертрофической кардиомиопатии. Было начато лечение пропранололом, и новорожденный был выписан на 7-й день. Повторный визит через 3 месяца после родов показал разрешение гипертрофии сердца.

В одном из предыдущих отчетов был описан случай мертворождения на 37-й неделе беременности, связанный с ранее не диагностированной водянкой плода и гипертрофической кардиомиопатией у плода матери, страдающей диабетом (3).Те же авторы предположили, что необъяснимая гибель плода, описанная в более ранних сообщениях (4–6), может быть связана с гипертрофической кардиомиопатией. В данном случае у плода не было признаков водянки или сердечной недостаточности, но аномальный отток из пуповины предполагал хрупкое состояние, близкое к декомпенсации. Повышенная потребность в сердечной деятельности, вызванная началом сокращений матки, была достаточной, чтобы вызвать острую дистресс-синдром плода, о чем свидетельствовало резкое отклонение от нормы частоты сердечных сокращений плода. Эти данные указывают на то, что диабетическая гипертрофическая кардиомиопатия может проявляться острым дистрессом плода даже при отсутствии водянки, и позволяют предположить, что это состояние может быть одной из причин увеличения частоты мертворождений при беременностях, осложненных диабетом 1 типа.

Патологическая гипертрофия желудочков у потомства матерей с диабетом: ретроспективное исследование | Европейский кардиологический журнал

Цели Диабет среди беременных женщин увеличивается, а вместе с ним и осложнения у их потомства. Мы изучили нашу популяцию матерей-диабетиков (2003–2005 гг.) на предмет патологической гипертрофии желудочков (ГВЖ).

Методы и результаты В нашем ретроспективном исследовании всех 87 диабетических беременностей (92 новорожденных) 16 были 1-го типа, 17 — 2-го типа и 54 — гестационного диабета (ГД).Медиана гликированного гемоглобина (HbA1c) составила 5,8% (5,3–6,5): 17 с HbA1c выше нормы, 2 с врожденным пороком сердца (ВПС) и 6 с PVH. В общей сложности 75 новорожденных были нормальными, у 5 была ИБС и у 12 была ПВГ (1/12 умерла постнатально, 1/12 родилась мертворожденной, 2/12 потребовались преждевременные роды, 8/12 здоровы). Из 16 беременностей 1-го типа трое новорожденных имели ВПС и 50% ПВГ, в том числе один летальный исход, одно преждевременное кесарево сечение из-за ПВГ. У 17 новорожденных от 2-го типа беременности выявлено 1 ВПС и 25% ПВГ.Из 54 беременностей БГ у одной была ВПС и у одной ПВГ.

Заключение Беременность с сахарным диабетом 1 и 2 типа сопряжена с повышенным риском развития ПВГ плода по сравнению с беременностью с БГ. Недостаточный эффект профилактического контроля гликемии приводит к заключению, что, хотя не могут быть представлены определенные прогностические параметры для злокачественного исхода, тщательный мониторинг этих беременностей может предотвратить перинатальные катастрофы.

Введение

Сахарный диабет представляет значительный риск для плода, если он присутствует у беременных женщин.Отчеты до сих пор были сосредоточены преимущественно на популяции матерей с диабетом 1 типа. 1–9 Появляется все больше данных о том, что плоды матерей с диабетом 2 типа могут быть предрасположены к аналогичной патологии, вызывающей осложнения со стороны множества систем органов плода и плаценты. 10–19 Если это окажется правдой, это станет серьезной проблемой и может изменить текущий подход к пренатальной диагностике. Наше исследование будет сосредоточено на последствиях всех типов материнского диабета для развития сердца плода.

Сердцу плода угрожает двойная опасность. Во-первых, в начале гестации заболевание оказывает тератогенное действие, нарушается кардиогенез при правильной экспрессии генов, кодирующих развитие сердца. 20,21 Для выявления этих патологий обычно рекомендуется ранний пренатальный кардиальный скрининг между 12 и 16 неделями беременности. Частота пороков сердца составляет 3-6% у потомства, 22 в пять раз выше, чем при нормальной беременности, и часто включает сложные поражения. 1,4–5 Во-вторых, начиная с конца второго или начала третьего триместра, плод может поражаться патологической гипертрофией желудочков (ГВЖ), обычно называемой гипертрофической кардиомиопатией. 3,4 В третьем триместре беременности требуется дополнительное эхографическое исследование. ПВГ характеризуется увеличением сердца; точнее, непропорциональной гипертрофии перегородки и/или свободных стенок желудочка. При микроскопическом исследовании обнаруживаются гипертрофированные волокна и участки клеточного беспорядка.Этиология этой сердечной аномалии не совсем ясна, но предполагается, что гиперинсулинизм плода может вызывать гиперплазию и гипертрофию клеток миокарда за счет увеличения синтеза жира и белка. 23,24 Это состояние может быть симптоматическим или бессимптомным. В большинстве случаев гипертрофированные сердца постепенно возвращаются к нормальным размерам в первые месяцы после рождения. Однако у некоторых пациентов развивается тяжелая перинатальная сердечная дисфункция, и они могут умереть. 25–27

В нескольких исследованиях предполагалось снижение частоты осложнений за счет строгого контроля гликемии у будущих матерей.Это привело к улучшению гликемических показателей и положительному влиянию на частоту врожденных пороков сердца, 28,29 , но не обязательно на позднее развитие гипертрофической кардиомиопатии. Это приводит нас к гипотезе о том, что, хотя не могут быть представлены определенные прогностические параметры 25–27,30–37 для гибели плода или злокачественного исхода, тщательный мониторинг сердца плода во время этих беременностей может быть полезен для предотвращения перинатальных катастроф. Чтобы оценить риск развития врожденного порока сердца (ВПС) и/или ПВГ у плода, мы изучили популяцию матерей со всеми типами диабета, хорошо контролируемых в отношении их гликемии, проходивших через наше перинатальное отделение в период с 2003 по 2005 год.

Методы

Субъекты и протокол

Это ретроспективное исследование включает всех потомков матерей с диабетом, проходящих через наше перинатальное отделение Университетского госпитального центра Водуа в Лозанне, Швейцария. Критерием включения был известный диагноз материнского диабета 1 или 2 типа или гестационного диабета (ГД), леченный только диетой или связанный с временной инсулинотерапией. Также были включены все младенцы матерей с такими критериями, поступившие в наше неонатальное отделение в период с 1 января 2003 г. по 31 декабря 2005 г.

Популяция состояла из 87 беременностей, с двойней в пяти беременностях. Данные, включенные в исследование, состояли из пренатальной эхокардиографии, типов инсулинотерапии, контроля гликемии [гликированный гемоглобин (HbA1c)], сведений о родах, послеродовых состояний и последовательного эхокардиографического наблюдения до выписки. Критерии эхографической диагностики PVH основаны на толщине стенки, нормализованной к размеру тела.

Статистический анализ

Описательную статистику проводили с помощью компьютерной программы StatView 5.0,1 (Институт SAS, США). Непрерывные переменные были выражены в медианах и межквартильных диапазонах и сравнивались с использованием критерия непарного сравнения t (для нормально распределенных переменных), критерия Манна-Уитни U (для ненормально распределенных переменных) и точного критерия Фишера (для категориальные ценности). Категориальные переменные были выражены в процентах. Значение P <0,05 считалось статистически значимым.

Результаты

Исходные данные всех беременностей, включенных в исследование, показаны в таблице  1 .Из 87 беременностей средний возраст составлял 34 года, 29–38 средний индекс массы тела (ИМТ) 28 кг/м 2 , 23–34 ) африканцы, шесть (7%) азиатов, шесть (7%) выходцев из Латинской Америки, 37 (43%) нерожавших, 19 (22%) первородящих и 26 (30%) повторнородящих. Сахарный диабет 1 типа был диагностирован у 16, диабет 2 типа у 17 и БГ у 54 будущих матерей, из которых 38 лечились инсулином. Лечение инсулином проводилось у 11 женщин с помощью инсулиновой помпы и у 60 с помощью подкожной инъекции инсулина.В 16 случаях лечение сводилось только к диетическим мероприятиям. Медиана HbA1c составила 5,8% (5,3–6,5). Из 17 пациентов с уровнем HbA1c выше нормы (диапазон 6,5–10,5 %) у двоих была ИБС: у одного — дефект межпредсердной перегородки II (ASD II) и у одного — синдром гипоплазии левых отделов сердца (HLHS), у шести — PVH.

Таблица 1

Исходные данные для матерей с диабетом и перинатальные исходы

0,007 **
. Диабет 1 типа . Диабет 2 типа . ГД . P -значение .
N 16 17 54
Age 32 (26-36) 34 (33-39) 33,5 (30-38) 0.173 *
0,432 **
BMI 24 (22-32) 33.4 (29-35) 29.1 (23-31) 0,449 *
Кавказский 16 (100) (100) 10 (59) 36 (67) A > 0,05 > 0,05
Африканский 0 4 (24) 6 (11) A >0.05
Азиат 0 2 (12) 2 (7) 4 (7) 4 (7) A > 0,05
0 1 (6) 5 (9) A > 0.05 > 0.05
Nullipara 8 (50) 4 (24) (46) > 0,05 > 0,05
Примипара 5 (31) 5 (29) 14 (26) >0.05
Multiara 3 (19) 8 (47) 8 (47) 15 (28) 15 (28) > 0,05 > 0,05
HBA1C 6.6 (6.1-7.9) 6.28 (5.8-7.3) 5.4 (5.0-5.8) <0,001 *
9 (56) 1 (6) 1 (2) 0.022
Insulin Подкожный 7 (44) 16 (94) 37 (69) 0.035
диета 0 0 16 (29) 0,022
Осложнения при беременности:
2 (13) 2 (13) 0 3 (5) 0.303
C-раздел 13 (81) 7 (47) 33 (59) 0.121
Перинатальный результат 9
7 (47) 7 (39) 19 (33) 0.788
Макросомия C 6 (35) 5 (28) 13 (23) 13 (23) 0.37
CHD 3 (18) 1 (6) 1 (2) 0,04
 Смертность от ИБС 1 2 (13) 0 0 >0.05
PVH 7 (41) 4 (22) 4 (22) 1 (2) <0.001
PVH Смертность 2 1 (6) 1 (6) 0 0.189
Hypoglycaemia 10 (59) 9 (51) 9 (51) 29 (51) 29 (51) 0.83
Дизайн дыхания 7 (41) 8 (47) 21 (37) 0,241

. Диабет 1 типа . Диабет 2 типа . ГД . P -значение .
N 16 17 54
Age 32 (26-36) 34 (33-39) 33,5 (30-38) 0,173*
0.432 **
BMI 24 (22-32) 33.4 (29-35) 27.1 (23-31) 0.449 *
0,007 * *
Происхождение
(100) 10 (59) 36 (67) 36 (67) A > 0,05
Африканский 0 4 (24) 6 (11) а   >0.05
Азиат 0 2 (12) 2 (7) 4 (7) 4 (7) A > 0,05
0 1 (6) 5 (9) A > 0.05 > 0.05
Nullipara 8 (50) 4 (24) (46) > 0,05 > 0,05
Примипара 5 (31) 5 (29) 14 (26) >0.05
Multiara 3 (19) 8 (47) 8 (47) 15 (28) 15 (28) > 0,05 > 0,05
HBA1C 6.6 (6.1-7.9) 6.28 (5.8-7.3) 5.4 (5.0-5.8) <0,001 *
9 (56) 1 (6) 1 (2) 0.022
Insulin Подкожный 7 (44) 16 (94) 37 (69) 0.035
диета 0 0 16 (29) 0,022
Осложнения при беременности:
2 (13) 2 (13) 0 3 (5) 0.303
C-раздел 13 (81) 7 (47) 33 (59) 0.121
Перинатальный результат 9
7 (47) 7 (39) 19 (33) 0.788
Макросомия C 6 (35) 5 (28) 13 (23) 13 (23) 0.37
CHD 3 (18) 1 (6) 1 (2) 0,04
 Смертность от ИБС 1 2 (13) 0 0 >0.05
PVH 7 (41) 4 (22) 4 (22) 1 (2) <0.001
PVH Смертность 2 1 (6) 1 (6) 0 0.189
Hypoglycaemia 10 (59) 9 (51) 9 (51) 29 (51) 29 (51) 0.83
Дизайн дыхания 7 (41) 8 (47) 21 (37) 0,241
Таблица 1

Исходные данные для матерей с диабетом и перинатальные исходы

. Диабет 1 типа . Диабет 2 типа . ГД . P -значение .
N 16 17 54
Age 32 (26-36) 34 (33-39) 33,5 (30-38) 0,173*
0.432 **
BMI 24 (22-32) 33.4 (29-35) 27.1 (23-31) 0.449 *
0,007 * *
Происхождение
(100) 10 (59) 36 (67) 36 (67) A > 0,05
Африканский 0 4 (24) 6 (11) а   >0.05
Азиат 0 2 (12) 2 (7) 4 (7) 4 (7) A > 0,05
0 1 (6) 5 (9) A > 0.05 > 0.05
Nullipara 8 (50) 4 (24) (46) > 0,05 > 0,05
Примипара 5 (31) 5 (29) 14 (26) >0.05
Multiara 3 (19) 8 (47) 8 (47) 15 (28) 15 (28) > 0,05 > 0,05
HBA1C 6.6 (6.1-7.9) 6.28 (5.8-7.3) 5.4 (5.0-5.8) <0,001 *
9 (56) 1 (6) 1 (2) 0.022
Insulin Подкожный 7 (44) 16 (94) 37 (69) 0.035
диета 0 0 16 (29) 0,022
Осложнения при беременности:
2 (13) 2 (13) 0 3 (5) 0.303
C-раздел 13 (81) 7 (47) 33 (59) 0.121
Перинатальный результат 9
7 (47) 7 (39) 19 (33) 0.788
Макросомия C 6 (35) 5 (28) 13 (23) 13 (23) 0.37
CHD 3 (18) 1 (6) 1 (2) 0,04
 Смертность от ИБС 1 2 (13) 0 0 >0.05
PVH 7 (41) 4 (22) 4 (22) 1 (2) <0.001
PVH Смертность 2 1 (6) 1 (6) 0 0.189
Hypoglycaemia 10 (59) 9 (51) 9 (51) 29 (51) 29 (51) 0.83
Дизайн дыхания 7 (41) 8 (47) 21 (37) 0,241

. Диабет 1 типа . Диабет 2 типа . ГД . P -значение .
N 16 17 54
Age 32 (26-36) 34 (33-39) 33,5 (30-38) 0,173*
0.432 **
BMI 24 (22-32) 33.4 (29-35) 27.1 (23-31) 0.449 *
0,007 * *
Происхождение
(100) 10 (59) 36 (67) 36 (67) A > 0,05
Африканский 0 4 (24) 6 (11) а   >0.05
Азиат 0 2 (12) 2 (7) 4 (7) 4 (7) A > 0,05
0 1 (6) 5 (9) A > 0.05 > 0.05
Nullipara 8 (50) 4 (24) (46) > 0,05 > 0,05
Примипара 5 (31) 5 (29) 14 (26) >0.05
Multiara 3 (19) 8 (47) 8 (47) 15 (28) 15 (28) > 0,05 > 0,05
HBA1C 6.6 (6.1-7.9) 6.28 (5.8-7.3) 5.4 (5.0-5.8) <0,001 *
9 (56) 1 (6) 1 (2) 0.022
Insulin Подкожный 7 (44) 16 (94) 37 (69) 0.035
диета 0 0 16 (29) 0,022
Осложнения при беременности:
2 (13) 2 (13) 0 3 (5) 0.303
C-раздел 13 (81) 7 (47) 33 (59) 0.121
Перинатальный результат 9
7 (47) 7 (39) 19 (33) 0.788
Макросомия C 6 (35) 5 (28) 13 (23) 13 (23) 0.37
CHD 3 (18) 1 (6) 1 (2) 0,04
 Смертность от ИБС 1 2 (13) 0 0 >0.05
PVH 7 (41) 4 (22) 4 (22) 1 (2) <0.001
PVH Смертность 2 1 (6) 1 (6) 0 0.189
Hypoglycaemia 10 (59) 9 (51) 9 (51) 29 (51) 29 (51) 0.83
Дизайн дыхания 7 (41) 8 (47) 21 (37)  0,241 

Преждевременные роды произошли в 34 из 87 беременностей, из которых две из-за тяжелой PVH.Кесарево сечение (кесарево сечение) было выполнено в 53 (61%) случаях, в девяти (10%) из-за диабетических осложнений (подозрение на макросомию, диабетическую декомпенсацию, преждевременные роды) и в пяти (6%) из-за преэклампсии. . Одна беременность была прервана из-за пороков развития сердца и почек (ГЛПС и почечная дисплазия) и одна макросомная мертворожденная с гипертрофией сердца, диагностированной при вскрытии. Макросомия, определяемая как масса тела при рождении выше 90-го процентиля, наблюдалась у 24 новорожденных. Лечение гипогликемии потребовалось у 48 новорожденных, а у 36 пациентов развился респираторный дистресс.Постнатальная эхокардиография была нормальной у 75 (82%) новорожденных. У пяти (5%) новорожденных была ИБС, у одного — двойной выход из правого желудочка (DORV), у одного — дефект межжелудочковой перегородки (ДМЖП), у одного — тетрада Фалло (TOF), у одного — HLHS, все четыре диагностированы пренатально, и у одного ДМПП вторичного типа. (АСД II). TOF умер вскоре после рождения из-за тяжелой недоношенности в связи с пороком развития сердца. Одно прерывание выполнено в связи с антенатальным диагнозом сочетания ГЛГС и дисплазии почек.

Исход 12 новорожденных (13%), рожденных с PVH, приведен в таблице 2 .

Таблица 2

Исход 12 новорожденных, родившихся с PVH

(> P90) 4750 (> P90)
Пациент . Происхождение . Рождение . Тип диабета . HcA1c среднее (диапазон) . Вес (г) . Апгар . Эволюция .
1 African 6.9 3200 (P90) APGAR 7/9/10 alive 9/9/10 alive
2 Кавказский Тип 1 4680 (> P90) APGAR 0/0/1 Dead
3 Кавказский Домашняя Тип 1 3930 (P90) Apgar 5 /8/9 Живой
4 Белый Недоношенный Тип 1 9.5 2500 (> P90) 2500 (> P90) APGAR 5/9/10 Живери
5 Кавказский Домашняя Тип 1 7.8 3710 (> P90) Apgar 4/5 / 8 alive alive
6 Кавказский на термин типа 1 (P50-90) APGAR 5/7/8 alive
7 Кавказский Домашняя Тип 1 7 (6-8) 1990 (P50-90) APGAR 2/7/8 alive
8 Кавказский преданность тип 2 7.8 3970 (> P90) APGAR 7/8/9 9/8/9
9 Кавказский на термин тип 2 6 4400 (> P90) Apgar 9 / 9/9 alive жив
10 африканских в срок тип 2 8.56 (6.4-10.5) APGAR 9/10/10 жив
11 Белый Мертворожденный в 35 недель Тип 2 4.9 3810 (> P90) APGAR 0/0/0
12 южноамериканский на термин GD 5.6 2510 ( APGAR 7 / 9/9 Жив
(> P90) 4750 (> P90)
Пациент . Происхождение . Рождение . Тип диабета . HcA1c среднее (диапазон) . Вес (г) . Апгар . Эволюция .
1 African 6.9 3200 (P90) APGAR 7/9/10 alive 9/9/10 alive
2 Кавказский Тип 1 4680 (> P90) APGAR 0/0/1 Dead
3 Кавказский Домашняя Тип 1 3930 (P90) Apgar 5 /8/9 Живой
4 Белый Недоношенный Тип 1 9.5 2500 (> P90) 2500 (> P90) APGAR 5/9/10 Живери
5 Кавказский Домашняя Тип 1 7.8 3710 (> P90) Apgar 4/5 / 8 alive alive
6 Кавказский на термин типа 1 (P50-90) APGAR 5/7/8 alive
7 Кавказский Домашняя Тип 1 7 (6-8) 1990 (P50-90) APGAR 2/7/8 alive
8 Кавказский преданность тип 2 7.8 3970 (> P90) APGAR 7/8/9 9/8/9
9 Кавказский на термин тип 2 6 4400 (> P90) Apgar 9 / 9/9 alive жив
10 африканских в срок тип 2 8.56 (6.4-10.5) APGAR 9/10/10 жив
11 Белый Мертворожденный в 35 недель Тип 2 4.9 3810 (> P90) APGAR 0/0/0
12 южноамериканский на термин GD 5.6 2510 ( APGAR 7 / 9/9 Жив
Таблица 2

Исход 12 новорожденных, рожденных с ПВГ

(> P90) 4750 (> P90)
Пациент . Происхождение . Рождение . Тип диабета . HcA1c среднее (диапазон) . Вес (г) . Апгар . Эволюция .
1 African 6.9 3200 (P90) APGAR 7/9/10 alive 9/9/10 alive
2 Кавказский Тип 1 4680 (> P90) APGAR 0/0/1 Dead
3 Кавказский Домашняя Тип 1 3930 (P90) Apgar 5 /8/9 Живой
4 Белый Недоношенный Тип 1 9.5 2500 (> P90) 2500 (> P90) APGAR 5/9/10 Живери
5 Кавказский Домашняя Тип 1 7.8 3710 (> P90) Apgar 4/5 / 8 alive alive
6 Кавказский на термин типа 1 (P50-90) APGAR 5/7/8 alive
7 Кавказский Домашняя Тип 1 7 (6-8) 1990 (P50-90) APGAR 2/7/8 alive
8 Кавказский преданность тип 2 7.8 3970 (> P90) APGAR 7/8/9 9/8/9
9 Кавказский на термин тип 2 6 4400 (> P90) Apgar 9 / 9/9 alive жив
10 африканских в срок тип 2 8.56 (6.4-10.5) APGAR 9/10/10 жив
11 Белый Мертворожденный в 35 недель Тип 2 4.9 3810 (> P90) APGAR 0/0/0
12 южноамериканский на термин GD 5.6 2510 ( APGAR 7 / 9/9 Жив
(> P90) 4750 (> P90)
Пациент . Происхождение . Рождение . Тип диабета . HcA1c среднее (диапазон) . Вес (г) . Апгар . Эволюция .
1 African 6.9 3200 (P90) APGAR 7/9/10 alive 9/9/10 alive
2 Кавказский Тип 1 4680 (> P90) APGAR 0/0/1 Dead
3 Кавказский Домашняя Тип 1 3930 (P90) Apgar 5 /8/9 Живой
4 Белый Недоношенный Тип 1 9.5 2500 (> P90) 2500 (> P90) APGAR 5/9/10 Живери
5 Кавказский Домашняя Тип 1 7.8 3710 (> P90) Apgar 4/5 / 8 alive alive
6 Кавказский на термин типа 1 (P50-90) APGAR 5/7/8 alive
7 Кавказский Домашняя Тип 1 7 (6-8) 1990 (P50-90) APGAR 2/7/8 alive
8 Кавказский преданность тип 2 7.8 3970 (> P90) APGAR 7/8/9 9/8/9
9 Кавказский на термин тип 2 6 4400 (> P90) Apgar 9 / 9/9 alive жив
10 африканских в срок тип 2 8.56 (6.4-10.5) APGAR 9/10/10 жив
11 Белый Мертворожденный в 35 недель Тип 2 4.9 3810 (> P90) APGAR 0/0/0
12 южноамериканский на термин GD 5.6 2510 ( APGAR 7 / 9/9  Живы

У двух пациентов наблюдалась катастрофическая эволюция после тяжелой ПВГ:

  1. У одного пациента с диабетом 1-го типа, получавшего подкожную инсулиновую помпу, на 35-й неделе наблюдалась диабетическая декомпенсация [многоводие (индекс амниотической жидкости 25), патологическая кардиотокограмма (КТГ) (гипореактивность) и высокий уровень глюкозы (8.52–10 ммоль/л)]. В 36 недель у матери появились отеки, и она набрала вес. Повторная КТГ ухудшилась (микроколебания) и усилилось многоводие (ИАИ 30–32). После кесарева сечения в 37 недель у новорожденного был гипотонус, ареактивность и цианоз (по шкале Апгар 0/0/1, 4,68 кг > 95-го процентиля), что требовало реанимации и перевода в отделение для новорожденных. Эхокардиография выявила ПВГ с выраженной гипертрофией межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка (МЖП: 11,9, ЛЖПЖ: 12,1), трикуспидальную недостаточность с выявлением надсистемной легочной гипертензии с право-левым шунтированием через открытый артериальный проток (ОАП).Сердечная недостаточность приводит к смерти новорожденного через несколько часов после прибытия. Посмертные данные включают кардиомегалию (64,2 г, норма: 23 ± 8 г), бивентрикулярную гипертрофию, дилатацию правого предсердия и фиброэластоз.

  2. Одна пациентка с ИМТ 30 кг/м 2 , направленная по поводу гестационного зуда, во время госпитализации была диагностирована по поводу БГ (среднее значение HbA1c: 4,9%), которая позже оказалась типом 2. сахарный диабет и подозрение на макросомный плод. Была предложена инсулинотерапия, но она была отменена из-за преждевременного разрыва плодных оболочек и гибели плода на 35-й неделе беременности.Вскрытие выявило макросомного мертворожденного с увеличенным сердцем (31,7 г, в норме: 13,4 ± 3,9 г), включая расширенный левый желудочек с фиброэластозом и бивентрикулярной гипертрофией.

У трех следующих пациентов наблюдалось благоприятное развитие, но требовался тщательный мониторинг:

  1. Один пациент с диабетом 1 типа (ИМТ 25 кг/м 2 ) под инсулиновой помпой (среднее значение HbA1c: 6,9%) показал эхографически макросомный плод, легкое гидрамнион (AFI 24), констриктивная гипертрофия перегородки 8 мм и небольшой перикардиальный выпот на 36-й неделе (, рисунок 1 ).Таким образом, вагинальные роды были вызваны преждевременно. Новорожденный показал хорошую адаптацию (по шкале Апгар 7/9/10, 3,2 кг = 90-й процентиль), но был переведен в реанимационное отделение в связи с ПВГ. Первое УЗИ подтвердило умеренную гипертрофию правого желудочка и перегородки (4,6 и 5 мм соответственно) и ОАП. Сердечная функция улучшилась через 2 дня. Эхокардиографическое наблюдение показало нормализацию размера МЖП (5 мм, все еще слегка приподнятое) и уменьшение диаметра ЛПЖ (3,0 мм).3 мм) через месяц, что позволило выписаться из дальнейшего кардиодиспансерного наблюдения.

  2. Один пациент с ожирением и диабетом 2 типа (ИМТ: 49 кг/м 2 ), лечившийся инсулином (среднее значение HbA1c: 7,8%), имел контроли УЗИ, которые показали макросомный плод с прогрессирующей тяжелой гипертрофией перегородки сердца на 36-м неделе, что требует преждевременных индуцированных родов. При рождении у новорожденного была гипореактивность, но улучшилась реакция на кислород (оценка по шкале Апгар 7/8/9, 3,4 кг > 90-го процентиля). Ультразвук подтвердил необструктивную гипертрофию перегородки 11 мм.Новорожденный оставался в стабильном состоянии кровообращения, и контрольные наблюдения показали медленное уменьшение диаметра перегородки через 4 (8,6 мм) и 15 месяцев (6,7 мм).

  3. Одна женщина, страдающая сахарным диабетом 2 типа в течение 3 лет, показала хороший гликемический контроль (среднее значение HbA1c: 6), прежде чем потребовалась подкожная инсулинотерапия с 31-й недели. Эхокардиографический контроль выявил макросомный плод с гипертрофией перегородки 5 мм в 34 недели. В 39 недель сделали кесарево сечение.У новорожденного (оценка по шкале Апгар 9/9/9, 4,4 кг > 90-го процентиля) развился респираторный дистресс-синдром и сердечный шум 2/6. Умеренная гипертрофия ЛЖ без субаортальной обструкции была отмечена эхокардиографически и нормализовалась через 3 месяца (4,2 мм).

Рисунок 1

( A ) Пренатальное двумерное эхокардиографическое изображение, показывающее утолщение сердечной перегородки (8 мм) и небольшой перикардиальный выпот; ( B ) Постнатальное двумерное эхокардиографическое изображение тяжелой межжелудочковой гипертрофии (RVAW, передняя стенка правого желудочка).

Рисунок 1

( A ) Пренатальное двумерное эхокардиографическое изображение, показывающее утолщение сердечной перегородки (8 мм) и небольшой перикардиальный выпот; ( B ) Постнатальное двумерное эхокардиографическое изображение тяжелой межжелудочковой гипертрофии (RVAW, передняя стенка правого желудочка).

Семь новорожденных с PVH имели относительно ничем не примечательное течение:

  1. У матери с HELLP-синдромом в 34 недели родились недоношенные, макросомные, полнокровные и эритродермические новорожденные (апгар 5/8/9, 3.25 кг >90-го процентиля) и страдал от гипогликемии до стабилизации состояния. Эхокардиографический диагноз показал септальную гипертрофическую кардиомиопатию (4,4 мм).

  2. У двух пациенток была диабетическая декомпенсация [среднее значение HbA1c: 9,5% (первое), 7% (второе)] и угроза преждевременных родов. Один был доставлен в 32 недели (по шкале Апгар 5/9/10, 2,5 кг> 90-го процентиля), а другой — на 31 неделе (по шкале Апгар 2/7/8, 1,99 кг, 50–90-й процентиль). У обоих развился синдром влажных легких и гипогликемия, эхокардиографически была обнаружена гипертрофия сердечной перегородки (4.2 и 2,3 мм соответственно).

  3. У четырех новорожденных наблюдались только легкие кардиомиопатические признаки:

    • У одного при рождении оценка по шкале Апгар 7/9/9, вес 2,53 кг (<10 процентиль). Однако насыщенность оставалась ниже 75%. На рентгенограмме грудной клетки отмечена кардиомегалия, гипертрофия перегородок сердца подтверждена с помощью эхокардиографии.

    • У второго была плохая неонатальная адаптация с респираторным дистресс-синдромом (Апгар 5/7/8, 3.48 кг (50–90-й процентиль). Эхокардиография показала необструктивную бивентрикулярную гипертрофию (МЖП: 7,5 мм, LVPW: 3,9 мм) с митральной (2/4), аортальной (1/4) и трикуспидальной недостаточностью (2/4). Имеются асцит и плеврит. После назначения NO-терапии через 4 дня наступила благоприятная динамика.

    • У третьего была асфиксия в сочетании с центральным цианозом (оценка по шкале Апгар 4/5/8, 3,7 кг >90-го процентиля). Эхокардиография показала значительную необструктивную бивентрикулярную гипертрофию с преобладанием межжелудочковой перегородки (IVS: 6.6 мм, LVPW: 3,9 мм) с сердечными гиперкинезами.

    • У последнего пациента было хорошее состояние при рождении (по шкале Апгар 10.09.10, 4,75 кг > 90-го процентиля), но с сердечным шумом. Эхокардиография подтвердила гипертрофию перегородки (10 мм).

Все они показали медленный регресс гипертрофии миокарда в период наблюдения.

Распределение всех пациентов по типу материнского диабета

Исходные данные для матерей с диабетом и перинатальные исходы приведены в таблице  1 .Средние значения HbA1c в каждой группе матерей с различными типами диабета показаны на Рисунке 2 .

Рисунок 2

Среднее значение HbA1c в каждой группе матерей с различными типами диабета, представленное медианами и межквартильным диапазоном. Заштриховано, пациент без PVH. Грей, пациент с PVH.

Рисунок 2

Среднее значение HbA1c в каждой группе матерей с различными типами диабета, представленное медианами и межквартильным диапазоном.Заштриховано, пациент без PVH. Грей, пациент с PVH.

Диабетическая беременность типа 1

Шестнадцать беременностей привели к трем новорожденным с ВПС (ГЛГС, ДМЖП и ПНГ), одной летальности при ПВГ, преждевременным родам в одной ПВГ и спонтанной регрессии в шести ПВГ. Остальные шесть пациентов были нормальны.

Диабетическая беременность 2 типа

Семнадцать беременностей закончились одним новорожденным с ВПС (ASD II), четырьмя с PVH, из которых одна родилась преждевременно, одна была мертворожденной и 12 были нормальными.

БГ беременных

Пятьдесят четыре беременности с БГ закончились одной ВПС (DORV) и одной ПВГ и спонтанной постнатальной регрессией. У пациентки с DORV и гипоплазией дуги были запланированы роды, начато лечение простагландином, после чего была проведена успешная хирургическая коррекция.

Обсуждение

Инсулинолеченный диабет или диабет 1 типа, как правило, считался распространенным в 0,5% беременностей, 38 , но недавние публикации показывают, что этот процент увеличивается в течение последних двух десятилетий, в основном из-за увеличения числа молодых пациенток, у которых развивается диабет типа 2 диабет. 12,39–42 Это увеличение может оказаться даже более выраженным, если учесть, что существует, возможно, серая зона пациентов с диагнозом БГ, у которых фактически раньше не было диабета 2 типа. 14,43,44 Сердечные осложнения, связанные с повышенным риском неонатальной ИБС и ПВГ, являются основной причиной диабет-индуцированной заболеваемости и смертности плода и новорожденного. 4–5,10,45

PVH может наблюдаться при гипертрофической кардиомиопатии (ГКМП), аутосомно-доминантном генетическом заболевании сердца, которое, вероятно, является наиболее часто встречающейся кардиомиопатией.Однако ни у одной из обследованных матерей с диабетом не было ГКМП или семейного анамнеза этого заболевания. Генетическая причина гипертрофии желудочков у наших фетальных пациенток кажется еще более маловероятной ввиду регресса этой патологии во время наблюдения. Поэтому мы не использовали терминологию ГКМП плода матери-диабетика, а использовали термин PVH, чтобы предотвратить вводящее в заблуждение использование и подчеркнуть отличие от классической ГКМП.

Наше ретроспективное исследование показывает значительное число случаев кардиомиопатий, у 5% новорожденных развилась ИБС и у 13% — ПВГ.Количество пациентов с ИБС совпадает с ранее опубликованными исследованиями, касающимися потенциального тератогенного действия диабета 20,21 и увеличения заболеваемости ИБС 22 среди потомства матерей с диабетом. Менее подробная информация существует о заболеваемости PVH. Pildes 46 дает процент 30% ГКМП у потомства матерей с диабетом 1 типа, но распространенность при беременности типа 2 и БГ известна гораздо меньше. Отличие нашего исследования заключается в том, что мы выявили относительно высокое число случаев с ПВГ: при СД 1-го типа матери почти половина новорожденных страдали ПВГ и четверть беременностей с СД 2-го типа.В целом нами установлено, что процент новорожденных, страдающих ПВГ при беременности женщин с СД 1 и 2 типа, составляет 33%, что значительно превышает показатель ИБС среди той же группы женщин с СД (12%). . При этом смертность от ПВГ в исследованной популяции относительно высока (1/6 пациентов с ПВГ). Самый низкий риск ПВГ был у новорожденных от матерей с БГ, это показывает, что потомство матерей с диабетом 1 и 2 типа подвержено значительному повышенному риску развития ПВГ, хотя мы понимаем, что не смогли сравнить этот показатель. к нормальному населению.

В нашем исследовании группа матерей с БГ показала не только самый низкий процент новорожденных с ПВГ, но и значительно более низкие значения HbA1c, чем у матерей с предсуществующим сахарным диабетом. Акцент в литературе на жесткий контроль уровня глюкозы является общепринятым. 28 Анализируя группу больных с и без ПВГ, отметим, что в первой группе медиана HbA1c достоверно выше [6,9% (межквартильный размах: 5,9–8,0)], чем во второй [5.7% (межквартильный диапазон: 5,2–6,3)]. Несмотря на серьезные усилия в хорошо организованной и доступной системе здравоохранения, у 21% наших пациентов уровень HbA1c был выше нормального предела (> 6,4%), что подчеркивает сложность обеспечения хорошего гликемического контроля — факт, который можно объяснить техническими причинами. трудности с контролем диабета, плохая посещаемость при последующем наблюдении во время беременности, позднее обнаружение БГ, несоблюдение диеты и лечения инсулином, позднее направление гинеколога или эндокринолога на конкретную мультидисциплинарную консультацию высокого риска, а также различные социально-экономический статус и этническая принадлежность могут играть роль.Однако тревожным фактором является то, что если мы посмотрим на 12 пациентов с PVH, половина из них имела HbA1c ниже, а другая половина выше 7%, подразумевая, что PVH может развиваться у хорошо и менее хорошо контролируемых пациентов. Мы должны осознавать, что строгий гликемический контроль во время этих беременностей недостаточен для предотвращения возникновения PVH.

Другая проблема связана с сердечными последствиями диагноза БГ для плода или новорожденного. Несмотря на то, что мы обнаружили только одного пациента среди потомства матерей с БГ, у которого была ПГВ, и что этот пациент не представляет никакого значения, мы можем задаться вопросом, действительно ли у этих женщин был БГ или у них еще не был диагностирован диабет 2 типа, поскольку ретроспективно наблюдалось в некоторых наших случаях.Однако вопрос о том, может ли ГД вызывать сердечные осложнения, в настоящее время не решен, и дальнейший скрининг ГСД может помочь решить этот вопрос. 14

Серьезным моментом, однако, становится тот факт, что если ПВГ так же хорошо развивается у потомства женщин с диабетом 2 типа, наблюдаемый в настоящее время рост этого заболевания может привести к увеличению числа плодов, находящихся под угрозой развития ПВГ. Кроме того, в наше исследование включено значительное число женщин с ИМТ значительно выше нормы (44%).Это явление отражает всемирную проблему ожирения, присутствующую и в нашей стране, и подчеркивает проблему увеличения заболеваемости новых женщин с диагнозом сахарный диабет 2 типа. Это беспокойство подчеркивается эмбриологическим исследованием крыс с диабетом, которое показывает аналогичный результат у их зародышей. 20,21

Возникновение неонатальных осложнений PVH было описано в нескольких клинических случаях, 25–27 , но в литературе мало информации о сериях.При сравнении первых пяти случаев, описанных ранее, сочетание многоводия в конце беременности, тяжелой гипертрофии желудочков и перикардиального выпота оказалось зловещим признаком. По нашим данным, мы считаем, что эти признаки являются показанием либо к тщательному наблюдению с более частым эхографическим контролем, либо к немедленному вмешательству (индукция или кесарево сечение), предполагая, что своевременная диагностика очень важна для предотвращения осложнений и позволяет избежать преждевременного Доставка.

Неотъемлемые ограничения этого исследования включают его ретроспективный аспект и ограниченное число включенных беременностей. В частности, количество и исход матерей с БГ слишком малы, чтобы делать выводы. Это исследование предполагает необходимость проспективного исследования этих женщин с высоким риском и их потомства.

Таким образом, наличие значительного числа случаев PVH у потомства матерей с диабетом 1 и 2 типа, несмотря на усилия по достижению хорошего гликемического контроля, предполагает, что PVH остается непредотвратимым осложнением у этих пациентов.Это подтверждает заявление Hawthornes 18 о том, что «диабетическая беременность остается состоянием высокого риска с перинатальной смертностью и частотой пороков развития плода намного выше, чем в оставшейся популяции», и что цель Декларации Сент-Винсента 47 от 1989 г., в которой говорится, что исход беременностей, осложненных сахарным диабетом, должно быть столько же, сколько недиабетических беременностей в 5 лет, еще не достигнуто. Мы признаем, что не можем предоставить окончательные прогностические параметры гибели плода или злокачественного исхода, но делаем вывод, что, согласно результатам нашего исследования, тщательное наблюдение за этими беременностями может предотвратить перинатальные катастрофы.

Конфликт интересов : не объявлено.

Ссылки

1

Шварц

R

Терамо

К.А.

Влияние диабетической беременности на плод и новорожденных

Семин Perinatol

2000

24

120

135

2

Hohlfeld

Р

Marty

F

F

De Grandi

P

P

TISSOT

JD

BOSSART

H

H

Livre de l’interne Obstétreique

1998

2nd ed.

Flamparion

Médecine-Science

157

170

3

Long

Wa

Wa

Fetal и Neonatal Cardiology

1990

ED.W.B. Компания SAUNDERS

137

138

502

502

503

503

L

Hornberger

Hornbergerger

L

Charland

G

Учебное потенциал Fetal Cardiology

2000

Гринвич Медицинские СМИ

49

147

350

417

417

461

462

5

Elkayam

U

Gleicher

U

Gleicher

N

Сердечные проблемы при беременности, диагностике и управлении материнской и фетальной болезнью сердца

1998

3-е изд.

New York

Wiley-LISS

543

545

70002 545

713

70002 70003

716

70002

L

HialeMaa

V

Teramo

V

K

Teramo

K

гликемический контроль во время ранней беременности и плода Разработания у женщин с типом диабета Mellitus

диабетолог

2000

70003

70002 43

80002 799

82

70002

82

70002 JM

RENNIE

JM

Roberton

NRC

Учебник NEONATOLOGY

2005

4th Ed.

Эдинбург

Черчилль Ливингстон

8

Пенни

GC

Mair

G

Пирсон

DW

Группа Скоттиш при беременности. Результаты беременности у женщин с диабетом типа 1 в Шотландии: национальное исследование на населении

2003

2003

110

315

318

318

Evers

IM

De Valk

HW

Visser

GHA

GHA

ГГА

ГГА

Риск осложнений Беременности у женщин с диабетом типа 1: общенациональное проспективное исследование в Нидерландах

BMJ

2004

328

918

10

ACOLET

D

Fleming

K

K

K

J

J

J

Golightly

S

Macintosh

M

M

Перинатальный результат и стандарты новорожденного ухода за беременностью у женщин с типом 1 и 2 диабета в Англии, Уэльсе и Северной Ирландии 2002 /2003

Конфиденциальное исследование здоровья матери и ребенка (CEMACH) Центральный офис

11

pontiroli

AE

AE

Тип 2 Диабет Mellitus становится наиболее распространенным типом диабета в школьниках

ACTA Diabetol

2004

41

85

90

12

90

12

RosenBloom

A

Joe

J

Young

R

Winter

R

Winter

W

W

Wearging Epidemy из диабета 2 типа 2

Диабет

1999

22

345

534

13

Ostlund

I

hanson

u

u

Bjorklund

A

Hjertberg

R

EVA

R

EVA

N

E

Nordlander

E

ML

SWAHN

мл

J

Parifer

J

Maternal и Fetal Falles If гестационное нарушение уровня глюкозы не лечится

Diabetes Care

2003

7

2107 70003

2107

211 2107

211 2107

KIM

C

KIM

C

KM

Newton

км

KNOPP

KM

RH

RH

Гезорный диабет и частота диабета типа 2: систематический обзор

Уход за диабетом

2002

10

1862

1862

15

15

Saxena

Saxena

A

Singh

A

M

SHRIVASTAVA

S

S

Эхокардиографическая оценка младенцев, рожденных до диабетических матерей

Arch Dis Child

1

5

70002 5

70002

724

160003

J

J

KJOS

T

KJOS

S

COMBS

C

Ratner

R

Медицинская помощь при диабете, врожденных пороках развития и спонтанных заболеваниях до зачатия Ambortions US

диабета

1996

1

541

170003

541

170002

CASSON

IF

CLARKE

CA CA

CV

MCKENDRICK

O

PENNOCOOK

S

PHAROAH

PHAROAH

PO

PLATT

MJ

MJ

VAN VELSZEN

D

WALTINSHAW

WALTINSHAW

S

Результаты беременности в инсулинезависимых диабетических женщин: результаты пятилетнего населения когорт Исследование

BMJ

1997

315

275

27000

270003

Hawtherne

RYALL

S

RYALL

EA

SEN

D

ROBERTS

SH

Ward Platt

MP

Потенциальное население На основе обзора результатов беременности в диабетике.

ekbom

p

Hellmuth

E

Mandrup-Poulsen

T

T

DAMM

P

P

Плохое беременность Результаты у женщин с диабетом 2 типа

Уход диабета

2005

28

323

328

20

328

20

Molin

Roest

PA

NORDSTRAND

H

WISSE

H

LJ

Poelmann

Re

Eriksson

UJ

Gittenberger-de Groot AC.Цветеный морфогенез оттока сердца и повышенной скорости аномалии аорты ароматов в потомке диабетических крыс

рождения дефектов Res Часть Clin Mol Teratol

2004

декабря

70

927

938

21

Siman

см

Gittenberger-de Groot

AC

AC

ERIKSSON

ERIKSSON

UJ

UJ

Разработания в потомствах диабетических крыс: морфометрический анализ органов и эффектов материнского витамина по летам

Teratology

2000

61

355

367

22

22

22

DJ

LEDingham

JGG

JGG

Warrell

DA

Оксфорд Учебник медицины

1987

1

2 €.

Оксфорд

Оксфордский Университет Оксфордский пресс

23

23

Hussain

K

Hussain

K

Переходный гиперинсулинизм

, связанный с макросомией, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, гепатомегалия и нефромегалия

Arch Dis Child

2003

88

822

824

824

240002

240002

JC

Hanson

R

SIVAKOFF

M

HOEN

H

BEN-AMI

M

FETAL Сердечный размер в обычном, внутриустановочный Рост отсталые, и диабетические беременности

AM J Perinatol

1993

10

10

275

279

25

Sardesai

MG

серый

AA

MCGrath

MMJ

Ford

SE

Фатальная гипертрофическая кардиомиопатия при Феттус женщины с диабетом

unbetet Gynecol

2001

9000

Valerio

A

G

Cicarelli

NP

DE FILIPPO

г

IANNUCCI

MP

MP

ALFONSIL

BUONO

Farina

V

тяжелая гипертрофическая кардиомиопатия в младении диабетической матери

уход диабета

1997

20

676

677

27

Лейпольд

H

H

Schwindt

J

Kautzky-Willer

A

Bancher-ToDesca

D

D

Husslein

PW

Тяжелая диабета Фетопатия Несмотря на строгое метаболический контроль

Wien Klin Wochenschr

200 5

117

561

564

564

28

Nelson

RL

RL

Диабет и беременность: контроль может изменить разницу

Mayo Clin Proc

1986

61

825

829

29

Jensen

DM

DM

DAMM

P

Moelsted-Pedersen

L

Ovesen

P

Westergaard

JG

Moeller

M

Beck-Nielsen

H

Результаты в Тип 1 диабетические беременности

сахарный диабет

2004

27

280002

2823

2823

Gutgesell

SPEER

ME

ROSENBERG

HS

Характеристика кардиомиопатии у младенцев матери-диабетики

Тираж

1980

61

9 0002 441

450

31

450

31

Prefumo

F

Celentano

C

Presti

C

F

Presti

C

F

Presti

F

P

Venturini

Venturini

PL

Острая презентация гипертрофической кардиомиопатии плода в типе 1 Диабетическая Pregance

Уход диабета

2005

28 20002

2084

32

32

MCMAHON

MCMAHON

PJ

BERRY

PJ

JOFFE

HS

Фатальная гипертрофическая кардиомиопатия в младении диабетической матери

педиатр Cardiol

1990

11

11

211

11

211

212

33

Leslie

J

Shen

SC

STRUSS

L

L

Гипертрофическая кардиомиопатия в мидтриместере плода рождено до диабетической матери

J Педиатр

1982

100 9000 3

631

631

632

632

34

Weber

HS

Botti R Botti

JJ

JJ

Baylen

BG

Последовательная продольная оценка роста сердца и желудочковой диастолической наполнения плодах хорошо контролируемых диабетических матерей

педиатр

1994

15

15

184

1802

35

KOZA’K-BA’RA’NY

A

Jokinen

E

Kero

P

Tuominen

J

Rönnemaa

T

Välimäki

ILILILEKI

I

I

Нарушение левой желудочковой диастолической функции в новорожденных матерях матерей с прежнительным или гестационным диабетом с хорошим гликемическим управлением

ранний HUM DEV

2004

77

22

13

22

36

Jaeggi

ET

Fouron

JC

900 02 PROULX

FT

FETAL Сердечная производительность в несложному и хорошо управляемому типу материнского типа I диабет

Ультразвуковое обход Gynecol

2001

170002 2001

311

315

37

Tan

AE

Norizah

WM

RAHMAN

RAHMAN

HA

HA

AZIZ

BA

CHEA

FC

CHEA

FC

Устойчивость пуповины в диабетической беременности.

31

31

296

301

38 20002 301

38

301

38

301

38

Центры для контроля заболеваний

Перинатальная смертность и врожденные пороки развития у младенцев, рожденных для женщин с инсулином, зависящим от инсулина Диабет: США Канада Европа 1940-1988

JAMA

1990

264

437

440

39

Feig

DS

Palda

VA

VA

VA

VA

VA

VA

Тип 2 Диабет в беременности: растущий беспокойство

Lancet

2002

359

1690

1692

40

Omori

Y

Minei

S

S

Testuo

T

T

Nemoto

K

Shimizu

M

K

M

Sanaka

M

Sanaka

M

Текущее состояние беременности в диабетике: Сравнение беременности в IDDM и NIDDM MASE

Диабет Res Clin Pract

1994

24

Доп.

S273

S273

S278

S278

41

DEAN

H

NIDDM-Y в первой нации детей в Canada

Clin Pediatr

1998

39

89

962 89

96

42

Kitagawa

T

OWADA

M

M

URAKAMI

URAKAMI

T

YAMAUCHI

K

K

Увеличение заболеваемости неинсулиновым зависимым диабетом Mellitus среди детей-школьных детей коррелирует с повышенным потреблением животного белка и жира

Clop Pediatr

1998

37

111

115

43

43

NOSSSITOU

P

P

D

Vial

Y

RUIZ

J

Гестационный диабет и риск метаболического синдрома: население исследование в Лозанне, Швейцария

Diabetes Metab

2005

31

361

361

369

44

369

44

Kieffer

E

Ожирение и гестационный диабет среди афроамериканских женщин и латиноамериканцев в Детройте: последствия для различий в женском здоровье

J AM Med Womens Ass ess

2001

56

1819

1871

1872

45

K

CAM

L

ORAN

B

KO CAC

H

Baspinar

O

Baysal

T

Эхокардиографии Измерения у младенцев диабетических матерей и макросомических детей не диабетических матерей

J Perinat Med

2005

33

232

33

232

235

46

235

RS

младенцев диабетики

N Engl J Мед

1973

289

902

904

47

Лечение диабета: исследования в Европе: Декларация Сент-Винсента

Diabet Med

1990

7

360

© Европейское общество кардиологов, 2007 г.Все права защищены. Для получения разрешений обращайтесь по электронной почте: [email protected]

границ | Внутриутробная инфекция Gardnerella vaginalis приводит к ограничению роста плода и гипертрофии межальвеолярных перегородок у кролика Модель

Введение

Gardnerella vaginalis (GV) — первая бактерия, играющая значительную роль в развитии бактериального вагиноза (БВ), представляющего собой дисбиоз вагинальной микрофлоры, поражающий 4,7–58,3% женского населения во всем мире, особенно женщин репродуктивного возраста. возраст (1, 2).Большинство женщин с ВГ часто остаются без лечения, если только у них не развились тяжелые симптомы (3, 4). Следовательно, значительная часть женщин может быть носителем этого микроорганизма во время беременности. Высокая частота рецидивов еще больше осложняет течение ВГ-инфекции (5).

Заражение ВГ в перинатальном периоде приобретает все большее значение, так как связано с неблагоприятными исходами как для матери, так и для растущего плода (2). Это вторая по частоте этиология внутриутробной инфекции (6–8), связанная с повышенным риском преждевременных родов, самопроизвольного аборта и инфицирования матери (9, 10).Сообщалось о нескольких неонатальных случаях инвазивной инфекции ВГ, вызывающей пневмонию, менингит, остеомиелит, септицемию и смерть (11–16).

Кроме того, БВ, связанный с ВГ, служил независимым фактором риска рождения детей с низкой массой тела при рождении и был причиной до 56% беременностей, осложнившихся задержкой внутриутробного развития плода (ЗВУР) (17). Некоторые потенциальные механизмы, которые могут ограничивать внутриутробный рост плода, включают дисфункцию плаценты, тромбоз сосудов плаценты и некроз тканей (18).У людей характерной гистопатологической особенностью плаценты младенцев с ЗВУР является увеличение синцитиальных узлов (19, 20). Синцитиальный узел (SK) характеризуется скоплением пяти или более ядер синцитиотрофобласта, которые выпячиваются поверх нормальной поверхности ворсинок. В настоящее время неясно, может ли внутриутробная ВГ-инфекция быть связана с аналогичными гистологическими изменениями, которые могут объяснить основную причину ЗВУР в таких случаях.

Внутриутробная инфекция также влияет на развивающееся легкое плода (21–23).В моделях на животных внутриамниотическая инъекция Ureaplasma urealyticum, Escherichia coli и бактериального липополисахарида ассоциировалась с гистоморфометрическими изменениями в легких, напоминающими бронхолегочную дисплазию (БЛД) (24–26). БЛД — это хроническое заболевание легких, которое в первую очередь поражает недоношенных детей и приводит к значительной заболеваемости и смертности (27). Недавний систематический обзор пришел к выводу, что воздействие внутриутробного воспаления связано с более высоким риском развития БЛД (28).Тем не менее влияние внутриутробной ВГ-инфекции на развитие легких плода остается неясным.

Различные животные модели внутриутробной инфекции/воспаления были созданы для изучения воздействия патогенов/токсинов на развивающийся плод (10, 24). В этом исследовании мы разработали модель кролика путем прямой инокуляции GV в амниотическую полость для изучения его воздействия на развивающийся плод. В отличие от интравагинальной инокуляции, прямой интраамниотический путь решает проблему изменчивости вагинальной флоры у разных видов (29–31).Кроме того, исследования показали, что прямая интраамниотическая инокуляция бактерий дает более выраженные эффекты по сравнению с отложением бактерий в плацентарно-децидуальную поверхность (32–34). Титрование доз и используемый подход имеют решающее значение для изучения конкретной патологии и снижения истощения от подавляющей инфекции, вызывающей гибель животных (10). Таким образом, мы вводили самую низкую дозу ВГ для обеспечения выживания и изучали патологические эффекты на плод после инсульта и устранения инфекции.

Самка кролика имеет двурогую удвоенную матку, характеризующуюся двумя полностью разделенными маточными рогами с шейкой каждый. Эта уникальная анатомия позволяет использовать зародыши в одном роге в качестве контрольных однопометников для вмешательства в другой рог. План эксперимента, контролируемый однопометниками, обеспечивает стандартизацию генетического профиля, экологического фона и внутриутробного состояния.

Материалы и методы

Животное

Трое беременных новозеландских белых крольчих ( Oryctolagus cuniculus ) были получены на животноводческой ферме Брога Хилл (Селангор, Малайзия), где они были рождены и выведены.Они были размещены в экспериментальном помещении Лаборатории животных ресурсов (LARU), Universiti Kebangsaan Malaysia в стандартных условиях ухода и кормили кроличьим кормом ad libitum . Полученный размер выборки составил 21 (12 в группе, инокулированной ВГ, девять в группе, инокулированной физиологическим раствором), и на основе формулы расчета «уравнения ресурсов» [степень свободы, E = общее количество животных – общее количество группы], E = 19 находилось в оптимальном диапазоне 10–20, и это число считалось адекватным (35).

Протокол исследования и размер выборки были одобрены Комитетом по этике животных Университета Кебангсаан Малайзии (UKMAEC) (код утверждения: FP/PAED/2012/CHEAH/26-SEPTEMBER/460-NOVEMBER-2012-NOVEMBER-2014), и все процедуры были проведены в соответствии с Малазийским сводом правил по уходу и использованию животных в научных целях. Этот новый дизайн модели животного зарегистрирован под регистрационным номером авторского права: UKM.IKB.800-4/1/1084.

Хирургическая процедура и интраамниотическая прививка GV

Беременным сукам была проведена мини-лапаротомия на 21-й день беременности (что эквивалентно 28-й неделе беременности у человека).Их анестезировали внутривенным введением ксилазина 5 мг/кг и кетамина 35 мг/кг через маргинальную ушную вену, уложили на спину и подготовили в стерильном поле. Мех в области хирургического вмешательства сбривали, а кожу очищали повидон-йодом. Затем была выполнена нижнесрединная минилапаротомия (размер разреза: 1–1,5 дюйма), обнажая два рога матки. Рога матки осторожно вывели из брюшной полости и определили количество жизнеспособных плодов в каждом роге (рис. 1А). Плоды были разделены на две экспериментальные группы в зависимости от положения рога матки.С помощью предварительно заполненных стандартных инсулиновых шприцев в амниотическую полость плода в правом роге матки вводили 0,5 мл объема, содержащего GV (10 2 колониеобразующих единиц на мл; ATCC 14018), суспендированного в сбалансированном солевом растворе Хенкса (HBSS) (Gibco , Массачусетс, США). В качестве контроля в амниотическую полость плодов на левом роге вводили по 0,5 мл стерильного HBSS (рис. 1В). Место инъекции осматривали на наличие утечек и при необходимости герметизировали адгезивным спреем.Было выполнено рутинное послойное ушивание брюшной стенки. Тем временем оставшуюся аликвоту суспензии GV отправили в лабораторию для подтверждения жизнеспособности бактерий и количественного определения обратного культивирования.

Рисунок 1 . Внутриамниотическая инъекция ГВ. (A) После процедуры лапаротомии беременные рога матки были извлечены наружу и исследованы. (B) Инъекцию проводили непосредственно в амниотический мешок, окружающий каждого плода, либо 0,5 × 10 2 КОЕ ВГ, либо стерильного физиологического раствора.Инъекция была сделана в месте, чтобы избежать попадания в плаценту и части плода.

После операции самки были помещены в индивидуальные клетки с 12/12 световыми циклами и ad libitum доступом к имеющимся в продаже гранулированным кормам и стерильной воде в течение следующих семи дней. Животных ежедневно осматривали на предмет заживления ран и признаков преждевременных родов.

Самки подверглись второй лапаротомии на 28-й день беременности (что эквивалентно 37–38-й неделе беременности у человека).После седативного воздействия брюшную стенку и стенки матки рассекали, плоды и плаценту удаляли. Амниотическую жидкость, окружающую каждый из плодов, осторожно наносили на стерильный ватный тампон и отправляли на посев. В конце операции самок и плодов гуманно усыпили смертельной дозой смеси ксилазина и кетамина (2 мл/кг). Каждый плод и плацента взвешивались индивидуально. Легкие и плацента были собраны и подготовлены для различных анализов тканей.

Подготовка подвески GV

Gardnerella vaginalis (ATCC 14018) использовали в качестве исходного материала в этой модели внутриутробной инфекции.На колумбийский кровяной агар, селективный к гарднереллам, с бараньей кровью (Thermo Scientific, Массачусетс, США) наносили штрихи ВГ из бактериального фонда и инкубировали в течение 48 ч в атмосфере 5% СО 2 при 37°С. Центрифужную пробирку объемом 50 мл наполняли 20 мл бульона Мюллера-Хинтона (MHB) и стерильным ватным тампоном накатывали колонии GV на чашку с агаром и переносили в MHB для приготовления инокулята. Концентрацию бактерий на мл инокулята определяли с помощью спектрофотометра.Затем инокулят центрифугировали и бактерии осаждали. Супернатант удаляли, а оставшийся осадок в центрифужной пробирке объемом 50 мл смешивали с 2 мл HBSS (Gibco, Массачусетс, США). Концентрация 10 2 КОЕ/мл GV, суспендированного в HBSS, использовалась для внутриматочной инокуляции.

При оптимизации дозы инокулята была использована более низкая доза 10 2 КОЕ/мл ВГ на основании наших предварительных результатов, которые показали внутриутробную инокуляцию с более высокой концентрацией ВГ (10 3 и 10 4 КОЕ/мл). мл) вызывали неприемлемо высокую смертность как самок, так и плодов.

Объем для интраамниотической инъекции составлял 0,5 мл, поскольку объем более 0,5 мл приводил к более высокой частоте подтекания, что приводило к сепсису и гибели самок.

Обработка тканей для гистоморфометрии и гистопатологии

Плаценту фиксировали в 4% растворе параформальдегида (PFA4%), обезвоживали и заливали в парафин. Ткани плаценты делали срезы (толщиной 3–5 мкм) и окрашивали с использованием стандартного протокола гематоксилина и эозина (H&E).Предметные стекла оценивали на наличие воспалительных инфильтратов, отека и некроза. Агрегацию синцитиальных ядер, образующих многоядерные клетки, наблюдали и количественно определяли путем подсчета количества клеток в пяти различных полях высокого увеличения (HPF; 400x) для каждого образца. Затем рассчитывали среднее количество на HPF. Было проведено дополнительное окрашивание маркерным антителом макрофагов MAC387 (Abcam, Кембридж, Великобритания).

Для фиксации легких плода шприц 3 длиной 50 см наполняли 30 мл охлажденного PFA4%, и легкие осторожно помещали в шприц после предварительного удаления поршня.Затем поршень снова вставляли, удаляли лишний воздух и закрывали кончик шприца пробкой. Поршень шприца оттягивали примерно 15 раз, чтобы создать вакуум для раздувания альвеол для лучшей фиксации легкого. Ткань промывали, обезвоживали и заливали в парафин. Затем легочную ткань разрезали и окрашивали по обычному протоколу окрашивания гематоксилин-эозином.

Оценка морфометрии легких была проведена для оценки количества альвеол, площади альвеолярной поверхности и толщины альвеолярных перегородок.Были просмотрены пять случайных неперекрывающихся участков HPF, и были выполнены измерения для каждого среза ткани. Сначала регистрировали количество альвеол. Площадь альвеол и толщину альвеолярных перегородок оценивали с использованием программного обеспечения DP2-BSW (Olympus Corporation, Токио, Япония). Среднюю площадь альвеолярной поверхности определяли как сумму всех закрытых площадей, деленную на количество альвеол. Среднюю толщину альвеолярных перегородок рассчитывали по среднему значению трех самых толстых перегородок.

Иммуногистохимическое окрашивание легочной ткани

Ткани легкого делали срезы толщиной 4 мкм и окрашивали мышиными моноклональными антителами Ki-67 (Dako, Glostrup, Дания) в разведении 1:200.Детекцию DAKO ARK™ (Animal Research Kit) (Dako, Калифорния, США) использовали в соответствии с инструкциями производителя. Вкратце, срезы депарафинизировали и обезвоживали ксилолом и градуированными спиртами. Извлечение антигена осуществляли путем нагревания в течение 30 мин при 110°С в растворе Трис-ЭДТА с рН 9 с последующим блокированием пероксидазы для подавления эндогенной пероксидазы. Затем срезы инкубировали в течение 15 мин с приготовленным биотинилированным первичным антителом, после чего инкубировали стрептавидин-пероксидазу в течение 15 мин.Наконец, на срезы наносили субстратный хромоген 3,3′-диаминобензидина (DAB) на 5 минут и докрашивали раствором гематоксилина Майера.

Были получены изображения трех случайных полей каждого среза легочной ткани с использованием большого увеличения (400×) с помощью микроскопа B×40 (Olympus Corporation, Токио, Япония). Вручную подсчитывали 200 ядер в каждом поле и анализировали всего 600 ядер на срез ткани. Средний процент положительно окрашенных клеток на каждые 100 ядер рассчитывали как индекс пролиферации.

Статистический анализ

Критерий Шапиро-Уилка применялся для оценки нормальности данных. Средние различия между группами сравнивали с непарным двусторонним критерием Стьюдента t . Результаты выражали как среднее значение ± стандартное отклонение. Все статистические анализы были выполнены с помощью SPSS 22.0 (PASW Statistics, Чикаго, США). Значения p <0,05 считались статистически значимыми.

Результаты

Выживание животных и избавление от ВГ в амниотической жидкости после 7 дней инокуляции

В ходе эксперимента все самки и их зародыши были живы на 28-й день беременности.Преждевременных родов и осложнений оперативного вмешательства не наблюдалось. Следует отметить, что через 7 дней после инокуляции из амниотической жидкости ни одного из этих плодов не было культивировано GV. Напротив, все бактериальные культуры, использованные для инокуляции в предшествующие 7 дней, при обратном культивировании были подтверждены положительными и давали 10 2 КОЕ/мл ВГ в каждом образце.

ВГ-инфекция, связанная со снижением общей массы тела, легких и плаценты

Вес плодов в ВП был значительно ниже по сравнению с контрольными однопометниками (средний вес брутто 19.8 ± 3,8 г против 27,9 ± 1,7 г соответственно, p < 0,001). Вес легких плода также был значительно ниже в ВГ по сравнению с контрольной группой однопометников (средний вес легких плода 0,59 ± 0,11 г против 0,91 ± 0,08 г соответственно; p = 0,002). Масса плаценты при ВГ-инфекции была достоверно ниже по сравнению с контролем (средняя масса плаценты 5,5 ± 1,0 г против 6,5 ± 0,7 г соответственно, p = 0,027) (табл. 1).

Таблица 1 .Сравнение общей массы тела, веса легких плодов и веса плаценты в граммах (г) беременных кроликов, инокулированных физиологическим раствором, и беременных кроликов, инокулированных GV .

ВГ-инфекция увеличивает количество многоядерных синцитиотрофобластов в плаценте

Микроскопически гистологических признаков воспаления в тканях плаценты не выявлено. Однако количество многоядерных синцитиотрофобластов на HPF было в два раза выше в плаценте плодов, подвергшихся воздействию ВГ, чем у не подвергшихся воздействию (среднее количество клеток на HPF, 83 ± 15 против42 ± 13 соответственно, р < 0,001). Эти клетки имеют конденсированные ядра без заметных ядрышек, а маркер поверхностных макрофагов, MAC387, был отрицательным, вместе они являются характеристиками многоядерных синцитиотрофобластов, которые также присутствуют и обычно распознаются как синцитиальные узлы в человеческом эквиваленте (рис. 2).

Рисунок 2 . Репрезентативные гистологические изменения плаценты из групп (A), , инокулированных физиологическим раствором, и (B), , инокулированных GV.Случаи, подвергшиеся воздействию ВГ, показали расширенные сосудистые пространства и значительное увеличение многоядерных синцитиотрофобластов (стрелки). Эти клетки окрашивались отрицательно в отношении маркера макрофагов MAC387 (масштабная линейка = 100 мкм).

ВГ-инфекция увеличивает толщину альвеолярных перегородок и индекс пролиферации в интерстиции легких

Альвеолярные перегородки, измеренные у плодов инфицированных ВГ, были примерно в 1,2 раза толще, чем в контрольной группе (табл. 2). Иммуногистохимическое исследование Ki-67 показало, что пролиферативный индекс (PI) в межальвеолярной перегородке равен 1.в 8 раз выше в ВГ, чем в контрольной группе (табл. 2). Гистология легких и иммуногистохимическое окрашивание антитела Ki-67 показаны на рисунке 3.

Таблица 2 . Сравнение показателей гистоморфометрии легких плода у беременных кроликов, инокулированных физиологическим раствором, и беременных кроликов, инокулированных ВГ.

Рисунок 3 . Гистоморфометрия и иммуноокрашивание легких плода с воздействием или без воздействия ВГ. Окрашивание H&E группы (A) , инокулированной физиологическим раствором (B) GV, инокулированной группы .Альвеолярные перегородки в группе, инокулированной GV, были толще по сравнению с группой, инокулированной физиологическим раствором (масштабная линейка = 100 мкм). В обеих группах не наблюдалось инфильтрации воспалительных клеток в альвеолах или интерстиции легких. Иммуногистохимическое окрашивание показало значительно больше Ki-67-положительных клеток в межальвеолярных перегородках легких плода в группе, инокулированной (D) GV, чем в группе (C) , инокулированной физиологическим раствором (масштабная линейка = 100 мкм).

Гистология легочной ткани не выявила альвеолярного или интерстициального воспаления в группе ВГ и контрольной группе.Общее количество альвеол и их общая площадь поверхности не различались между группами (табл. 2).

Обсуждение

В этом исследовании мы продемонстрировали, что внутриутробная ВГ-инфекция была связана с признаками, указывающими на задержку роста плода, более низкую массу тела, легких и плаценты. Это согласуется с предыдущими исследованиями инфекции ВГ во время беременности (36, 37). Мы обнаружили, что ограничение роста плода было связано с увеличением количества многоядерных клеток в плаценте группы, привитой ВГ, о чем ранее не сообщалось.Эти многоядерные клетки также имеют конденсированные ядра и отсутствующие ядрышки, которые кажутся похожими на синцитиальные узлы (SK) в плаценте человека. Они патогномоничны для апоптоза синцитиотрофобластов (38, 39) и присутствуют у детей, рожденных со ЗВУР (19, 20, 38). Как формируются SK, до сих пор неясно (40). Гистологически они имеют конденсированные ядра, без ядрышек и лишены транскрипционной активности (41-43). СК обычно являются индикатором старения плаценты, а чрезмерное количество СК свидетельствует о маточно-плацентарной мальперфузии (40, 44).Присутствие многоядерных клеток, напоминающих SK, также ранее сообщалось в кроличьей модели токсемии (45).

Мы предполагаем, что при инфекции прямое поражение трофобластов может быть опосредовано Toll-подобным рецептором-2 (TLR-2), который экспрессируется на трофобластической мембране (46, 47). TLR-2 распознает бактериальный пептидогликан и липотейхоевую кислоту, которые присутствуют на бактериальной стенке GV (47, 48). Лигирование TLR-2 активирует MyD88/FADD-зависимые каспазы и/или сигнальные пути NF-kappaB, что приводит к гибели клеток (49, 50) и каскаду воспаления.Более того, воздействие пептидогликана in vitro на клетки трофобласта человека приводило к дозозависимому увеличению клеточного апоптоза (50). Следующий этап нашего исследования будет включать определение взаимосвязанных механизмов, лежащих в основе этих наблюдений.

Кроме того, внутриутробная инфекция может повлиять на васкулогенез плаценты (51–53). В исследованиях на животных наблюдалось измененное ремоделирование плацентарных сосудов, вызывающее снижение перфузии и транспорта кислорода через границу между плодом и матерью (54, 55).Нарушение регуляции нескольких ангиогенных медиаторов, сопровождающееся маточно-плацентарной мальперфузией, приводит к гипоксии и неблагоприятным исходам беременности (52, 56–58). Индуцируемый гипоксией фактор 1α (HIF-1α) опосредует клеточный апоптоз (59, 60), транскрибирует повышенную регуляцию антиангиогенных медиаторов, например, sFlt-1 (61), которая была увеличена в плаценте новорожденных с ЗВУР (62, 63). ).

Увеличение SK, наблюдаемое при ВГ-инфекции, связано с трофобластической дисфункцией и апоптозом, что снижает функциональную массу плаценты, тем самым ограничивая транспорт нутриентов и ограничивая внутриутробный рост плода (64).Тем не менее, Бертон и др. (40) сообщили, что многоядерные синцитиотрофобласты, важные для развития плаценты, могут состоять из ростков. С другой стороны, повышенное количество этих клеток может означать трофобластическую пролиферативную реакцию на повышенную потребность в поражении, вызванном ВГ.

Мы отметили отсутствие жизнеспособных ВГ, извлеченных из амниотической жидкости через 7 дней после инокуляции. Возможным объяснением может быть клиренс организма в результате иммунного ответа хозяина.В McDuffie et al. (37) исследование хронического хориоамнионита, тенденция к уменьшению положительных культур амниотической жидкости GV с четвертого по шестой день после инокуляции, может подтверждать роль иммунного ответа хозяина в эрадикации организмов из амниотической полости с течением времени. Кроме того, наши предварительные эксперименты с более высокой дозой ВГ привели к увеличению смертности маток и частоты абортов. В двух более ранних исследованиях использовалась модель внутриутробной инфекции для изучения влияния более высоких доз ВГ на беременность.Филд и др. (36) эндоскопически инокулировали относительно высокую концентрацию GV в рога матки беременных крольчих и сообщили о значительно более низком уровне живорождения (80 против 90%), более низком живом весе при рождении (12,82 г против 16,82 г) и большем количестве некроза нейронов ( 60 против 0%) у кроликов, привитых ВГ, по сравнению с контролем, привитым физиологическим раствором. Почти десять лет спустя McDuffie et al. (37) использовали аналогичную животную модель и обнаружили положительную связь между продолжительностью инфекции с уровнями провоспалительных цитокинов (TNF-α) в амниотической жидкости и показателями гистологического индекса головного мозга плода.В обоих исследованиях высокие дозы ВГ привели к аборту в 20% случаев и преждевременным родам в 10% случаев (31, 36, 65).

При использовании относительно более низкой концентрации инокулята, но при прямом интраамниотическом введении, наше исследование показало 100% выживаемость без каких-либо преждевременных родов или самопроизвольных абортов. Более низкая доза ВГ, составляющая 0,5 × 10 2 КОЕ, хотя в конечном итоге и выводится иммунной системой хозяина, могла вызвать повреждение органов плода в процессе (66). Изменения в плаценте обсуждались выше, но мы также наблюдали влияние на развивающееся легкое плода.Легкие плода, инфицированного ВГ в малых дозах, продемонстрировали значительную степень утолщения перегородки в результате повышенной клеточной пролиферации в интерстиции легкого. Несколько доклинических моделей внутриутробного инфицирования малыми дозами патогенов также дали сходную гистопатологию легких, которая напоминала признаки БЛД у людей (24–26). Было показано, что внутриутробная инфекция вызывает клеточную пролиферацию за счет действия провоспалительных цитокинов. Интерлейкин 1 бета (IL-1бета) является одним из центральных цитокинов, вовлеченных в патогенез БЛД (67–70).В легких мышей, экспрессирующих ген-мишень IL-1beta, обнаружено увеличение толщины альвеолярных перегородок, сопровождающееся аномальным отложением эластина в интерстиции (70), что нарушает морфогенез легких. Кроме того, было показано, что профилактическая подкожная инъекция антагонистов рецептора IL-1 (IL-1Ra) предотвращает БЛД-подобные изменения легких у мышей, подвергшихся внутриутробному воздействию ЛПС и постнатальной гипероксии (71). Наши результаты показали ничем не примечательное изменение количества альвеол и общей площади альвеолярной поверхности при инфекции ВГ, что является признаком упрощения альвеол, о котором сообщалось при «новом БЛД» (72).Будущие исследования, достаточно мощные и с соответствующим размером выборки, необходимы, чтобы подтвердить, вызваны ли эти результаты инфекцией ВГ.

Антиген Ki-67 представляет собой ядерный белок, связанный с клеточной пролиферацией, поэтому любой клеточный митоз будет демонстрировать большое количество Ki-67. В этом исследовании мы продемонстрировали увеличение индекса пролиферативных клеток в интерстиции легких. Интерстициальные клетки легких происходят из мезенхимы и играют решающую роль в альвеоляризации наряду с эпителием (73).Миофибробласты являются основной интерстициальной клеткой, которая критически участвует во вторичной перегородке и альвеоляризации. Дисрегуляция миофибробластов вовлечена в развитие БЛД (73, 74). Миофибробласты заметно уменьшились после фазы альвеоляризации, и их постоянное высокое количество связано с фиброзными заболеваниями легких (75, 76). Пути регуляции миофибробластов на разных фазах развития легких до сих пор неясны. Мы проводим дальнейшие исследования, чтобы определить, вызывает ли более низкая доза инфекции GV повышенную активность интерстициальных миофибробластов легких, приводящую к гипертрофии альвеолярных перегородок.Это может потенциально препятствовать альвеолярному газообмену и предрасполагать к легочной гипертензии, характерной черте, обычно связанной с БЛД.

Будущие исследования с этой моделью планируются для определения сигнальных путей, ведущих к образованию многоядерных синцитиотрофобластов и гипертрофии альвеолярных перегородок. Специфическое окрашивание клеток для альвеолярных пневмоцитов типа I, II, интерстициальных миофибробластов, сосудистых пучков и состава внеклеточного матрикса может дать дополнительную информацию для современного понимания патогенности внутриутробной инфекции GV в изменении роста легких плода.Также было бы полезно изучить постнатальные функциональные результаты этих плодов с аномальным ростом и развитием легких.

Заключение

Таким образом, внутриутробная ВГ-инфекция в малых дозах приводит к ограничению роста плода, увеличению числа многоядерных синцитиотрофобластов в плаценте и нарушению морфогенеза легких с гипертрофией альвеолярных перегородок. Эти результаты могут привести к исследованиям беременных людей, чтобы определить, приводит ли антенатальная ВГ-инфекция с лечением и без него к ограничению роста плода и ремоделированию альвеолярных перегородок, что предрасполагает к развитию БЛД.

Заявление о доступности данных

Оригинальные вклады, представленные в исследовании, включены в статью/дополнительные материалы, дальнейшие запросы можно направлять соответствующим авторам.

Заявление об этике

Исследование на животных было рассмотрено и одобрено Комитетом по этике животных Университета Кебангсаан Малайзии (UKMAEC).

Вклад авторов

F-CC разработала и создала животную модель и была главным исследователем исследования.CL координировала разведение, выращивание кроликов, тонкую настройку модели и провела большинство экспериментов на животных. Все авторы внесли существенный вклад в исследовательскую работу и подготовку рукописи, рассмотрели и одобрили окончательный вариант рукописи.

Финансирование

Это исследование финансировалось грантом Исследовательского университета Малайзии Universiti Kebangsaan (DIP-2012-025). Спонсор не участвовал в разработке исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Выражаем благодарность сотрудникам отделений анатомии, патологии и микробиологии Малайзийского медицинского центра Universiti Kebangsaan за их усердную помощь, оказанную в этом исследовательском проекте. Наша благодарность, в частности, г-жеНур Акила Камаруддин, г-н Муаатамарулайн Мустангин и г-н Майк Лоу Киат Чеонг за их техническую помощь и советы.

Ссылки

1. Kenyon C, Colebunders R, Crucitti T. Глобальная эпидемиология бактериального вагиноза: систематический обзор. Am J Obstet Gynecol . (2013) 209: 505–23. doi: 10.1016/j.ajog.2013.05.006

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

2. Вонг Ю.П., Тан Г.К., Вонг К.К., Анушия С., Чеа Ф.К. Gardnerella vaginalis в перинатологии: обзор клинико-патологической корреляции. Малайцы Дж. Патол . (2018) 40: 267–86.

Реферат PubMed | Академия Google

3. Хартманн А.А., Элснер П. [ Инфекция Gardnerella vaginalis — еще одно заболевание, передающееся половым путем]. Дер Хаутарзт; Zeitschrift fur Dermatologie, Venerologie, und verwandte Gebiete. Hautarzt . (1984) 35:512–6.

Реферат PubMed | Академия Google

4. Янулайтене М., Палиулите В., Гринцевичене С., Закаревичене Ю., Владисаускене А., Марцинкуте А. и соавт.Распространенность и распределение подгрупп Gardnerella vaginalis у женщин с бактериальным вагинозом и без него. BMC Infect Dis . (2017) 17:394. doi: 10.1186/s12879-017-2501-y

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

5. Bradshaw CS, Morton AN, Hocking J, Garland SM, Morris MB, Moss LM, et al. Высокая частота рецидивов бактериального вагиноза в течение 12 месяцев после пероральной терапии метронидазолом и факторы, связанные с рецидивами. J Заразить Dis . (2006) 193:1478–86. дои: 10.1086/503780

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

6. Хиллер С.Л., Виткин С.С., Крон М.А., Уоттс Д.Х., Кивиат Н.Б., Эшенбах Д.А. Взаимосвязь цитокинов амниотической жидкости и преждевременных родов, инфекции амниотической жидкости, гистологического хориоамнионита и инфекции хориоамниона. Акушерство Гинекол . (1993) 81:941–8.

Реферат PubMed | Академия Google

7. Гольденберг Р.Л., Хаут Дж.К., Эндрюс В.В.Внутриутробная инфекция и преждевременные роды. N Английский J Med . (2000) 342:1500–7. дои: 10.1056/NEJM200005183422007

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

8. Ромеро Р., Мазор М. Инфекция и преждевременные роды. Клин Акушерство Гинекол . (1988) 31:553–84. дои: 10.1097/00003081-198809000-00006

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

9. Leitich H, Bodner-Adler B, Brunbauer M, Kaider A, Egarter C, Husslein P. Бактериальный вагиноз как фактор риска преждевременных родов: метаанализ. Am J Obstet Gynecol . (2003) 189:139–47. дои: 10.1067/моб.2003.339

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

10. Галинский Р., Полглас Г.Р., Хупер С.Б., Блэк М.Дж., Мосс Т.Дж. Последствия хориоамнионита: преждевременные роды и влияние на развитие. J Беременность . (2013) 2013:412831. дои: 10.1155/2013/412831

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

12. Венкатарамани Т.К., Ратбун Х.К. Corynebacterium vaginale ( Hemophilus vaginalis ) бактериемия: клиническое исследование 29 случаев. Медицина Джона Хопкинса J . (1976) 139:93–7.

Реферат PubMed | Академия Google

13. Найтингейл Л.М., Итон К.Б., Фрюхан А.Е., Уолдман Д.Б., Кларк В.Б., Лепов М.Л. Кефалогематома, осложненная остеомиелитом, предположительно вызванным Gardnerella vaginalis . Джама . (1986) 256:1936–7. дои: 10.1001/jama.1986.03380140106032

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

17. Svare JA, Schmidt H, Hansen BB, Lose G. Бактериальный вагиноз в когорте датских беременных женщин: распространенность и связь с преждевременными родами, низкой массой тела при рождении и перинатальными инфекциями. БЖОГ . (2006) 113:1419–25. doi: 10.1111/j.1471-0528.2006.01087.x

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

18. Ведмедовская Н, Резеберга Д, Дондер ГГГ. Является ли патологическая микрофлора влагалища фактором риска задержки внутриутробного развития плода? Asian Pac J Reprod . (2015) 4:313–6. doi: 10.1016/j.apjr.2015.07.010

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

19. Хансен А.Р., Коллинз М.Х., Дженест Д., Хеллер Д., Шен-Шварц С., Банагон П. и соавт.Плацента с очень низкой массой тела при рождении: кластеризация морфологических характеристик. Педиатр Дев Патол . (2000) 3:431–8. doi: 10.1007/s1002494

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

20. Hecht JL, Allred EN, Kliman HJ, Zambrano E, Doss BJ, Husain A, et al. Гистологическая характеристика одноплодных плацент, родившихся до 28-й недели беременности. Патология . (2008) 40:372–6. дои: 10.1080/00313020802035865

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

21.Мир И.Н., Чалак Л.Ф., Браун Л.С., Джонсон-Уэлч С., Хейн Р., Розенфельд Ч.Р. и соавт. Влияние множественной патологии плаценты на неонатальную смертность, бронхолегочную дисплазию и нарушение развития нервной системы у недоношенных детей. Педиатр Рез . (2020) 87:885–91. doi: 10.1038/s41390-019-0715-y

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

22. Ваттерберг К.Л., Демерс Л.М., Скотт С.М., Мерфи С. Хориоамнионит и раннее воспаление легких у младенцев, у которых развивается бронхолегочная дисплазия. Педиатрия . (1996) 97:210–5.

Реферат PubMed | Академия Google

23. Hallman M, Lappalainen U, Bry K. Клиренс интраамниотического легочного сурфактанта: поглощение и утилизация легкими плода кролика. Am J Physiol . (1997) 273 (1 часть 1): L55–63. doi: 10.1152/ajplung.1997.273.1.L55

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

25. Pan J, Zhan C, Yuan T, Wang W, Shen Y, Sun Y, et al. Влияние и молекулярные механизмы внутриутробной инфекции/воспаления на развитие легких. Respir Res . (2018) 19:93. doi: 10.1186/s12931-018-0787-y

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

26. Viscardi RM, Atamas SP, Luzina IG, Hasday JD, He JR, Sime PJ, et al. Антенатальная инфекция дыхательных путей Ureaplasma urealyticum стимулирует провоспалительные, профибротические реакции в легких недоношенных бабуинов. Педиатр Рез . (2006) 60:141–6. doi: 10.1203/01.pdr.0000228322.73777.05

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

28.Вильямор-Мартинес Э., Альварес-Фуэнте М., Гази А.М.Т., Дегреуве П., Циммерманн Л.И.И., Крамер Б.В. и др. Ассоциация хориоамнионита с бронхолегочной дисплазией у недоношенных детей: систематический обзор, метаанализ и метарегрессия. Открытие сети JAMA . (2019) 2:e11. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2019.14611

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

29. Spear GT, Gilbert D, Sikaroodi M, Doyle L, Green L, Gillevet PM, et al. Идентификация генитальной микробиоты макаки-резус с помощью пиросеквенирования 16S показывает сходство с бактериальным вагинозом человека: последствия для использования в качестве животной модели вагинальной инфекции ВИЧ. AIDS Res Hum Ретровирусы . (2010) 26:193–200. doi: 10.1089/aid.2009.0166

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

30. Учихаши М., Бергин И.Л., Бассис К.М., Хэшвей С.А., Чай Д., Белл Д.Д. Влияние возраста, статуса репродуктивного цикла и менструации на микробиом влагалища у павианов ( Papio anubis ). Ам Дж Приматол . (2015) 77: 563–78. doi: 10.1002/ajp.22378

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

31.Гиббс Р.С., Макдаффи Р.С. младший, Кунце М., Барр Дж.М., Вольф Д.М., Се К.И. и др. Экспериментальное внутриутробное заражение Prevotella bivia у новозеландских белых кроликов. Am J Акушер-гинеколог. (2004) 190:1082–6. doi: 10.1016/j.ajog.2003.10.700

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

32. Ким С.Дж., Ромеро Р., Чаемсайтонг П., Чайясит Н., Юн Б.Х., Ким Ю.М. Острый хориоамнионит и фунисит: определение, патологические особенности и клиническое значение. Am J Акушер-гинеколог. (2015) 213 (4 Приложение): S29–52. doi: 10.1016/j.ajog.2015.08.040

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

33. Steel JH, Malatos S, Kennea N, Edwards AD, Miles L, Duggan P, et al. Бактерии и воспалительные клетки в оболочках плода не всегда вызывают преждевременные роды. Педиатр Рез . (2005) 57:404–11. doi: 10.1203/01.PDR.0000153869.96337.90

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

34.Григсби П.Л., Новый М.Дж., Адамс Уолдорф К.М., Садовски Д.В., Граветт М.Г. Хориодецидуальное воспаление: предвестник синдрома преждевременных родов. Reprod Sci . (2010) 17:85–94. дои: 10.1177/1

48025

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

36. Филд Н.Т., Ньютон Э.Р., Каган-Халлет К., Пирс В.А. Перинатальные эффекты децидуита Gardnerella vaginalis у кроликов. Am J Акушер-гинеколог. (1993) 168 (3 часть 1): 988–94. дои: 10.1016/S0002-9378(12)-3

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

37. McDuffie RS Jr., Kunze M, Barr J, Wolf D, Sze CI, Shikes R, et al. Хроническая внутриутробная и внутриутробная инфекция Gardnerella vaginalis . Am J Obstet Gynecol . (2002) 187:1263–6. дои: 10.1067/моб.2002.127129

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

38. Леви Р., Смит С.Д., Юсуф К., Хюттнер П.С., Краус Ф.Т., Садовский Ю. и соавт.Апоптоз трофобластов при беременностях, осложненных задержкой роста плода, связан с повышенной экспрессией р53. Am J Obstet Gynecol . (2002) 186:1056–61. дои: 10.1067/моб.2002.122250

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

39. Фурукава С., Курода Ю., Сугияма А. Сравнение гистологической структуры плаценты у экспериментальных животных. J Токсикол Патол. (2014) 27:11–8. doi: 10.1293/tox.2013-0060

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

40.Бертон Г.Дж., Джонс К.Дж. Синцитиальные узлы, ростки, апоптоз и депортация трофобласта из плаценты человека. Тайваньский J Акушер-Гинекол . (2009) 48:28–37. doi: 10.1016/S1028-4559(09)60032-2

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

41. Фогарти Н.М., Фергюсон-Смит А.С., Бертон Г.Дж. Синцитиальные узлы (изменения Тенни-Паркера) в плаценте человека: свидетельство потери транскрипционной активности и окислительного повреждения. Ам Дж. Патол. (2013) 183:144–52.doi: 10.1016/j.ajpath.2013.03.016

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

43. Парки ВТ. Повышенное образование синцитиальных узлов. В: Khong TY, Mooney EE, Nikkels PGJ, Morgan TK, Gordijn SJ, редакторы. Патология плаценты: практическое руководство . Чам: Springer International Publishing (2019). п. 131–7.

Академия Google

44. Loukeris K, Sela R, Baergen R. Синцитиальные узлы как отражение зрелости плаценты: справочные значения для гестационного возраста от 20 до 40 недель. Педиатр Дев Патол . (2009) 13:305–9. doi: 10.2350/09-08-0692-OA.1

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

46. Holmlund U, Cebers G, Dahlfors AR, Sandstedt B, Bremme K, Ekstrom ES, et al. Экспрессия и регуляция рецепторов распознавания образов Toll-подобный рецептор-2 и Toll-подобный рецептор-4 в плаценте человека. Иммунология . (2002) 107:145–51. doi: 10.1046/j.1365-2567.2002.01491.x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

47.Кога К., Мор Г. Толл-подобные рецепторы на границе раздела матери и плода при нормальной беременности и нарушениях беременности. Am J Reprod Immunol . (2010) 63: 587–600. doi: 10.1111/j.1600-0897.2010.00848.x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

48. Садху К., Доминг П.А., Чоу А.В., Неллиган Дж., Ченг Н., Костертон Дж.В. Gardnerella vaginalis имеет грамположительную ультраструктуру клеточной стенки и не имеет классического липополисахарида клеточной стенки. J Med Microbiol .(1989) 29:229–35. дои: 10.1099/00222615-29-3-229

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

49. Aliprantis AO, Yang RB, Weiss DS, Godowski P, Zychlinsky A. Апоптотический сигнальный путь, активируемый Toll-подобным рецептором-2. EMBO J . (2000) 19:3325–36. doi: 10.1093/emboj/19.13.3325

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

50. Абрахамс В.М., Боле-Альдо П., Ким Ю.М., Страшевски-Чавес С.Л., Чайворапонгса Т., Ромеро Р. и соавт.Дивергентные ответы трофобласта на бактериальные продукты, опосредованные TLR. Дж Иммунол . (2004) 173:4286–96. doi: 10.4049/jиммунол.173.7.4286

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

51. Жирарди Г., Ярилин Д., Турман Дж. М., Холерс В. М., Салмон Дж. Э. Активация комплемента вызывает нарушение регуляции ангиогенных факторов и вызывает отторжение плода и ограничение роста. J Exp Med. (2006) 203:2165–75. doi: 10.1084/jem.20061022

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

52.McDonald CR, Cahill LS, Gamble JL, Elphinstone R, Gazdzinski LM, Zhong KJY, et al. Малярия во время беременности изменяет биодоступность L -аргинина и развитие плацентарных сосудов. Sci Transl Med . (2018) 10: eaan6007. doi: 10.1126/scitranslmed.aan6007

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

53. Weckman AM, Ngai M, Wright J, McDonald CR, Kain KC. Влияние инфекции во время беременности на развитие сосудов плаценты и неблагоприятные исходы родов. Фронт Микробиол .(2019) 10:1924. doi: 10.3389/fmicb.2019.01924

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

54. Conroy AL, Silver KL, Zhong K, Rennie M, Ward P, Sarma JV, et al. Активация комплемента и, как следствие, плацентарная сосудистая недостаточность приводят к ограничению роста плода, связанному с плацентарной малярией. Микроб-хозяин клетки . (2013) 13:215–26. doi: 10.1016/j.chom.2013.01.010

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

55.Филлипс П., Браун М.Б., Прогульске-Фокс А., Ву XJ, Рейес Л. Porphyromonas gingivalis ингибирование, зависящее от штамма, ремоделирования маточных спиральных артерий у беременных крыс. Биол Репрод. (2018) 99:1045–56. doi: 10.1093/biolre/ioy119

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

56. Darling AM, McDonald CR, Conroy AL, Hayford KT, Liles WC, Wang M, et al. Ангиогенные и воспалительные биомаркеры в середине беременности и исходы, малые для гестационного возраста, в Танзании. Am J Obstet Gynecol . (2014) 211: 509.e1–e8. doi: 10.1016/j.ajog.2014.05.032

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

57. Conroy AL, McDonald CR, Gamble JL, Olwoch P, Natureeba P, Cohan D, et al. Измененный ангиогенез как общий механизм, лежащий в основе преждевременных родов, малого гестационного возраста и мертворождения у женщин, живущих с ВИЧ. Am J Obstet Gynecol . (2017) 217:684.e1–e17. doi: 10.1016/j.ajog.2017.10.003

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

58.Straughen JK, Misra DP, Helmkamp L, Misra VK. Преждевременные роды как уникальное патофизиологическое состояние, характеризующееся материнской растворимой FMS-подобной тирозинкиназой 1 и резистентностью маточных артерий во время беременности: продольное когортное исследование. Reprod Sci . (2017) 24:1583–9. дои: 10.1177/1

98574

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

59. Баккер В.Дж. Харрис И.С. Мак Т.В. FOXO3a активируется в ответ на гипоксический стресс и ингибирует апоптоз, индуцированный HIF1, посредством регуляции CITED2. Мол Ячейка . (2007) 28:941–53. doi: 10.1016/j.molcel.2007.10.035

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

60. Zhang Z, Huang C, Wang P, Gao J, Liu X, Li Y, et al. HIF1-альфа влияет на трофобластический апоптоз, связанный с началом преэклампсии, путем регуляции FOXO3a в условиях гипоксии. Мол Мед Реп . (2020) 21:2484–92. doi: 10.3892/ммр.2020.11050

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

61.Таль Р., Шаиш А., Баршак И., Полак-Чаркон С., Афек А., Волков А. и др. Эффекты гиперэкспрессии индуцируемого гипоксией фактора-1альфа у беременных мышей: возможные последствия преэклампсии и задержки внутриутробного развития. Ам Дж. Патол . (2010) 177:2950–62. doi: 10.2353/ajpath.2010.0

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

62. Yinon Y, Nevo O, Xu J, Many A, Rolfo A, Todros T, et al. Беременности с тяжелой задержкой внутриутробного развития имеют повышенный уровень плацентарного эндоглина: гипоксическая регуляция посредством трансформирующего фактора роста-бета 3. Ам Дж. Патол . (2008) 172:77–85. doi: 10.2353/ajpath.2008.070640

Резюме PubMed

63. Nevo O, Many A, Xu J, Kingdom J, Piccoli E, Zamudio S, et al. Плацентарная экспрессия растворимой fms-подобной тирозинкиназы 1 увеличивается при одноплодной и многоплодной беременности с задержкой внутриутробного развития. J Clin Endocrinol Metab . (2008) 93:285–92. doi: 10.1210/jc.2007-1042

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

64.Scifres CM, Нельсон DM. Задержка внутриутробного развития, развитие плаценты человека и гибель клеток трофобласта. J Физиол . (2009) 587 (Pt 14): 3453–8. doi: 10.1113/jphysiol.2009.173252

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

65. Yoon BH, Kim CJ, Romero R, Jun JK, Park KH, Choi ST, et al. Экспериментально индуцированная внутриутробная инфекция вызывает поражение белого вещества головного мозга у кроликов. Am J Акушер-гинеколог . (1997) 177:797–802. дои: 10.1016/S0002-9378(97)70271-0

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

66. Knox CL, Dando SJ, Nitsos I, Kallapur SG, Jobe AH, Payton D, et al. Тяжесть хориоамнионита у беременных овец связана с in vivo вариациями экспонированного на поверхности многополосного антигена/гена Ureaplasma parvum . Биол Репрод . (2010) 83:415–26. doi: 10.1095/biolreprod.109.083121

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

67.Риндфлейш М.С., Хасдай Д.Д., Тациак В., Бродерик К., Вискарди Р.М. Возможная роль интерлейкина-1 в развитии бронхолегочной дисплазии. J Интерферон Цитокин Res . (1996) 16:365–73. doi: 10.1089/jir.1996.16.365

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

68. Cayabyab RG, Jones CA, Kwong KY, Hendershott C, Lecart C, Minoo P, et al. Интерлейкин-1бета в жидкости бронхоальвеолярного лаважа недоношенных новорожденных: маркер материнского хориоамнионита и предиктор неблагоприятного неонатального исхода. J Matern Fetal Neonatal Med . (2003) 14:205–11. doi: 10.1080/jmf.14.3.205.211

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

69. Bose CL, Dammann CE, Laughon MM. Бронхолегочная дисплазия и воспалительные биомаркеры у недоношенных новорожденных. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed . (2008) 93:F455–61. doi: 10.1136/adc.2007.121327

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

70. Ambalavanan N, Carlo WA, D’Angio CT, McDonald SA, Das A, Schendel D, et al.Цитокины, связанные с бронхолегочной дисплазией или смертью у детей с экстремально низкой массой тела при рождении. Педиатрия . (2009) 123:1132–41. doi: 10.1542/пед.2008-0526

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

71. Нольд М.Ф., Манган Н.Е., Рудлофф И., Чо С.Х., Шариатян Н., Самарасингхе Т.Д. и соавт. Антагонист рецептора интерлейкина-1 предотвращает бронхолегочную дисплазию мышей, вызванную перинатальным воспалением и гипероксией. Proc Natl Acad Sci USA . (2013) 110:14384–9.doi: 10.1073/pnas.1306859110

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

76. Yamada M, Kurihara H, Kinoshita K, Sakai T. Временная экспрессия альфа-гладкомышечного актина и дребрина в септальных интерстициальных клетках во время созревания альвеол. J Гистохим Цитохим . (2005) 53:735–44. doi: 10.1369/jhc.4A6483.2005

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Гипертрофическая кардиомиопатия у новорожденных от матерей с сахарным диабетом: гетерогенное состояние, значение анамнеза, физикального обследования и наблюдения | Итальянский журнал педиатрии

Случай 1

E.A — девочка, рожденная в срок (37 недель и 4 дня гестационного возраста), дочь некровных родителей, африканского происхождения, без семейного анамнеза сердечно-сосудистых заболеваний, ее мать страдала до беременности плохо контролируемым инсулинозависимым сахарным диабетом. тип 2. Материнский гликозилированный гемоглобин при постановке диагноза составлял 17%, и из-за плохого контроля пероральной терапии она быстро начала инсулинотерапию. В третьем триместре ее гликозилированный гемоглобин составлял 7% при инсулинотерапии.Эхокардиография плода на 35-й неделе гестационного возраста показала тяжелую ГКМП, которая прогрессивно ухудшалась в течение следующих двух недель, присутствовало систолическое движение митрального клапана вперед (SAM) с обструкцией выходного тракта левого желудочка (LV); водянки плода не выявлено.

Кесарево сечение затем было выполнено по кардиологическим показаниям для доказательства быстрого развития гипертрофии миокарда плода. Масса тела при рождении составила 3840 г (LGA), оценка по шкале Апгар 1/6/7/8 на 1, 5, 10 и 20 мин соответственно.После реанимации новорожденных ее перевели в отделение интенсивной терапии новорожденных (ОИТН). В первые сутки жизни выявляли гипогликемию и лечили внутривенным (в/в) введением глюкозы. Эхокардиограмма, выполненная после рождения, показала выраженную гипертрофию левого желудочка (ЛЖ) и гипертрофию межжелудочковой перегородки (МЖП 15,9 мм, z-показатель 6,81) со значительным уменьшением полости желудочка, конечного диастолического объема (КДО 2,4 мл) и обструкцией выходного тракта ЛЖ. с максимальным градиентом внутрижелудочкового давления 48.7 мм рт.ст., а средний 12 мм рт.ст. (рис. 1). Результаты ЭКГ (высокий вольтаж QRS в прекардиальных отведениях) подтверждали ГКМП. Немедленно начата терапия бета-адреноблокаторами: в/в эсмолол (начальная доза 50 γ/кг/мин увеличена до 100 γ/кг/мин). После улучшения эхокардиографических показателей терапия была переведена на пероральный прием пропранолола (3–4 мг/кг/сут), который хорошо переносился во время наблюдения. Принимая во внимание тяжесть ГКМП, были проведены дальнейшие исследования для исключения метаболических и генетических заболеваний: биопсия мышц и кожи для выявления митохондриальных заболеваний, ферментативные анализы крови для выявления метаболических заболеваний, секвенирование нового поколения (NGS) для выявления мутаций генов саркомерных белков. негативы.Во время кардиологического наблюдения (проводилось еженедельно в течение первого месяца, затем каждые две недели до третьего месяца и затем ежемесячно) наблюдались медленные признаки улучшения ГКМП. Последняя выполненная эхокардиограмма (возраст 6  месяцев) показала значительное уменьшение гипертрофии межжелудочковой перегородки (IVSd 8 мм; z-score 3,01), нормализацию полости левого желудочка (EDV 11,4 мл) с уменьшением экокардиографических признаков оттока LV. обструкция тракта (максимальный градиент внутрижелудочкового давления 14 мм рт.ст., средний 6 мм рт.ст.) (рис.2).

Рис. 1

Эхокардиограмма, выполненная после рождения, показала тяжелую гипертрофию левого желудочка (ЛЖ) и гипертрофию межжелудочковой перегородки (IVSd 15,9 мм, z-показатель 6,81) со значительным уменьшением полости желудочка

Рис. 2 9002 Эхокардиограмма (в возрасте 6 месяцев) показало значительное уменьшение гипертрофии межжелудочковой перегородки (IVSd 8 мм; z-показатель 3,01)

Холтеровская ЭКГ, выполненная во время наблюдения, подтвердила ГКМП без признаков аритмических событий.

Ребенок всегда был бессимптомным, с регулярным ростом при грудном вскармливании матери.

Пероральная терапия пропранололом все еще продолжается в дозе 1 мг/кг/день, и каждые три месяца она проходит кардиологическое наблюдение.

Случай 2

К. А. — девочка, родившаяся в срок (37 недель и 3 дня гестационного возраста) от дихориальной диамниотической двойни в результате кесарева сечения, выполненного по поводу непрекращающихся родов. Оценка по шкале Апгар составила 9 и 10 баллов на 1 и 5 мин соответственно, а масса тела при рождении составила 2275 г (малый для гестационного возраста, SGA).Пациент был третьим ребенком от кровнородственных родителей без семейного анамнеза сердечно-сосудистых заболеваний, и мать на момент родов не предъявила документов, касающихся текущей беременности, хотя в анамнезе она сообщила о предшествующем плохо контролируемом инсулинозависимом сахарном диабете. тип 2, обнаруженный при предыдущей беременности. К сожалению, поспешные роды и отсутствие документального подтверждения текущего гликемического баланса позволили диагностировать подозрение на гестационный диабет.Шумы в сердце были обнаружены в первые часы жизни, поэтому были выполнены ЭКГ (высокий вольтаж комплекса QRS в прекардиальных отведениях) (рис. 3) и эхокардиограмма, показывающая умеренную гипертрофию бивентрикулярных сосудов с гипертрофией межжелудочковой перегородки (SIVd 6,6  мм; Z-оценка 5.1, LVPWd 4,6 мм, Z-показатель 4,75), умеренный градиент давления в выходном тракте ПЖ (8,5 мм рт.ст.), полость ЛЖ с КДО 5,3 мл, без обструкции выходного тракта ЛЖ. Систолическая функция ЛЖ была сохранена (FE 74%, FS 40%), тогда как диастолическая дисфункция ЛЖ легкой степени выражена (E/A 1.13, Э/Э’ 14). Мышечный тонус, осанка и активность оставались в пределах нормы для гестационного возраста.

Рис. 3

ЭКГ: комплексы QRS высокой амплитуды в прекардиальных отведениях и короткий интервал PR

После выписки еженедельно проводилось кардиологическое наблюдение: наблюдалось быстрое прогрессирующее ухудшение ГКМП, начата терапия пероральным пропранололом . Тем не менее, ультразвуковая картина не улучшалась, а общее состояние пациентки прогрессивно ухудшалось (сосательная слабость, мягкая гипотония, замедление роста), в связи с чем она была повторно госпитализирована в ОРИТН.На ЭКГ выявлено появление укороченного интервала PR как паттерна предвозбуждения. По этим причинам исследования для оценки сопутствующих состояний, особенно врожденных нарушений метаболизма, включали: мышечную биопсию, предполагающую гликогеноз, и тест сухой капли крови (DBS) на активность альфа-1,4-глюкозидазы, демонстрирующий низкую активность, предполагающую наличие болезни Помпе. заболевание (гликогеноз II типа). Затем диагноз был подтвержден генетическим анализом мутаций в гене GAA.

Последняя выполненная эхокардиограмма (в возрасте 3 месяцев) показала гипертрофию межжелудочковой перегородки (SIVd 11.2 мм; z-показатель 5,1) и значительное уменьшение полости левого желудочка (КДО 5 мл) с экокардиографическими признаками обструкции выводного тракта ЛЖ (максимальный градиент внутрижелудочкового давления 7,9 мм рт.ст.) (рис. 4). Во время госпитализации К.А. кормили обогащенной питательными веществами молочной смесью с лучшим набором веса и улучшением общего состояния. Наконец, ее перевели в референс-центр для пациентов Помпе, чтобы начать заместительную ферментную терапию (ФЗТ), которая в настоящее время продолжается.

Рис.4

Выполненная эхокардиограмма (возраст 3 мес.) показала гипертрофию межжелудочковой перегородки (SIVd 11,2 мм; z-показатель 5,1) и значительное уменьшение полости левого желудочка (EDV 5 мл) с экокардиографическими признаками обструкции выходного тракта ЛЖ (максимальное внутрижелудочковое градиент давления 7,9 мм рт.ст.)

%PDF-1.7 % 155 0 объект > эндообъект внешняя ссылка 155 97 0000000016 00000 н 0000002710 00000 н 0000002900 00000 н 0000002936 00000 н 0000003552 00000 н 0000003619 00000 н 0000003758 00000 н 0000003897 00000 н 0000004036 00000 н 0000004175 00000 н 0000004314 00000 н 0000004453 00000 н 0000004592 00000 н 0000004998 00000 н 0000005420 00000 н 0000005643 00000 н 0000005680 00000 н 0000005794 00000 н 0000005906 00000 н 0000006493 00000 н 0000006907 00000 н 0000007162 00000 н 0000007592 00000 н 0000008078 00000 н 0000008210 00000 н 0000008753 00000 н 0000009002 00000 н 0000009607 00000 н 0000010276 00000 н 0000010831 00000 н 0000010932 00000 н 0000011470 00000 н 0000012104 00000 н 0000012803 00000 н 0000013190 00000 н 0000013275 00000 н 0000013597 00000 н 0000014007 00000 н 0000014659 00000 н 0000015319 00000 н 0000016054 00000 н 0000016469 00000 н 0000019119 00000 н 0000026818 00000 н 0000029616 00000 н 0000063915 00000 н 0000089413 00000 н 0000089483 00000 н 0000089582 00000 н 0000108735 00000 н 0000109006 00000 н 0000109414 00000 н 0000109441 00000 н 0000109951 00000 н 0000110021 00000 н 0000110113 00000 н 0000127502 00000 н 0000127765 00000 н 0000128026 00000 н 0000128053 00000 н 0000128443 00000 н 0000148242 00000 н 0000148500 00000 н 0000148912 00000 н 0000170551 00000 н 0000170814 00000 н 0000171246 00000 н 0000183530 00000 н 0000183786 00000 н 0000184095 00000 н 0000220228 00000 н 0000220267 00000 н 0000220650 00000 н 0000221044 00000 н 0000221509 00000 н 0000221939 00000 н 0000226939 00000 н 0000227191 00000 н 0000227529 00000 н 0000227805 00000 н 0000235377 00000 н 0000235630 00000 н 0000235990 00000 н 0000236372 00000 н 0000236899 00000 н 0000237448 00000 н 0000243613 00000 н 0000243652 00000 н 0000256174 00000 н 0000257562 00000 н 0000375399 00000 н 0000375456 00000 н 0000375512 00000 н 0000375568 00000 н 0000375624 00000 н 0000375680 00000 н 0000002236 00000 н трейлер ]/предыдущая 500269>> startxref 0 %%EOF 251 0 объект >поток hb«c`b`e`\k ̀

.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.

2022 © Все права защищены.